CZ283281B6 - Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo(2,3-d)pyrimidinů - Google Patents
Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo(2,3-d)pyrimidinů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283281B6 CZ283281B6 CZ931952A CZ195293A CZ283281B6 CZ 283281 B6 CZ283281 B6 CZ 283281B6 CZ 931952 A CZ931952 A CZ 931952A CZ 195293 A CZ195293 A CZ 195293A CZ 283281 B6 CZ283281 B6 CZ 283281B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- preparation
- hydroxypyrimidine
- diamino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby v poloze 5 substituovaných pyrrolo |2,3-d|-pyrimidinů vhodných jakožto meziprodukty pro přípravu pyrrolo|2,3-d|pyrimidinantineoplastických činidel nebo použitelných jako takových jakožto antineoplastická činidla.ŕ
Description
Způsob přípravy v poloze 5 substituovaného derivátu pyrrolo[2,3-d-]pyrimidinu
Oblast techniky
Vynález se týká oboru farmaceutické a organické chemie a především se týká způsobu přípravy v poloze 5 substituovaných derivátů pyrrolo[2,3-d]pyrimidinů, které jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu terapeuticky účinných antifolátů na bázi pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, o nichž je známo, že mají antifolátovou účinnost, jsou terapeuticky účinnými látkami pro ošetřování rakoviny. Jedno z takových činidel, methotrexát, je nyní jedním z nejúčinnějších protirakovinových léčiv. Mnohé jiné sloučeniny z rodu folové kyseliny byly syntetizovány, zkoušeny a probírány v chemické a lékařské literatuře. Sloučeniny mají různé aktivity při enzymatické hladině. Obzvláště inhibují enzymy jako dihydrofolátreduktázu, folátpolyglutamátsyntetázu, glycinamidribonukleotidformyltransferázu a thymidylátsyntázu.
Nejnověji byla objevena řada derivátů 4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidin-L-glutamové kyseliny, které se jeví jakožto obzvláště užitečné antifolátové drogy (Akimoto a kol., evropský patentový spis číslo 0 434 426).
Zjistilo se, že v poloze 5 substituované deriváty pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu obecného vzorce I
(I), kde znamená
R skupinu obecného vzorce NHC*H(COOR1)CH2CH2COOR1 nebo OR1, kde znamená
R1 atom vodíku nebo stejnou nebo odlišnou skupinu, chránící karboxylovou skupinu jakožto esterovou skupinu ze souboru, zahrnujícího rozvětvené alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, substituované popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, jednou až třemi fenylovými skupinami, které mohou být nesubstituované, nebo monosubstituované, disubstituované nebo trisubstituované jedním až třemi substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu nebo aroylovou skupinu, jakožto fenacylovou skupinu, přičemž konfigurace atomu uhlíku označená * je L, n 0 nebo 1, a
- 1 CZ 283281 B6
A skupinu 1,4-fenylenovou, thienylovou, pyridylovou nebo furylovou, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich soli jsou vhodné pro přípravu četných terapeutických činidel na bázi v poloze 5 substituovaného derivátu pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, nebo v případě, že R znamená skupinu obecného vzorce NHC*H(COOR1)CH2CH2COORI, a každé R1 atom vodíku, nebo její sůl, jsou vhodné jako terapeutická činidla.
Podstata vynálezu
Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo[2,3-d]pyrimidinů obecného vzorce I
(I), kde znamená
R skupinu obecného vzorce NHC*H(COOR1)CH2CH2COOR1 nebo OR1, kde znamená
R1 atom vodíku nebo stejnou nebo odlišnou skupinu, chránící karboxylovou skupinu jakožto esterovou skupinu ze souboru, zahrnujícího rozvětvené alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, substituované popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, jednou až třemi fenylovými skupinami, které mohou být nesubstituované, nebo monosubstituované, disubstituované nebo tri substituované jedním až třemi substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu nebo aroylovou skupinu jakožto fenacylovou skupinu, přičemž konfigurace atomu uhlíku označená * je L, n 0 nebo 1, a
A skupinu 1,4-fenylenovou, thienylovou, pyridylovou nebo furylovou, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejich solí, spočívá podle vynálezu v tom, že
a) nechává se reagovat 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidin s halogenaldehydem obecného vzorce II
Y CH2-(CH2) n - CH2----θ---COR
(II), kde znamená
Y atom bromu, chloru nebo jodu, a ostatní symboly mají shora uvedený význam, a
b) reakční produkt stupně (a) se popřípadě vysolí.
Sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu například farmaceuticky účinných sloučenin pyrrolo[2,3-d]pyrimidinových nebo jejich farmaceuticky vhodných solí.
