ES2373224T3 - Derivados de tioxantina como inhibidores de la mieloperoxidasa. - Google Patents

Derivados de tioxantina como inhibidores de la mieloperoxidasa. Download PDF

Info

Publication number
ES2373224T3
ES2373224T3 ES03721211T ES03721211T ES2373224T3 ES 2373224 T3 ES2373224 T3 ES 2373224T3 ES 03721211 T ES03721211 T ES 03721211T ES 03721211 T ES03721211 T ES 03721211T ES 2373224 T3 ES2373224 T3 ES 2373224T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
thioxanthin
compound
pharmaceutically acceptable
formula
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03721211T
Other languages
English (en)
Inventor
Sverker Hanson
Gunnar Nordvall
Anna-Karin Tiden
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0201193A external-priority patent/SE0201193D0/xx
Priority claimed from SE0202239A external-priority patent/SE0202239D0/xx
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2373224T3 publication Critical patent/ES2373224T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/20—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/22—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one sulfur atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en la que: X representa S, e Y representa O; R1 representa hidrogeno o alquilo C 1 a 6; R2 representa metileno, etileno o trimetileno sustituido con ciclopropilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo o morfolinilo; R3 y R4 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1 a 6; o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Derivados de tioxantina como inhibidores de la mieloperoxidasa
Campo de la Invención
La presente invención se refiere al uso de derivados de tioxantina como inhibidores de la enzima mieloperoxidasa (MPO). También se describen ciertos derivados nuevos de tioxantina junto con los procedimientos para su preparación, las composiciones que los contienen y su uso en la terapia.
Antecedentes de la Invención
La mieloperoxidasa (MPO) es una enzima que contiene el grupo hemo hallada de manera predominante en los leucocitos polimorfonucleares (PMNs). La MPO es un miembro de una familia proteica diversa de peroxidasas de mamíferos que también incluye peroxidasa de eosinófilos, peroxidasa de tiroides, peroxidasa salivar, lactoperoxidasa, prostaglandina H sintasa, y otras. La enzima madura es un dímero de mitades idénticas. Cada mitad de la molécula contiene un grupo hemo unido de manera covalente que exhibe propiedades espectrales poco comunes responsables del color verde característico de la MPO. La escisión del puente disulfuro que une las dos mitades de MPO produce la hemi-enzima que exhibe propiedades espectrales y catalíticas indistinguibles de las de la enzima intacta. La enzima usa peróxido de hidrógeno para oxidar el cloruro hasta ácido hipocloroso. Otros haluros y pseudohaluros (como tiocianato) también son sustratos fisiológicos para MPO.
Los PMNs son de importancia especial para combatir las infecciones. Estas células contienen MPO, con una acción microbicida bien documentada. Los PMNs actúan de manera inespecífica mediante fagocitosis para captar microorganismos, incorporarlos a las vacuolas, denominadas fagosomas, que se fusionan con gránulos que contienen mieloperoxidasa para formar fagolisosomas. En los fagolisosomas, la actividad enzimática de la mieloperoxidasa conduce a la formación de ácido hipocloroso, un compuesto bactericida potente. El ácido hipocloroso es oxidante por sí mismo, y reacciona con mucha avidez con los tioles y los tioéteres, pero también convierte las aminas en cloraminas, y clora los aminoácidos aromáticos. Los macrófagos son células fagocíticas grandes que, como los PMNs, son capaces de fagocitar microorganismos. Los macrófagos pueden generar peróxido de hidrógeno, y tras la activación también producen mieloperoxidasa. También se puede liberar MPO y peróxido de hidrógeno al exterior de las células, en donde la reacción con el cloruro puede inducir daños en el tejido adyacente.
La asociación de la actividad de la mieloperoxidasa a la enfermedad se ha implicado en enfermedades neurológicas con una respuesta neuroinflamatoria que incluyen esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson e ictus, así como otras enfermedades o afecciones inflamatorias como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, ateroesclerosis, enfermedad inflamatoria intestinal, lesión glomerular renal y artritis reumatoide. También se ha propuesto que el cáncer de pulmón está asociado a niveles elevados de MPO.
El documento WO 01/85146 describe diversos compuestos que son inhibidores de MPO, y por lo tanto son útiles en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La 3-n-propil-2-tioxantina se describe en Drug Development Research, 1999, 47, 5-53. La 3-isobutil-6-tioxantina se describe en J. Chem. Soc., 1962, 1863. La 2tioxantina está disponible comercialmente.
El documento WO96/18400 describe tioxantinas trisustituidas como inhibidores de PDE IV. El documento EP1016407 describe derivados de xantina como agentes terapéuticos para los trastornos neurodegenerativos.
La presente invención se refiere a un grupo de derivados de tioxantina que exhiben sorprendentemente propiedades útiles como inhibidores de la enzima MPO.
Descripción de la Invención
Según la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)
en la que: X representa S, e Y representa O; R1 representa hidrógeno o alquilo C1 a 6; R2 representa metileno, etileno o trimetileno sustituido con ciclopropilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo o
5 morfolinilo; R3 y R4 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1 a 6;
o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos de las fórmulas (Ia) o (Ib) pueden existir en formas enantioméricas. Por lo tanto, todos los enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y las mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la 10 invención. Se apreciará que cuando R3 en las fórmulas (Ia) y (Ib) representa hidrógeno, las dos representaciones alternativas
(Ia) y (Ib) son formas tautoméricas del mismo compuesto. Tales tautómeros y las mezclas de tautómeros están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Un aspecto más particular de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), o una sal
15 farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de
trastornos neuroinflamatorios. En otro aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento o
20 la profilaxis de enfermedades o afecciones en las que es beneficiosa la inhibición de la enzima MPO. En otro aspecto más particular, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento o la profilaxis de trastornos neuroinflamatorios.