Vynález se také týká regiospecifíckého způsobu přípravy v poloze 5 substituovaných derivátů pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, prováděného v jedné nádobě.
Teploty se zde vždy uvádějí ve °C a díly a procenta jsou vždy míněny hmotnostně s výjimkou rozpouštědlových směsí, kde jsou jednotky míněny objemově.
Výrazem alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek. butylová, terc.-butylová a isobutylová skupina.
Výrazem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, jako jsou například shora uvedené skupiny a skupina n-pentylová, isopentylová, neopentylová, n-hexylová, isohexylová, 3-methylpentylová a 2,3-dimethylbutylová.
Výrazem arylová skupina, popisujícím kruhovou strukturu (A) v obecných vzorcích I, II, III a VII, se zde vždy míní pětičlenná až šestičlenná aromatická skupina včetně skupin heterocyklických, obsahujících až tři heteroatomy ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, jako je například skupina fenylová, zvláště 1,4-fenylenová, thienylová, pyridylová afurylová skupina. Takové arylové skupiny mohou být popřípadě substituovány přídavně ke skupině symbolu -COR jedním nebo dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxy skup inu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodné jsou jiné substituce než 1,4-fenylenová skupina; výhodná je jedna přídavná substituce (/) v poloze 2 se zřetelem na funkční skupinu -COR v poloze 1.
Výrazem alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, vázaná přes atom kyslíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina a iso-propoxyskupina.
Výrazem atom halogenu se zde vždy míní atom bromu, chloru, fluoru a jodu.
Výrazem cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní nasycené kruhové skupiny s 3 až 6 atomy uhlíku, jako je například skupina cyklopentylová a cyklohexylová.
Skupinou, chránící karboxyskupinu symbolu R1, kdy R1 znamená jinou skupinu než atom vodíku, a skupinou, chránící hydroxylovou skupinu R4, se míní skupiny, které obecně již nejsou obsaženy v konečné terapeutické sloučenině, avšak účelově se zavádějí v průběhu přípravy ke chránění příslušné skupiny, která by jinak mohla reagovat v průběhu chemické manipulace, a které se později odstraňují. Jelikož sloučeniny, mající jednu nebo několik chránících skupin, mají význam především jakožto meziprodukty (jakkoliv některé chráněné deriváty mají rovněž biologické působení), nemá jejich charakter rozhodujícího významu. Četné reakce pro vytváření a odstraňování takových chránících skupin jsou popsány v četných známých publikacích, jakoje například publikace Protective Groups in Organic Chemistry (Chrániči skupiny v organické chemii), kapitola 3 (McOmie Ed., Plenům press, 1973), Green, Protective Groups in Organic Synthesis, (Chrániči skupiny v organické syntéze), kapitola 2, Johm Wiley, 1981 a Schrooder a Lubke, The Peptides, svazek 1 (Academie Press, 1965).
Karboxyskupiny mohou být chráněny ve formě esterové skupiny, která je selektivně odstranitelná za dostatečně mírných podmínek, takže se nerozruší žádaná struktura molekuly. Jakožto estery, vhodné ke chránění karboxyskupiny, se uvádějí rozvětvené alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, jako jsou například terc.-butylestery a estery substituované (i) alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxymethylové, 1-methoxyethylové a ethoxyethylové, (ii) alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylthiomethylové, 1-ethylthioethylové, (iii) atomem halogenu, například 2,2,2-trichlorethylové, 2-bromethylové a 2-jodethyloxykarbonylové, (iv) 1 až 3 fenylovými skupinami, které mohou být vždy nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty, volenými ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu a nitroskupinu, například 4-nitrobenzylovou skupinu, nebo (v) aroylovou skupinou, například fenacylovou skupinou. Pokud je obsaženo více než jedna karboxyskupina, může být každá taková karboxyskupina chráněna stejnou nebo odlišnou chránící skupinou. Jakožto výhodné chránící skupiny se uvádějí skupina alkylesterová s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylesterová nebo ethylesterová skupina.
Jakožto výhodné skupiny chránící hydroxyskupinu se uvádějí skupiny, jako je například skupina alkyletherová s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyletherová a silyletherová skupina. Obzvláště užitečnými jsou silyletherové skupiny, například skupina triisopropylsilyletherová, trimethylsilyletherová, triethylsilyletherová a terc.-butyldimethylsilyletherová skupina (například Colvin E. W., Silicon Reagents in Organic Chemistry - Reakční činidla na bázi křemíku v organické chemii Academie Press, 1988).
Sloučeniny obecného vzorce I existují vtautomemí rovnováze s odpovídajícími 4(3H)-oxosloučeninami. Pro účely objasnění se uvádí rovnovážný vztah pro pyrrolopyrimidinový kruhový systém a jeho číslování :
Pro jednoduchost je obecný vzorec I v 4(3H)-oxoformě a odpovídající nomenklatury se zde vždy používá. Je však samozřejmé, zeje zahrnuta také odpovídající tautomemí 4-hydroxyforma.
-4CZ 283281 B6
Způsob podle vynálezu vyžaduje reakci 2,4-diamino-6—hydroxypyrimidinu s halogenaldehydem obecného vzorce II v rozpouštědle za podmínek, podporujících cyklizaci.
Jakožto výchozí látka při způsobu podle vynálezu používaný 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidin je obchodně dostupný, a způsob přípravy halogenaldehydů obecného vzorce II, kde znamená R skupinu OR1 a R1 atom vodíku nebo skupinu, chránící karboxyskupinu, je o sobě známý (například DeDraw a kol., J. Med. CHem. 25, str. 1227 až 1230, 1982).
DeDraw popisuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená (Á) 1,4— feny lenovou skupinu, n nulu, R skupinu obecného vzorce OR1, aR1 atom vodíku. Způsoby chránění skupiny karboxylové kyseliny a přípravy sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená n 1, jsou o sobě dobře známy.
Alternativní výchozí látka obecného vzorce II se připravuje kondenzací enoletheru obecného vzorce VII
R3-CH=CH-CHr-(CH2)n-CH2
COR (VII), kde znamená arylovou skupinu, popřípadě substituovanou,
R skupinu obecného vzorce OR1, kde znamená R1 atom vodíku nebo skupinu, chránící karboxyskupinu, n 0 nebo 1,
R3 skupinu obecného vzorce OR4, kde znamená R4 atom vodíku nebo skupinu, chránící hydroxyskupinu, jak obecně popisuje DeGraw (jak shora uvedeno), se sloučeninou obecného vzorce VIII
O
NH2C*HCH2CH2C - OR1,
C - OR1,
II o
(VIII), kde znamená R1, stejnou nebo odlišnou skupinu, chránící karboxyskupinu, a konfigurace na atomu uhlíku, označeném hvězdičkou, je L, o sobě známým způsobem kondenzace. Výhodný kondenzační způsob pro případ, kdy R znamená v obecném vzorci II atom vodíku, popisuje Taylor a kol. v americkém patentovém spise číslo 4 684653. Jinak má být sloučenina obecného vzorce II zbavena chránící skupiny před kondenzací.
Shora popsaná reakce se provádí v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako jsou například alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku, acetonitril, dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, voda ajejich směsi. Výhodnou je směs rozpouštědel, která obsahuje ethanol a vodu nebo acetonitril a vodu.
-5CZ 283281 B6
Dobu, potřebnou pro dokonalé proběhnutí reakce, snadno určí pracovník v oboru. Ke stanovení dokonalého proběhnutí reakce se může využít chromatografie v tenké vrstvě (TLC) a vysokotlaké chromatografie (HPLC).
Používaná teplota v tomto stupni musí být dostatečná k dokonalému proběhnutí reakce. Zpravidla se reakce provádí při teplotě přibližně 25 až přibližně 100 °C, přičemž je zvláště výhodnou teplota přibližně 70 až přibližně 90 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené tímto způsobem podle vynálezu, se snadno izolují o sobě známými způsoby a nevyžadují při použití jakožto meziproduktů žádného čištění.
Při přípravě sloučenin obecného vzorce I způsobem podle vynálezu se může každý stupeň na sobě nezávisle provádět, přičemž se reakční produkt z každého stupně izoluje a čistí, nebo s výhodou se reakce provádí in šitu jakožto jednostupňový proces se stupni po sobě následujícími v téže nádobě.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R skupinu OR1 a R1 atom vodíku nebo skupinu, chránící karboxy skup inu, nebo R1 znamená skupinu obecného vzorce NHC*H(COOR1)CH2CH2COOR1, kde znamená každé R1 stejnou nebo odlišnou skupinu, chránící karboxyskupinu, jsou meziprodukty vhodné pro přípravu například terapeuticky aktivních pyrrolo[2,3-d]pyrimidinových antifolátových činidel.
Jestliže R znamená skupinu obecného vzorce OR1 a R1 atom vodíku, nebo jestliže po odstranění chránící skupiny znamená R1 skupinu, chránící karboxyskupinu, musí se sloučenina obecného vzorce I nejdříve kondenzovat se shora uvedenou sloučeninou obecného vzorce VIII. Po kondenzaci v případě, kdy R1 znamená atom vodíku, je produkt v hotové formě, která je vhodná pro farmaceutické účely. Jestliže R1 znamená skupinu, chránící karboxyskupinu, může se taková chránící skupina odstranit a získaným produktem je pak terapeuticky účinný antifolát.