25 A menos que se indique de otra manera, el término "alquilo C1 a 6" mencionado en la presente memoria significa un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, 1-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. Un aspecto adicional de la invención proporciona los siguientes compuestos nuevos de fórmula (Ia) o (Ib):
3-ciclohexilmetil-2-tioxantina;
30 3-ciclopropilmetil-2-tioxantina; 3-(2-tetrahidrofuril-metil)-2-tioxantina; 3-(3-(1-morfolinil)-propil)-2-tioxantina; (+)-3-(2-tetrahidrofuril-metil)-2-tioxantina; (-)-3-(2-tetrahidrofuril-metil)-2-tioxantina;
35 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona 3-(2-tetrahidrofuril-metil)-2-tioxantina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un aspecto adicional de la invención es el uso de los compuestos nuevos de fórmula (Ia) o (Ib) como un
medicamento. 40 Los compuestos nuevos de fórmula (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero
o racemato de los mismos se pueden preparar mediante:
(a) la reacción de un compuesto de fórmula (Ila) o (IIb)
en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definieron en la fórmula (Ia) o (Ib), X representa O o S e Y representa O;
con un compuesto de sulfuración tal como el reactivo de Lawesson o pentasulfuro de fósforo; para proporcionar un compuesto correspondiente en el que Y representa S; o
(b) la reacción de una diamina de fórmula (IIIa) o (IIIb)
en la que R1, R2, R3, X e Y son como se definieron en la fórmula (Ia) o (Ib);
con ácido fórmico o con un trialquilortoéster;
y cuando sea necesario, convertir el compuesto resultante de fórmula (Ia) o (Ib), u otra sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o convertir el compuesto resultante de fórmula (Ia) o (Ib) en un compuesto adicional de fórmula (Ia) o (Ib); y cuando se desee, convertir el compuesto resultante de fórmula (Ia) o (Ib) en un isómero óptico del mismo.
En el procedimiento (a), se disuelve o se suspende un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) y un agente de sulfuración, tal como el reactivo de Lawesson o pentasulfuro de fósforo, en un disolvente orgánico seco adecuado tal como benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, diclorometano o dioxano, y después se calienta entre 30 °C y la temperatura de reflujo del disolvente hasta que se completa la reacción, en general durante un tiempo de una a 30 horas. La mezcla de reacción se enfría después y se filtra para eliminar los sólidos insolubles. El disolvente se elimina a presión reducida y el producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna o mediante recristalización.
En el procedimiento (b), se trata una diamina de fórmula (IIIa) o (IIIb) a una temperatura adecuada con un exceso de un orto éster adecuado tal como ortoformiato de trietilo, ortoacetato de trietilo, ortopropionato de trietilo, ortobutanoato de trietilo, ortoformiato de tripropilo, ortoformiato de tributilo y ortoformiato de triisopropilo, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado tal como un alcohol, hasta que se completa la reacción. La temperatura es en general hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, y los tiempos de reacción son en general de 30 minutos hasta toda la noche. En una realización, el ortoéster es ortoformiato de trietilo con etanol como disolvente opcional.
De manera alternativa, en el procedimiento (b), se trata una diamina de fórmula (IIIa) o (IIIb) con ácido fórmico del 98% a una temperatura adecuada entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El procedimiento continúa durante un periodo de tiempo adecuado, en general de 0,5 a 5 horas. Tras la eliminación del ácido fórmico, el tratamiento con una base acuosa adecuada, por ejemplo, con disolución acuosa de hidróxido sódico al 10%, produce después el compuesto de fórmula (I). El tratamiento con la base se lleva a cabo durante un tiempo adecuado a una temperatura adecuada, por ejemplo, durante alrededor de 10 minutos a 4 horas a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Otros métodos para la conversión de una diamina de fórmula (IIIa) o (IIIb) en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) se
describen en la bibliografía, y serán muy conocidos para una persona experta en la técnica.
La presente invención incluye compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en forma de sales, en particular sales de adición de ácido. Las sales adecuadas incluyen las formadas con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos. Tales sales de adición de ácido serán normalmente farmacéuticamente aceptables, aunque las sales de ácidos que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. Así, las sales preferidas incluyen las formadas a partir de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico, metanosulfónico y bencenosulfónico.
Las sales de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se pueden formar haciendo reaccionar la base libre, o una sal, enantiómero o racemato de los mismos, con uno o más equivalentes del ácido adecuado. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente o medio en el que la sal es insoluble o en un disolvente en el que la sal es soluble, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano o éter dietílico, o una mezcla de disolventes, que se pueden eliminar a vacío o mediante liofilización. La reacción también puede ser un procedimiento de metátesis, o se puede llevar a cabo en una resina de intercambio iónico.
Los compuestos de las fórmulas (IIa) o (IIb) y los compuestos de fórmula (IIIa) o (IIIb) se conocen en la bibliografía o se pueden preparar mediante el uso de métodos conocidos que serán evidentes para el experto en la técnica.
Los compuestos de la invención y los intermedios se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción, y, si es necesario, se pueden purificar adicionalmente mediante el uso de las técnicas habituales.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) pueden existir en formas enantioméricas. Por lo tanto, todos los enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y las mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos se pueden aislar mediante separación de una mezcla racémica de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccionada o HPLC. De manera alternativa, los diversos isómeros ópticos se pueden preparar directamente mediante el uso de materiales de partida ópticamente activos.
Los compuestos intermedios también pueden existir en formas enantioméricas, y se pueden usar en forma de enantiómeros purificados, diastereómeros, racematos o mezclas.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), y sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles porque poseen actividad farmacológica como inhibidores de la enzima MPO.
Los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) y sus sales farmacéuticamente aceptables están indicados para el uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones en las que es deseable la modulación de la actividad de la enzima mieloperoxidasa (MPO). En particular, la asociación de la actividad de MPO a la enfermedad se ha implicado en las enfermedades neuroinflamatorias. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención están indicados en particular para el uso en el tratamiento de afecciones o trastornos neuroinflamatorios en mamíferos, lo que incluye el ser humano. Tal afecciones o trastornos serán evidentes para el experto en la técnica.
Las afecciones o trastornos que se pueden mencionar específicamente incluyen esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica e ictus, así como otras enfermedades o afecciones inflamatorias tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática, síndrome de dificultad respiratoria aguda, sinusitis, rinitis, psoriasis, dermatitis, uveítis, gingivitis, ateroesclerosis, enfermedad inflamatoria intestinal, lesión glomerular renal, fibrosis hepática, septicemia, proctitis, artritis reumatoide, e inflamación asociada a lesión por reperfusión, lesión de la médula espinal y lesión/cicatrización/adhesión/rechazo de tejidos. También se ha propuesto que el cáncer de pulmón está asociado a niveles elevados de MPO. También se espera que los compuestos sean útiles en el tratamiento del dolor.