Podobně sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R skupinu vzorce NHC*H(COOR1)CH2CH2COOR1, kde znamená každé R1 atom vodíku, jsou terapeuticky účinnými sloučeninami, připravenými způsoby podle vynálezu. Jestliže Rl znamená skupinu, chránící karboxyskupinu, může se taková chránící skupina odstranit a získaným produktem je pak terapeuticky účinný antifolát.
Jiné terapeuticky účinné pyrrolo[2,3-d]pyrimidinové antifoláty se připravují konverzí solné formy za získání mnohem farmaceuticky vhodnějších sloučenin.
Následující příklady praktického provedení způsob podle vynálezu objasňují, nijak jej však neomezují. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Methyl—4—(4-trimethylsilyloxy-3-butenyl)benzoát
Do 3,64 g (17,7 mmol) 4-(4-karbomethoxyfenyl)butanalu a 3,43 g (21,2 mmol) 1,1,1,3,3,3hexamethyldisilazanu ve 177 ml methylenchloridu v prostředí dusíku se přidá 3,89 g (19,5 mmol) trimethylsilyljodidu při teplotě -15 °C v průběhu dvou minut. Směs se míchá po dobu 10 minut a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Po dvou hodinách se reakční činidlo rozruší přidáním 100 ml vody. Vrstvy se oddělí a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní zkoncentrováním ve vakuu, čímž se získá 5,0 g methyl-4-(4-trimethyl
-6CZ 283281 B6 silyloxy-3-butenyl)benzoátu ve výtěžku 100% teorie. Chromatografií v tenké vrstvě (TLC) (oxid křemičitý, systém hexan - ethylacetát 3:2) zjištěno, že je shora uvedený produkt v podstatě čistý. Teplota varuje 170 °C za tlaku 0,016 kPa.
’H NMR (CDC13) δ 0,15 (s, 9H), 2,41 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2, 69 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,47 (q, J=7,2 Hz, 1H), 6,15 (m, 1H), 7,25 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,93 (d, J=8,2 Hz, 2H), 13C NMR (CDCI3) δ-0,60, 25,0, 35,9, 51,8, 109,8, 128,4, 128,5, 129,6, 138,6, 167,1,
FDMS 279 (90), 278 (M+, 100%), 280, 251, 226.
Analytický vzorek, získaný bleskovou chromatografií (HPLC) (oxid křemičitý, hexan ethylacetát 3:2).
analýza pro C15H22O3S1 vypočteno: C 64,71, H 7,96;
nalezeno: C 64,90 H 8,05.
Příprava 2
2-Brom-4-(4-karbomethoxyfenyl)butanal
Do 4,46 g (16 mmol) methyl-4-(4-trimethylsilyloxy-3-butenyl)benzoátu, připraveného způsobem podle přípravy 1, v 16 ml chloridu uhličitého se při teplotě -20 °C pomalu přidá 2,56 g (16 mmol) bromu v 16 ml chloridu uhličitého v průběhu čtyř hodin. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a kapalina se odlije za zanechání malého množství nerozpuštěného zbytku. Rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuové rotační odparce, čímž se získá 4,60 g 2-brom4-(4-karbomethoxyfenyl)butanalu. Po chromatografickém čištění (oxid křemičitý, systém hexan-ethylacetát 7:3) získáno 4,0 g produktu ve výtěžku 87,8 % teorie.
’H NMR (CDCI3) δ 2,24 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,90 (3, 3H), 4,16 (m, 1H), 7,27 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,97 (d, J=8,2 Hz, 2H), 9,46 (d, J=2,1 Hz, 1H), 13C NMR (CDClj) δ 32,50, 32,7, 51,7, 54,3, 128,3, 129,8, 145,0, 166,6, 192,0.
Příklad 3
Methylester 4-(2-[2-amino-4-oxo-3,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethyl)benzoové kyseliny
Do 1,69 g (13,4 mmol) 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidinu, 2,20 g (26,8 mmol) octanu sodného a 20 ml vody se při teplotě 80°C přidá 3,82 g (13,4 mmol) 2-brom^l—(4-karbomethoxyfenyl)butanalu, připraveného způsobem podle přípravy 2, v 7 ml methanolu v průběhu pěti minut. Směs se udržuje na teplotě 80 °C po dobu pěti minut, ochladí se na teplotu místnosti a míchá se po dobu 30 minut. Směs se zfíltruje, promyje se vodou a suší se po dobu 18 hodin při teplotě 50 °C a tlaku 1,2 kPa, čímž se získá methylester 4-(2-[2-amino-4-oxo-3,7-dihydropyrrolo[2,3d]pyrimidin-5-yl]ethyl)benzoové kyseliny o teplotě tání vyšší než 220 °C ve výtěžku 79,4 % teorie. Zbylý filtrát se ochladí na teplotu 5 °C a zfíltruje se, čímž se získá dalších 0,069 g shora uvedeného produktu pro celkový výtěžek 81 % teorie.
‘H NMR (DMS0-d6) δ 2,80 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 5,97 (s, 2H), 7,80 (d, J=8,2 Hz, 2H), 10,12 (s, IH), 10,58 (s, IH) FDMS 312 (M+), analýza pro C16H16N4O3 vypočteno: C 61,53, H5,16, N 17,94, nalezeno: C 61,79, H 5,33, N 17,66.
Příprava 4
4-[2-(2-Amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoová kyselina
Směs 3,17 g methylesteru 4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-515 yl)ethyl]benzoové kyseliny, připraveného způsobem podle příkladu 3, ve 30 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 5 ml methanolu se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Přidá se tetrahydrofuran (5 ml) a směs se míchá po dobu čtyř hodin a pak se neutralizuje 30 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou (20 ml) a vysuší se ve vakuové pícce při teplotě 50 °C, čímž se získá 2,65 g 4-[2-(2-amino-4,720 dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoové kyseliny ve výtěžku 87 % teorie.
’H NMR (DMSO-d6) δ 2,45 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 5,99 (s, 2H), 6,27 (d, J=2,0 Hz, IH), 7,27 (d, J=8,2 Hz, 2H), 10,14 (s, IH), 10,59 (d, J=2,0 Hz, IH), 13,2 (bs, IH).
Příprava 5
Dimethylester N-[4-[2-[2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-5-yl]ethyl]30 benzoyljglutamové kyseliny
Do 2,00 g (6,74 mmol) 4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)thyl]benzoové kyseliny, připravené podle přípravy 4, ve 23 ml dimethylformamidu se v prostředí dusíku přidá 1,40 g (13,8 mmol) N-methylmorfolinu a 1,17 g (6,70 mmol) 4-chlor-2,6-dime35 thoxytriazinu. Vytváření aktivního esteru se monitoruje chromatografickou analýzou HPLC odebíraných podílů. Po 40 minutách při teplotě místnosti se přidá 0,70 g (6,9 mmol) Nmethylmorfolinu a pak 1,56 g (7, 37 mmol) dimethylesterhydrochloridu L-glutamové kyseliny.
Po 30 minutách se chromatografií HPLC zjišťuje v podstatě kompletní spotřebování aktivního esteru a vytvoření dimethylesteru N-[4-[2-[2-amino-4,7-dihydro-4—oxo-3H-pyrrolo[2,340 d]pyrimidin-5-yl]ethyl]benzoyl]glutamové kyseliny. Reakční směs se zfiltruje, shora uvedený produkt se zkoncentruje a čistí se chromatografií na oxidu křemičitém (eluční činidlo systém methanol - methylenchlorid 1:4). Čisté frakce se spojí, čímž se získá 1,30 g shora uvedeného produktu ve výtěžku 43 % teorie.
'H NMR (DMSO-d6) δ 2,01 (m, 2H), 2,40 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,59 (s, 3H) 4,40 (m, IH), 5,99 (s, 2H), 6,26 (d, J=1,9 Hz, IH), 7,23 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,73 (d, J=8,2 Hz, 2H), 8,62 (d, J=7,5 Hz, IH), 10,15 (s, IH), 10,57 (d, J=1,9 Hz, IH).
-8CZ 283281 B6
Příprava 6
N-[4-[2-[2-Amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5yl]ethyl]benoyl]glutamová kyselina
Směs 0,50 g (1,1 mmol) dimethylesteru N-[4-[2-[2-amino-4,7dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-5-yl]ethyl]benzoyl]glutamové kyseliny, připravené způsobem podle přípravy 5, a 3,3 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin a pak se neutralizuje na hodnotu pH 5 6N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 0,277 g.N[4-[2-[2-amino4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin5yl]ethyl]benzoyl]glutamové kyseliny ve výtěžku 59 % teorie.