La profilaxis se espera que sea particularmente relevante para el tratamiento de personas que han sufrido un episodio previo, o que por otra parte se ha considerado que tienen un riesgo mayor, de la enfermedad o trastorno en cuestión. Las personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno particular incluyen generalmente aquellas que tienen una historia familiar de la enfermedad o trastorno, o aquellas que han sido identificadas mediante análisis o rastreo genético que son particularmente susceptibles al desarrollo de la enfermedad o trastorno.
Para las indicaciones terapéuticas anteriormente mencionadas, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración y el tratamiento deseado. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos se administran a una dosis de la forma sólida de entre 1 mg y 2000 mg al día.
Los compuestos de las fórmulas (Ia) o (Ib), y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar solos, o en forma de composiciones farmacéuticas adecuadas en las que el compuesto o derivado está en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Así, otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto nuevo de fórmula (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La administración puede ser, pero sin limitación, enteral (que incluye oral, sublingual o rectal), intranasal, inhalación, intravenosa, tópica u otras vías parenterales. Los procedimientos convencionales para la selección y
preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. La composición farmacéutica comprende preferiblemente menos del 80%, y más preferiblemente menos del 50%, de un compuesto de las fórmulas (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende la mezcla de los ingredientes.
La invención se ilustra, pero sin limitación, mediante los ejemplos siguientes:
Los espectros de 1H y 13C RMN se registraron en un instrumento Bruker DPX de 300 MHz o en un espectrómetro Varian Unity de 400 MHz a 25 °C. Se usaron las siguientes señales de referencia: la línea media de DMSO-d6 δ 39,5 (13C); DMSO-d6 δ 2,50 (1H). Todos los espectros de masas se registraron en un instrumento Waters LCMS (2790). Se llevó a cabo la cromatografía en capa fina (TLC) en láminas de aluminio para TLC pre-revestidas con gel de sílice 60 F254 de Merck (grosor de la capa 0,2 mm). Se usó gel de sílice 60 de Merck (0,063-0,200 mm) para la cromatografía en columna. El análisis de HPLC se llevó a cabo con una bomba de gradiente Gynkotek P580 HPG con un detector UV-vis Gynkotek UVD 170S. Columna; Waters Symmetry C18, 5 μm, 3,9 x 150 mm. La cromatografía líquida preparativa se llevó a cabo con una bomba de gradiente Gynkotek P580 HPG con un detector UV-vis Gynkotek UVD 1705. Columna; Waters Symmetry C18, 5 μm, 19x100 mm.
Los materiales de partida se prepararon según las referencias siguientes:
1.
Katritzky, A. R.; Drewniak, M., Tet. Lett. (1988), 29(15), 1755-1758.
2.
Van der Goot, H.; Schepers, M. J. P.; Sterk, G. J.; Timmerman, H., Eur. J. Med. Chem. (1992), 27 (5), 511-517.
Preparación A
a) 6-Amino-1-isobutil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona
Se añadió isobutiltiourea1 (3,8 g, 29 mmol) y cianoacetato de etilo (3,9 g, 34 mmol) a una disolución de etóxido sódico [preparada a partir de sodio (0,72 g, 32 mmol) y etanol absoluto (30 mL)]. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió ácido acético del 10% (45 mL) al jarabe viscoso. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y el sólido se lavó con agua. La recristalización a partir de metanol/agua proporcionó el producto deseado (4,0 g, 70%).
1H RMN (DMSO-d6): δ 11,8 (s, 1H), 6,99 (s, 2H), 4,85 (m, 2H), 4,61 (s ancho, 1H), 2,29 (m, 1H), 0,87 (d, 6H, J 6,6 Hz).
MS (ES) m/z 200 (M+1).
b) 6-Amino-1-isobutil-5-nitroso-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona
Se suspendió 6-amino-1-isobutil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona (1,0 g, 5,0 mmol) en acético ácido del 10% (20 mL). Se añadió nitrito sódico (0,38 g, 5,5 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 75 °C durante 1 h. La mezcla de reacción primero se volvió de color rosa y después de color púrpura. La mezcla púrpura se enfrió a temperatura ambiente. Después se añadió agua (20 mL) y el sólido púrpura se recogió mediante filtración y se lavó con agua para proporcionar el compuesto del título (1,1 g, rendimiento del 92%). Este sólido se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
1H RMN (DMSO-d6): δ 13,1 (s ancho, 1H), 12,8 (s ancho, 1H), 9,1 (s ancho, 1H), 4,80 (s ancho, 1H), 3,78 (s ancho, 1H), 2,21 (m, 1H), 0,88 (d, 6H, J 6,3 Hz). MS (ES) m/z 229 (M+1).
c) 5,6-Diamino-1-isobutil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona
Se suspendió 6-amino-1-isobutil-5-nitroso-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona (1,1 g, 4,5 mmol) en amoniaco acuoso del 32% (10 mL) y se añadió agua (10 mL). Esta mezcla roja se calentó a 75 °C. Se añadió ditionito sódico en porciones pequeñas. Cuando se habían añadido 1,8 g (10 mmol) de ditionito, el color de la disolución cambió de rojo a amarillo pálido. En este punto, se disolvió todo el sólido. Después de calentar durante otros 5 minutos se formó un precipitado en la disolución. La mezcla de reacción se extrajo del baño de aceite y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El pH de la disolución se ajustó hasta un pH neutro con ácido acético del 10%. El precipitado amarillo se recogió mediante filtración y se lavó con agua, y se secó para proporcionar la diamina (0,76 g, 77%). Este producto se usó sin purificación adicional.
1H RMN (DMSO-d6): δ 11,3 (s ancho, 1H), 6,19 (s, 2 H), 4,94 (s ancho, 1H), 3,70 (s ancho, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,272,35 (m, 1H), 0,88 (d, 6H, J 6,1 Hz).
MS (ES) m/z 215 (M+1).
Ejemplo 1
3-Ciclohexilmetil-2-tioxantina
a) 6-Amino-1-ciclohexilmetil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método general de Preparación A (a) mediante el uso de ciclohexilmetiltiourea2 (3,92 g, 22,7 mmol), lo que proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,87 g, 90%).