Jakkoliv byl vynález blíže osvětlen na případě výhodných provedení, jsou možné různé modifikace a/nebo zlepšení způsobu podle vynálezu, které spadají do rozsahu vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo[2,3-d]pyrimidinů jakožto důležitého meziproduktu pro výrobu protirakovinově účinných látek, při kterém se každý stupeň přípravy může provádět na sobě nezávisle, přičemž se reakční produkt z každého stupně čistí, nebo se s výhodou reakce provádí in sítu jakožto jednostupňový proces spo sobě následujícími stupni v téže nádobě.
Claims (5)
1. Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo[2,3-d]pyrimidinů obecného vzorce I (I), kde znamená
R skupinu obecného vzorce NHC*H(COORI)CH2CH2COOR1 nebo OR1, kde znamená
R1 atom vodíku nebo stejnou nebo odlišnou skupinu, chránící karboxylovou skupinu, jakožto esterovou skupinu ze souboru, zahrnujícího rozvětvené alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, substituované popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, jednou až třemi fenylovými skupinami, které mohou být nesubstituované, nebo monosubstituované,
-9CZ 283281 B6 disubstituované nebo trisubstituované jedním až třemi substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu nebo aroylovou skupinu, jakožto fenacylovou skupinu, přičemž konfigurace atomu uhlíku označená * je L, n 0 nebo 1 a
A skupinu 1,4-fenylenovou, thienylovou, pyridylovou nebo furylovou, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejich solí, vyznačující se tím, že
a) nechává se reagovat 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidin s halogenaldehydem obecného vzorce II
Y CK2-(CH2)n - CH2----θ---COR (Π), kde znamená
Y atom bromu, chloru nebo jodu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, a
b) reakční produkt stupně (a) se popřípadě vysolí.
2. Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo[2,3-d]pyrimidinů obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jejich solí, podle nároku 1, vyznačující se tím, že
a) nechává se reagovat 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidin s halogenaldehydem ohecného vzorce II, kde znamená Y atom bromu nebo chloru a ostatní symboly mají shora uvedený význam, a
b) reakční produkt stupně (a) se popřípadě vysolí.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se nechává se reagovat 2,4diamino-6-hydroxypyrimidin s halogen aldehydem obecného vzorce II, kde znamená
R skupinu obecného vzorce OR1, kde R1 má v nároku 2 uvedený význam, n 0 a
A 1,4—fenylenovou skupinu, a
- 10CZ 283281 B6
Y má v nároku 2 uvedený význam.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechává se reagovat 2,4diamino-6-hydroxypyrimidin s halogen aldehydem obecného vzorce II, kde znamená
R skupinu obecného vzorce NHC*H(COOR1)CH2CH2COOR1, kde R1 má v nároku 2 uvedený význam, přičemž konfigurace atomu uhlíku označená * je L, n 0 a
A 1,4-fenylenovou skupinu, a
Y má v nároku 2 uvedený význam.
5. Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo[2,3-d]pyrimidinů obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jejich solí, podle nároku 1, vyznačující se tím, že
a) nechává se reagovat 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidin s halogenaldehydem obecného vzorce II, kde znamená Y atom jodu a ostatní symboly mají shora uvedený význam a
b) reakční produkt stupně (a) se popřípadě vysolí.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ971580A CZ283345B6 (cs) | 1993-05-24 | 1993-09-20 | Způsob přípravy v poloze 5 substituovaného derivátu pyrrolo [2,3-d]pyrimidinu |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95151592A | 1992-09-25 | 1992-09-25 | |
| US08/066,831 US5416211A (en) | 1992-09-25 | 1993-05-24 | Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ195293A3 CZ195293A3 (en) | 1994-04-13 |
| CZ283281B6 true CZ283281B6 (cs) | 1998-02-18 |
Family
ID=26747196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ931952A CZ283281B6 (cs) | 1992-09-25 | 1993-09-20 | Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo(2,3-d)pyrimidinů |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5663339A (cs) |
| EP (1) | EP0589720A3 (cs) |
| JP (1) | JPH06211862A (cs) |
| CN (1) | CN1038415C (cs) |
| AU (1) | AU667568B2 (cs) |
| BR (1) | BR9303876A (cs) |