1H RMN (DMSO-d6): δ 11,75 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 5,1-4,7 (m ancho, 1H), 4,83 (s, 1H), 3,55 (ancho, 1H), 1,93 (ancho, 1H), 1,75-1,30 (m ancho, 5H), 1,10 (ancho, 5H).
b) 6-Amino-1-ciclohexilmetil-5-nitroso-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método general de Preparación A (b) de 6-amino-1ciclohexilmetil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona (3,75 g, 15,7 mmol), lo que proporcionó 3,60 g (85%) del producto en forma de un sólido púrpura.
1H RMN: δ 13,5 (s ancho, 1H), 12,7 (s ancho, 1H), 9,1 (s ancho, 1H), 4,84 (s ancho, 1H), 3,82 (s ancho, 1H), 1,80 (ancho, 1H), 1,64-1,59 (m ancho, 5H), 1,07 (ancho, 5H).
c) 5,6-Diamino-1-ciclohexilmetil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método general de Preparación A (c) de 6-amino-1-ciclohexilmetil-5-nitroso-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona (3,60 g, 13,4 mmol) y se usó sin purificación en la siguiente etapa.
1H RMN (DMSO-d6): δ 6,17 (s, 2 H), 5,01 (ancho, 1H), 4,0-3,0 (muy ancho, 3H), 1,97 (ancho, 1H), 1,8-1,3 (m ancho, 5H), 1,09 (m ancho, 5H).
d) 3-Ciclohexilmetil-2-tioxantina
Se calentó 5,6-diamino-1-ciclohexilmetil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona, (1,44 g, 5,67 mmol) junto con ortoformiato de trietilo (15 mL) a 146 °C durante 2 h y 10 minutos. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se enfrió adicionalmente en un baño de hielo, seguido por la adición de heptano (5 mL). Después de la filtración de la suspensión y el lavado con heptano (20 mL), el sólido obtenido se secó a vacío. La suspensión del sólido (1,2 g) en una mezcla caliente de 2-propanol (125 mL), agua (5 mL) y terc-butil metil éter (25 mL) proporcionó, tras el enfriamiento y la filtración, un precipitado blanco que se lavó con más terc-butil metil éter (5 mL). El sólido se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,95 g, 63%).
1H RMN (DMSO-d6): δ 13,69 (s, 1H), 12,35 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 4,33 (d, 2H, J 7,1 Hz), 2,18 (m, 1H), 1,49-1,50 (m, 5H), 1,02-1,17 (m, 5H).
13C RMN (DMSO-d6): δ 173,65, 152,68, 149,90, 141,41, 110,96, 52,97, 35,31, 30,09, 25,88, 25,32.
MS (ES) m/z 265 (M+1).
Ejemplo 2
3-Ciclopropilmetil-2-tioxantina
a) 6-Amino-1-ciclopropilmetil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona
A 1-ciclopropilmetil-2-tiourea (0,60 g, 4,6 mmol) en etanol (10 mL) se le añadió metóxido sódico (0,26 g, 4,8 mmol) y, tras 5 minutos, cianoacetato de etilo (0,50 mL, 4,6 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h y 40 minutos, seguido de evaporación del disolvente a presión reducida y tratamiento del sólido amarillo resultante con ácido acético acuoso 2 M (10 mL), lo que proporcionó un sólido blanco. El sólido se recogió mediante filtración y se lavó con ácido acético acuoso 2 M (10 mL), se agitó con etanol (10 mL) seguido de evaporación, y se secó a presión reducida, lo que proporcionó el compuesto del título (0,51 g, 56%).
MS (ES) m/z 198 (M+1).
b) 3-Ciclopropilmetil-2-tioxantina
Se suspendió 6-amino-1-ciclopropilmetil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona (0,50 g, 2,5 mmol) en ácido acético (8 mL) y, después de calentar a 90 °C durante 15 minutos, se añadió nitrito sódico (0,19 g, 2,8 mmol) en agua (1 mL) a la disolución. Después de 15 minutos, se retiró el calentamiento y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 h. Se añadió etanol (30 mL), y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El aceite resultante se trató con etanol (30 mL), y esto proporcionó, tras la evaporación y el secado, la 6-amino-1ciclopropilmetil-5-nitroso-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona (0,61 g) en forma de un sólido rojo-marrón.
El producto bruto (0,61 g) de la reacción previa se disolvió en agua (10 mL), y se añadió tetrahidrofurano (30 mL) y platino sobre carbono (0,30 g). La mezcla se sometió a hidrogenación a presión atmosférica durante 4 h, el catalizador se eliminó mediante filtración y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La evaporación del etanol añadido (50 mL) proporcionó un sólido naranja. El residuo se disolvió en etanol (10 mL) y se añadió ortoformiato de trietilo (5 mL), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche. La evaporación del disolvente y la purificación mediante el uso de HPLC preparativa proporcionó el compuesto deseado (38 mg, rendimiento del 6,2% a partir de 6-amino-1-ciclopropilmetil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona).
1H RMN (DMSO-d6): δ 13,78 (s, 1H), 12,43 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 4,37 (d, 2H, J 7,1 Hz), 1,50 (m, 1H), 0,52 (m, 2H), 0,45 (m, 2H).
13C RMN (DMSO-d6): δ 173,52, 152,62, 149,52, 141,48, 111,02, 51,71, 9,27, 3,50.
MS (ES) m/z 223 (M+1).
Ejemplo 3
3-(2-Tetrahidrofuril-metil-2-tioxantina
a) 6-Amino-1-(2-tetrahidrofuril-metil)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona
Se añadió 2-tetrahidrofuril-metil-tiourea (1,0 g, 6,2 mmol) y cianoacetato de etilo (0,85 g, 7,5 mmol) a una disolución de etóxido sódico [recién preparada a partir de sodio (0,16 g, 6,9 mmol) y etanol absoluto (4 mL)]. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 3,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el jarabe viscoso resultante se redisolvió en agua (30 mL). Esta disolución básica se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y el sólido se lavó con agua. Este producto bruto (1,3 g, 90%) se usó sin purificación adicional.
1H RMN (DMSO-d6): δ 11,9 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,62-4,65 (m, 1H), 4,21-4,31 (m, 3H), 3,81-3,87 (m, 1H), 3,63-3,68 (m, 1H), 1,77-2,01 (m, 3H), 1,57-1,65 (m, 1H).
MS (ES) m/z 228 (M+1).
b) 6-Amino-1-(2-tetrahidrofuril-metil)-5-nitroso-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona
Se suspendió 6-amino-1-(2-tetrahidrofuril-metil)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona (1,3 g, 5,6 mmol) en ácido acético acuoso del 10% (25 mL). Se añadió nitrito sódico (0,43 g, 6,2 mmol), y esta mezcla se calentó a 75 °C durante 1 h. El sólido púrpura se recogió mediante filtración, se lavó y se secó, lo que proporcionó el producto del título (1,3 g, 90%).
1H RMN: δ 13,3 (s ancho, 1H), 12,8 (s ancho, 1H), 8,93 (s ancho, 1H), 4,57 (s ancho, 1H), 4,45 (s ancho, 1H), 4,184,24 (m, 1H), 3,74-3,79 (m, 1H), 3,59-3,64 (m, 1H), 1,86-2,01 (m, 2H), 1,74-1,82 (m, 1H), 1,59-1,67 (m, 1H).
c) 5,6-Diamino-1-(2-tetrahidrofuril-metil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona
Se disolvió 6-amino-1-(2-tetrahidrofuril-metil)-5-nitroso-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona (1,3 g, 5,1 mmol) en amoniaco acuoso del 32% (15 mL) y se añadió agua (15 mL). La disolución roja se calentó a 70 °C a la vez que se añadía ditionito sódico (2,2 g, 13 mmol) en porciones pequeñas. El calentamiento continuó durante otros 15 minutos, y después la disolución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La disolución se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M. El precipitado amarillo se recogió mediante filtración, se lavó con agua, y se secó, lo que proporcionó el producto del título (0,90 g, 73%). Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1RMN (DMSO-d6): δ 5,96 (s, 2 H), 4,74 (d ancho, 1H), 4,35 (s ancho, 1H), 4,21-4,28 (m, 1H), 3,84-3,89 (m, 1H), 3,643,69 (m, 1H), 3,49 (s ancho, 2H), 1,78-2,01 (m, 4H), 1,60-1,67 (1H). MS (ES) m/z 243 (M+1),
d) 3-(2-Tetrahidrofuril-metil)-2-tioxantina
Se disolvió 5,6-diamino-1-(2-tetrahidrofuril-metil)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona (0,25 g, 1,0 mmol) en ácido fórmico (1 mL) y se calentó a 70 °C durante 0,5 h. Tras unos cuantos minutos, se formó un sólido rosa en la disolución. El exceso de ácido fórmico se eliminó mediante evaporación, y el sólido resultante se disolvió en una disolución de hidróxido sódico del 10% (4 mL). Esta disolución se calentó a 70 °C durante 40 minutos, y después se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó, lo que proporcionó el producto puro (0,23 g, 87%).
1H RMN (DMSO-d6): δ 13,8 (s ancho, 1H), 12,4 (s ancho, 1H), 8,16 (s, 1H), 4,53-4,61 (m, 2H), 4,38-4,44 (m, 1H), 3,79-3,84 (m, 1H), 3,58-3,63 (m, 1H), 1,72-1,98 (m, 4H).
13C RMN (DMSO-d6): δ 173,65, 152,68, 149,90, 141,41, 110,96, 52,97, 35,31, 30,09, 25,88, 25,32.
MS (ES) m/z 253 (M+1).
Ejemplo 4
3-(3-(1-Morfolinil)-propil)-2-tioxantina
a) 6-Amino-1-(3-(1-morfolinil)-propil)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 3 (a), pero mediante el uso de 1-(3-(1-morfolinil)-propil)-2-tiourea (1,1 g, 5,3 mmol), lo que proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,2 g, 87%).
1H RMN (DMSO-d6): δ 11,8 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 4,84 (s, 1H), 4,33 (s ancho, 2H), 3,55-3,57 (m, 4H), 2,30-2,36 (m, 6H), 1,82-1,89 (m, 2H).
MS (ES) m/z 271 (M+1).
c) 5,6-Diamino-1-(3-(1-morfolinil)-propil)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona
Se disolvió 6-amino-1-(3-(1-morfolinil)-propil)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona (0,57 g, 2,1 mmol) en ácido acético del 10% (10 mL). Se añadió nitrito sódico (0,16 g, 2,3 mmol), y la suspensión espesa se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h todavía quedaba mucho material de partida. Se añadió más nitrito sódico (0,32 g, 4,6 mmol), y la disolución se agitó durante la noche. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con agua. Este sólido extremadamente insoluble se redujo sin análisis. El sólido se disolvió en amoniaco acuoso del 32% (6 mL), y después se añadió agua (6 mL). La disolución roja resultante se calentó a 70 °C y se añadió ditionito sódico (0,91 g, 5,2 mmol) en porciones pequeñas. Después, la disolución se agitó a 70 °C durante 1,5 h. Se añadió más ditionito sódico (0,91 g, 5,2 mmol), y la disolución se agitó a 70 °C durante otras 2,5 h. La disolución neutra se filtró para eliminar el sólido insoluble. El filtrado se concentró, y el sólido amarillo resultante se suspendió en agua. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua, y se secó para proporcionar el producto del título (0,068 g, 11%).
1H RMN: δ 12,0 (s ancho, 1H), 6,48 (s, 2 H), 3,59 (m, 4H), 2,30-2,45 (m, 6H), 1,88-1,91 (m, 2H).
MS (ES) m/z 286 (M+1).
d) 3-(3-(1-Morfolinil)-propil)-2-tioxantina
Se disolvió 5,6-diamino-1-(3-(1-morfolinil)-propil)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona (0,068 g, 0,24 mmol) en ácido fórmico (0,4 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El exceso de ácido fórmico se eliminó mediante evaporación, y se añadió una disolución de hidróxido sódico del 10% (1,5 mL), y la disolución amarilla se calentó a 70 °C durante 40 minutos. La disolución enfriada se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y se colocó en un refrigerador durante varias horas. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, y se secó, lo que proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,025 g, 36%).