| CA (1) | CA2106630A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ283281B6 (cs) |
| FI (2) | FI981709A7 (cs) |
| HU (1) | HUT70208A (cs) |
| IL (1) | IL107041A (cs) |
| MX (1) | MX9305833A (cs) |
| MY (1) | MY111886A (cs) |
| NO (1) | NO180587C (cs) |
| NZ (1) | NZ248725A (cs) |
| PL (1) | PL173738B1 (cs) |
| RU (1) | RU2127274C1 (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0923287A4 (en) * | 1996-08-30 | 2001-08-01 | Lilly Co Eli | NON-CLASSIC PYRROLO (2,3-D) PYRIMIDINE ANTIFOLATE |
| US7863444B2 (en) | 1997-03-19 | 2011-01-04 | Abbott Laboratories | 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors |
| US6262262B1 (en) * | 1997-09-26 | 2001-07-17 | Eli Lilly And Company | Processes and intermediates useful to make antifolates |
| PL196216B1 (pl) * | 1997-09-26 | 2007-12-31 | Lilly Co Eli | Sposób wytwarzania 5-podstawionych związków pirolo[2,3-d]pirymidyny |
| US6713474B2 (en) | 1998-09-18 | 2004-03-30 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents |
| US7071199B1 (en) | 1999-09-17 | 2006-07-04 | Abbott Gmbh & Cco. Kg | Kinase inhibitors as therapeutic agents |
| PT1373225E (pt) * | 2001-04-04 | 2006-10-31 | Bionumerik Pharmaceuticals Inc | Processo para acoplamento de aminoacidos a um esqueleto de antifolato |
| HUE025353T2 (en) * | 2002-04-23 | 2016-02-29 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrrolo-triazine aniline compounds as kinase inhibitors |
| TWI329112B (en) * | 2002-07-19 | 2010-08-21 | Bristol Myers Squibb Co | Novel inhibitors of kinases |
| MY145634A (en) * | 2003-12-29 | 2012-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors |
| CN100344615C (zh) * | 2004-11-25 | 2007-10-24 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 制备N－(吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－基)酰基谷氨酸衍生物的方法及中间体 |
| EP1934226A2 (en) * | 2006-08-14 | 2008-06-25 | Sicor, Inc. | Highly pure pemetrexed diacid and processes for the preparation thereof |
| EP2008995B1 (en) | 2007-06-29 | 2013-09-11 | Ricoh Company, Ltd. | Azo compound and method of preparing the azo compound |
| CN101417998B (zh) | 2007-10-24 | 2012-10-24 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种培美曲塞盐的纯化方法 |
| WO2012056285A1 (en) * | 2010-10-25 | 2012-05-03 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | An improved process for the preparation of pemetrexed |
| CN103030640B (zh) * | 2012-06-11 | 2015-04-22 | 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 | 一种培美曲塞或其盐的制备方法 |
| ITRM20120398A1 (it) * | 2012-08-08 | 2014-02-09 | Berlin Chemie Ag | Procedimento di sintesi pemetrexed e suo sale di lisina. |
| EP2997031A1 (en) | 2013-05-17 | 2016-03-23 | Instytut Farmaceutyczny | Process for the preparation of high purity amorphous pemetrexed disodium and crystalline forms of n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid |
| NZ630292A (en) | 2013-11-25 | 2015-02-27 | Shilpa Medicare Ltd | Process for crystalline pemetrexed dipotassium salt |
| CN109721604B (zh) * | 2019-01-25 | 2021-03-23 | 南京亚东启天药业有限公司 | 培美曲塞酸的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4684653A (en) * | 1985-03-08 | 1987-08-04 | The Trustees Of Princeton University | Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives |
| NO169490C (no) * | 1988-03-24 | 1992-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater |
| JP2983254B2 (ja) * | 1989-06-14 | 1999-11-29 | 武田薬品工業株式会社 | ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体 |
| KR0162654B1 (ko) * | 1989-12-11 | 1998-11-16 | 알렌 제이. 시니스갤리 | N-(피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일아크릴)-글루타민산 유도체 |
| CA2032695A1 (en) * | 1989-12-20 | 1991-06-21 | Hiroshi Akimoto | Condensed heterocyclic compounds, their production and use |
| US5403843A (en) * | 1991-08-12 | 1995-04-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyrrolopyrimidinyalglutaminate derivatives and their use |
| JP3144903B2 (ja) * | 1991-08-21 | 2001-03-12 | エーザイ株式会社 | 縮合ピリミジン誘導体 |
| US5235053A (en) * | 1992-06-22 | 1993-08-10 | Eli Lilly And Company | Process for the synthesis of 4-hydroxy-5-halopyrrold[2,3-d]pyrimidine intermediates |
| US5278307A (en) * | 1992-09-25 | 1994-01-11 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 4-hydroxypyrrolo(2,3-d)pyrimidine based antifolate compounds and intermediates |