1H RMN (DMSO-d6): δ 13,7 (s ancho, 1H), 12,4 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 4,53 (t, 2H, J 7,5 Hz), 3,52 (m, 4H), 2,31-2,46 (m, 6H), 1,91-1,99 (m, 2H).
13C RMN (DMSO-d6): δ 173,68, 152,99, 149,82, 141,75, 111,24, 66,39, 55,70, 53,43, 46,58, 23,35.
MS (ES) m/z 296 (M+1).
Ejemplo 5
Enantiómeros de 3-(2-Tetrahidrofuril-metil)-2-tioxantina
Una disolución de 3-(2-tetrahidrofuril-metil)-2-tioxantina racémica (3 mg/mL) se separó mediante HPLC quiral en una columna Chiralpak AD-RH (4,6 x 150 mm; 5 μm). La fase móvil fue metanol: ácido acético: trietilamina (100:0,1:0,1) y el caudal fue de 1 mL/min. El volumen de inyección fue de 20 μL.
Enantiómero 1
e.e. 93,6%; MS (ES) m/z 253 (M+1).
Enantiómero 2
e.e. 97,3%; MS (ES) m/z 253 (M+1).
Ensayos de Cribado
5 Los métodos para la determinación de la actividad inhibitoria de MPO se describen en la solicitud de patente en tramitación con la presente WO 02/090575. La actividad farmacológica de los compuestos según la invención se ensayó en el siguiente ensayo de cribado:
Tampón de ensayo: Tampón de fosfato sódico/potásico 20 mM de pH 6,5 que contiene taurina 10 mM y NaCl 100 mM.
10 Reactivo de revelado: 3,3',5,5'-Tetrametilbencidina (TMB) 2 mM, KI 200 μM, tampón acetato 200 mM de pH 5,4 con DMF al 20%.
A 10 μl de compuestos diluidos en tampón de ensayo se le añadieron 40 μl de MPO humana (concentración final 2,5 nM) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después se añadieron 50 μl de H2O2 (concentración final 100 μM),
o tampón de ensayo solo como control, durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante
15 la adición de 10 μl de 0,2 mg/ml de catalasa (concentración final 18 μg/ml) durante 5 minutos antes de añadir 100 μl de reactivo de revelado TMB (TMB 2 mM en tampón acetato 200 mM de pH 5,4 que contenía dimetilformamida del 20% (DMF) y KI 200 μM). Las placas se mezclaron, y se midió la cantidad de 3,3',5,5'-tetrametilbencidina oxidada formada después de alrededor de 5 minutos mediante el uso de espectroscopia de absorbancia a alrededor de 650 nm. Después se determinaron los valores de CI50 mediante el uso de los procedimientos habituales.
20 Cuando se ensayaron en el ensayo de cribado anterior, los compuestos de los Ejemplos 1 a 5 proporcionaron valores de CI50 de menos de 601 μM, lo que indica que se espera que muestren una actividad terapéutica útil. Los resultados representativos se muestran en la Tabla siguiente:
Compuesto
Inhibición de MPO (CI50 μM)
Ejemplo 1
0,53
Ejemplo 3
0,51
Ejemplo 4
2,94

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)
    5 en la que: X representa S, e Y representa O; R1 representa hidrogeno o alquilo C 1 a 6; R2 representa metileno, etileno o trimetileno sustituido con ciclopropilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo o
    morfolinilo; 10 R3 y R4 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1 a 6;
    o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  2. 2. Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) que es: 3-ciclohexilmetil-2-tioxantina; 3-ciclopropilmetil-2-tioxantina;
    15 3-(2-tetrahidrofuril-metil)-2-tioxantina; 3-(3-(1-morfolinil)-propil)-2-tioxantina; (+)-3-(2-tetrahidrofuril-metil)-2-tioxantina; (-)-3-(2-tetrahidrofuril-metil)-2-tioxantina;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    20 3. Un compuesto según la reivindicación 2 que es 3-(2-tetrahidrofuril-metil)-2-tioxantina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 4.
    Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1-3 para el uso como un medicamento.
  4. 5.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) según cualquiera de las
    Reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla con un adyuvante, diluyente 25 o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  5. 6.
    El uso de un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de trastornos neuroinflamatorios.
  6. 7.
    El uso de un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la esclerosis múltiple.
    30 8. El uso de un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica.
  7. 9. El uso de un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
  8. 10. El uso de un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, en la fabricación de un medicamento útil 35 para el tratamiento de la ateroesclerosis.
ES03721211T 2002-04-19 2003-04-15 Derivados de tioxantina como inhibidores de la mieloperoxidasa. Expired - Lifetime ES2373224T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0201193A SE0201193D0 (sv) 2002-04-19 2002-04-19 Novel use
SE0201193 2002-04-19
SE0202239 2002-07-17
SE0202239A SE0202239D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Novel use
PCT/SE2003/000617 WO2003089430A1 (en) 2002-04-19 2003-04-15 Thioxanthine derivatives as myeloperoxidase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2373224T3 true ES2373224T3 (es) 2012-02-01

Family

ID=29253791

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03721211T Expired - Lifetime ES2373224T3 (es) 2002-04-19 2003-04-15 Derivados de tioxantina como inhibidores de la mieloperoxidasa.

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7425560B2 (es)
EP (2) EP2332541A1 (es)
JP (2) JP4649112B2 (es)
KR (3) KR20110036871A (es)
CN (1) CN100379737C (es)
AR (1) AR039385A1 (es)
AT (1) ATE529428T1 (es)
AU (2) AU2003224548B2 (es)
BR (1) BR0309012A (es)
CA (2) CA2752132A1 (es)
ES (1) ES2373224T3 (es)
HK (2) HK1071568A1 (es)
IL (1) IL164315A0 (es)
IS (1) IS7509A (es)
MX (1) MXPA04010055A (es)
MY (1) MY157949A (es)
NO (2) NO331002B1 (es)
NZ (1) NZ535406A (es)
PL (1) PL373197A1 (es)
RU (2) RU2323219C2 (es)
TW (1) TWI335918B (es)
WO (1) WO2003089430A1 (es)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR039385A1 (es) * 2002-04-19 2005-02-16 Astrazeneca Ab Derivados de tioxantina como inhibidores de la mieloperoxidasa
SE0302756D0 (sv) * 2003-10-17 2003-10-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0402591D0 (sv) * 2004-10-25 2004-10-25 Astrazeneca Ab Novel use
MY140748A (en) * 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
TW200806667A (en) * 2006-04-13 2008-02-01 Astrazeneca Ab New compounds
US20090286813A1 (en) * 2006-04-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab Thioxanthine Derivatives and Their Use as Inhibitors of MPO
TW200804383A (en) * 2006-06-05 2008-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
US20090124640A1 (en) * 2006-06-05 2009-05-14 Astrazeneca Ab Pyrrolo[3,2-D]Pyrimidin-4-One Derivative as Myeloperoxidase Inhibitor
AR066936A1 (es) * 2007-06-13 2009-09-23 Astrazeneca Ab 3 - (2r - tetrahidrofuril - metil) - 2 - tioxantina. composiciones farmaceuticas.
US20090054468A1 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Astrazeneca Ab New Use 938
US20090053176A1 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Astrazeneca Ab New Combination 937
US20100081159A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Lebedeva Irina V Profiling reactive oxygen, nitrogen and halogen species
WO2010062787A1 (en) * 2008-11-03 2010-06-03 Washington University Bioluminescence imaging of myeloperoxidase activity in vivo, methods, compositions and apparatuses therefor
WO2010068171A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Astrazeneca Ab A process for the preparation of 3- [ (2r) tetrahydrofuran-2- ylmethyl] -2-thioxo-l, 2, 3, 7-tetrahydro-6h-purin-6-one
JP2012528120A (ja) * 2009-05-27 2012-11-12 ユニヴェルシテ リブル ドゥ ブリュッセル ミエロペルオキシダーゼ阻害３−アルキル−５−フルオロインドール誘導体
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
US20110287468A1 (en) 2010-04-19 2011-11-24 General Atomics Methods and compositions for assaying enzymatic activity of myeloperoxidase in blood samples
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
US8765126B2 (en) * 2011-05-05 2014-07-01 Robert Sackstein Methods of treating complications and disorders associated with G-CSF administration
EP2776405A1 (en) 2011-11-11 2014-09-17 Pfizer Inc 2-thiopyrimidinones
US9616063B2 (en) 2014-12-01 2017-04-11 Astrazeneca Ab 1-[2-(aminomethyl)benzyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ones as inhibitors of myeloperoxidase
MX2017014128A (es) 2015-05-05 2018-03-15 Pfizer 2-tiopirimidinonas.
WO2017114843A1 (en) * 2015-12-29 2017-07-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Xanthine derivative inhibitors of bet proteins
WO2020021300A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of myeloperoxidase (mpo) inhibitors for the treatment of chemoresistant acute myeloid leukemia (aml)
WO2021013942A1 (en) 2019-07-24 2021-01-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of myeloperoxidase inhibitors for the treatment of cardiovascular diseases in patients suffering from myeloproliferative neoplasms
US20240166642A1 (en) 2022-08-18 2024-05-23 Astrazeneca Ab Inhibitors of myeloperoxidase

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3135753A (en) * 1961-05-10 1964-06-02 Burroughs Wellcome Co Alkylthiopurines and method
SE7810947L (sv) 1978-10-20 1980-04-21 Draco Ab 3-alkylxanthines
US4710503A (en) * 1985-02-07 1987-12-01 Euroceltique S.A. 6-thioxanthine derivatives
AU2948189A (en) 1987-12-31 1989-08-01 Smithkline Beckman Corporation 4-aralkyl-5-substituted-1,2,4-triazole-5-thiols
DK440989A (da) 1988-09-12 1990-03-13 Smithkline Beecham Corp Dopamin-beta-hydroxylase inhibitorer
JPH02160235A (ja) 1988-12-13 1990-06-20 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真画像の形成方法
AU5436790A (en) * 1989-04-19 1990-11-16 United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The Sulfer-containing xanthine derivatives as adenosin antagonists
GB8918297D0 (en) * 1989-08-10 1989-09-20 Beecham Group Plc Novel treatment
EP0430300A3 (en) 1989-12-01 1992-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Xanthine derivatives, their production and use
US5100906A (en) 1990-04-19 1992-03-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-4-alkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers
FR2665636B1 (fr) * 1990-08-10 1994-10-07 Adir Utilisation d'un derive de la trimethyl-1,3,7 xanthine pour le traitement des troubles de la memoire, des troubles intellectuels de la senescence et de la maladie d'alzheimer.
US6046019A (en) 1991-07-09 2000-04-04 Goumeniouk; Alexander P. Diagnostic kits and methods for making granulocyte cell counts
US6469017B1 (en) 1998-01-16 2002-10-22 Cell Therapeutics, Inc. Method of inhibiting interleukin-12 signaling
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
DK0730588T3 (da) 1993-11-26 1997-12-08 Pfizer Isoxazolinforbindelser som antiinflammatoriske midler
US5489598A (en) 1994-06-08 1996-02-06 Warner-Lambert Company Cytoprotection utilizing aryltriazol-3-thiones
WO1996018400A1 (en) * 1994-12-13 1996-06-20 Euro-Celtique, S.A. Trisubstituted thioxanthines
EP0799040B1 (en) * 1994-12-13 2003-08-20 Euroceltique S.A. Trisubstituted thioxanthines
CA2206287C (en) * 1994-12-13 2001-03-20 Mark Chasin Aryl thioxanthines
US6025361A (en) * 1994-12-13 2000-02-15 Euro-Celtique, S.A. Trisubstituted thioxanthines
US5756511A (en) * 1995-04-03 1998-05-26 Cell Therapeutics, Inc. Method for treating symptoms of a neurodegenerative condition
US6294541B1 (en) 1996-06-06 2001-09-25 Euro-Celtique S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
US5976823A (en) 1997-03-19 1999-11-02 Integrated Biomedical Technology, Inc. Low range total available chlorine test strip
US6727259B2 (en) 1997-09-05 2004-04-27 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedial agent for neural degeneration
AU9297798A (en) 1997-09-16 1999-04-05 G.D. Searle & Co. Substituted 1,2,4-triazoles useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
AR013669A1 (es) 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
US6319928B1 (en) * 1998-11-30 2001-11-20 Euro-Celtique, S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
DZ3019A1 (fr) 1999-03-01 2005-05-20 Smithkline Beecham Corp Utilisation d'un inhibiteur de pde4 dans la préparation d'un médicament contre la copd.
CA2367143A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Euro-Celtique S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase iv inhibition activity
EP1202628B1 (en) 1999-08-12 2004-10-13 Euro-Celtique S.A. Novel hypoxanthine and thiohypoxanthine compounds
GB2362101A (en) 2000-05-12 2001-11-14 Astrazeneca Ab Treatment of chronic obstructive pulmonary disease
FR2811989A1 (fr) 2000-07-18 2002-01-25 Sanofi Synthelabo Derives de polyfluoroalkytriazole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2002008237A2 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Lyles Mark B Materials and methods for binding nucleic acids to surfaces
FR2819723B1 (fr) 2001-01-23 2006-11-17 Arnaud Mainnemare Composition halogene, son procede de preparation et ses utilisations
WO2002066447A1 (en) 2001-02-21 2002-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 4h-1,2,4-triazole-3(2h)-thione deratives as sphingomyelinase inhibitors
SE0103766D0 (sv) 2001-11-09 2001-11-09 Astrazeneca Ab Novel assay
DE60216442T2 (de) 2001-05-08 2007-09-27 Astrazeneca Ab Test zum nachweis von inhibitoren des enzyms myeloperokidase
ES2193839B1 (es) 2001-06-22 2005-02-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de 6-fenildihidropirrolpirimidindiona.
ES2208063B1 (es) 2002-04-01 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de la 4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida.
AR039385A1 (es) * 2002-04-19 2005-02-16 Astrazeneca Ab Derivados de tioxantina como inhibidores de la mieloperoxidasa
SE0301232D0 (sv) 2003-04-25 2003-04-25 Astrazeneca Ab Novel use
SE0302756D0 (sv) 2003-10-17 2003-10-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
CA2544193C (en) 2003-10-31 2012-03-27 Cv Therapeutics, Inc. A2b adenosine receptor antagonists
PL1781657T3 (pl) 2004-02-14 2013-08-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Leki o aktywności wobec receptora HM74A
WO2006045564A1 (en) 2004-10-22 2006-05-04 Smithkline Beecham Corporation Xanthine derivatives with hm74a receptor activity
SE0402591D0 (sv) 2004-10-25 2004-10-25 Astrazeneca Ab Novel use
MY140748A (en) 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
TW200806667A (en) * 2006-04-13 2008-02-01 Astrazeneca Ab New compounds
TW200804383A (en) * 2006-06-05 2008-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
AR066936A1 (es) * 2007-06-13 2009-09-23 Astrazeneca Ab 3 - (2r - tetrahidrofuril - metil) - 2 - tioxantina. composiciones farmaceuticas.
US20090054468A1 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Astrazeneca Ab New Use 938

Also Published As

Publication number Publication date
CA2480452A1 (en) 2003-10-30
HK1071568A1 (en) 2005-07-22
KR20110036871A (ko) 2011-04-11
MXPA04010055A (es) 2004-12-13
NO20100939L (no) 2005-01-18
JP4649112B2 (ja) 2011-03-09
AU2003224548B2 (en) 2010-01-21
RU2004128389A (ru) 2005-06-27
NZ535406A (en) 2006-08-31
EP1499613A1 (en) 2005-01-26
TWI335918B (en) 2011-01-11
MY157949A (en) 2016-08-30
IS7509A (is) 2004-10-15
KR20110132635A (ko) 2011-12-08
AU2003224548A1 (en) 2003-11-03
JP2005526836A (ja) 2005-09-08
WO2003089430A1 (en) 2003-10-30
US20080293748A1 (en) 2008-11-27
NO331002B1 (no) 2011-09-05
NO20044998L (no) 2005-01-18
KR101064092B1 (ko) 2011-09-08
CA2480452C (en) 2011-11-22
PL373197A1 (en) 2005-08-22
RU2323219C2 (ru) 2008-04-27
AU2010200345B2 (en) 2011-07-07
ATE529428T1 (de) 2011-11-15
EP2332541A1 (en) 2011-06-15
US7425560B2 (en) 2008-09-16
AU2010200345A1 (en) 2010-02-18
HK1114500A1 (en) 2008-10-31
CN100379737C (zh) 2008-04-09
AR039385A1 (es) 2005-02-16
TW200404803A (en) 2004-04-01
EP1499613B1 (en) 2011-10-19
JP2010138190A (ja) 2010-06-24
IL164315A0 (en) 2005-12-18
CN1646531A (zh) 2005-07-27
KR20040101525A (ko) 2004-12-02
BR0309012A (pt) 2005-02-01
US20050234036A1 (en) 2005-10-20
CA2752132A1 (en) 2003-10-30
US8236951B2 (en) 2012-08-07
RU2007142328A (ru) 2009-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2373224T3 (es) Derivados de tioxantina como inhibidores de la mieloperoxidasa.
ES2389266T3 (es) Derivados de tioxantina y su uso como inhibidores de la mpo
ES2534096T3 (es) Derivados de piridina y pirazina bicíclicos condensados como inhibidores de quinasa
RU2435772C2 (ru) Производные 2-тиоксантина, действующие в качестве ингибиторов мро
EP2518067B1 (fr) Dérives de n-[(1h-pyrazol-1-yl)aryl]-1h-indole ou 1h- indazole-3-carboxamide et leurs applications en thérapeutique comme antagonistes de p2y12.
BRPI0518846B1 (pt) Composto, composição farmacêutica e uso do composto
US20070032468A1 (en) Novel thioxanthine derivatives for use as inhibitors of mpo
KR20200089219A (ko) 아릴 또는 헤테로아릴 유도체, 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환 치료용 약학적 조성물
CZ283281B6 (cs) Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo(2,3-d)pyrimidinů
BG100291A (bg) 9-заместени-2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они
WO2011058112A1 (en) Fused bicyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors
CN101062037B (zh) 作为髓过氧化物酶抑制剂的硫代黄嘌呤衍生物的制法及其应用
WO2004076414A2 (en) Novel compounds
WO2015123748A1 (pt) "NOVOS COMPOSTOS DERIVADOS DE 6,7-DIHIDRO-3H-OXAZOLO [3,4-a] PIRAZINA-5,8-DIONA "