| US5416211A (en) * | 1992-09-25 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines |
| US5426187A (en) * | 1993-11-30 | 1995-06-20 | Eli Lilly And Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-5-substituted ethynylpyrrolo [2,3-d]pyrimidine intermediates |
-
1993
- 1993-09-20 IL IL10704193A patent/IL107041A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-09-20 RU RU93055352A patent/RU2127274C1/ru active
- 1993-09-20 CZ CZ931952A patent/CZ283281B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-20 HU HU9302654A patent/HUT70208A/hu unknown
- 1993-09-21 NZ NZ248725A patent/NZ248725A/en unknown
- 1993-09-21 CA CA002106630A patent/CA2106630A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-21 MY MYPI93001924A patent/MY111886A/en unknown
- 1993-09-22 MX MX9305833A patent/MX9305833A/es active IP Right Grant
- 1993-09-23 AU AU47575/93A patent/AU667568B2/en not_active Ceased
- 1993-09-23 BR BR9303876A patent/BR9303876A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-09-23 NO NO933395A patent/NO180587C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 PL PL93300487A patent/PL173738B1/pl unknown
- 1993-09-24 JP JP5237842A patent/JPH06211862A/ja active Pending
- 1993-09-24 FI FI981709A patent/FI981709A7/fi unknown
- 1993-09-24 FI FI934182A patent/FI105032B/fi active
- 1993-09-24 CN CN93118292A patent/CN1038415C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-24 EP EP19930307593 patent/EP0589720A3/en not_active Ceased
-
1994
- 1994-12-22 US US08/362,392 patent/US5663339A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-31 US US08/594,971 patent/US5612482A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-31 US US08/594,961 patent/US5644058A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-30 US US08/885,268 patent/US5892034A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ195293A3 (en) | 1994-04-13 |
| EP0589720A3 (en) | 1994-06-22 |
| FI934182L (fi) | 1994-03-26 |
| CN1038415C (zh) | 1998-05-20 |
| NO933395L (no) | 1994-03-28 |
| US5663339A (en) | 1997-09-02 |
| FI981709A0 (fi) | 1998-08-06 |
| IL107041A (en) | 2000-02-17 |
| NZ248725A (en) | 1995-06-27 |
| JPH06211862A (ja) | 1994-08-02 |
| FI981709L (fi) | 1998-08-06 |
| US5644058A (en) | 1997-07-01 |
| HUT70208A (en) | 1995-09-28 |
| EP0589720A2 (en) | 1994-03-30 |
| CA2106630A1 (en) | 1994-03-26 |
| PL173738B1 (pl) | 1998-04-30 |
| MX9305833A (es) | 1994-06-30 |
| NO180587C (no) | 1997-05-14 |
| HU9302654D0 (en) | 1993-12-28 |
| FI934182A0 (fi) | 1993-09-24 |
| AU667568B2 (en) | 1996-03-28 |
| MY111886A (en) | 2001-02-28 |
| US5612482A (en) | 1997-03-18 |
| CN1087910A (zh) | 1994-06-15 |
| NO180587B (no) | 1997-02-03 |
| IL107041A0 (en) | 1993-12-28 |
| BR9303876A (pt) | 1994-03-29 |
| US5892034A (en) | 1999-04-06 |
| RU2127274C1 (ru) | 1999-03-10 |
| AU4757593A (en) | 1994-03-31 |
| FI981709A7 (fi) | 1998-08-06 |
| NO933395D0 (no) | 1993-09-23 |
| FI105032B (fi) | 2000-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5416211A (en) | Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines | |
| CZ283281B6 (cs) | Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo(2,3-d)pyrimidinů | |
| CN114539223B (zh) | 一种含芳基并氮杂七元环类化合物及其制备方法与应用 | |
| EP0656898B1 (en) | Pyridopyrimidinone antianginal agents | |
| Ohashi et al. | Discovery of the investigational drug TAK-441, a pyrrolo [3, 2-c] pyridine derivative, as a highly potent and orally active hedgehog signaling inhibitor: modification of the core skeleton for improved solubility | |
| AU2003255389A1 (en) | Pyrimido compounds having antiproliferative activity | |
| NZ336124A (en) | 5-aralkyl or (aryl, heteroaryl or heteroarylalkyl) substituted pyrrolo[3,4-d]pyrimidinone derivatives and medicaments | |
| JPH10503762A (ja) | 抗増殖剤およびｇａｒｆｔ阻害剤として有用な化合物 | |
| CA2326357A1 (en) | Cyclin dependent kinase inhibitors | |
| FR2523582A1 (fr) | Nouvelles 1h-pyrazolo(1,5-a)pyrimidines substituees, utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques, et procede pour leur preparation | |
| CA3015271A1 (en) | Iminothiadiazinane dioxide derivatives as plasmepsin v inhibitors | |
| EP0150507A2 (en) | Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them | |
| KR900005836B1 (ko) | 1,2,4-트리아조로[4,3-c]피리미딘 | |
| CA2338945A1 (en) | Process for the preparation of pyrrolo[2,3-d]pyrimidines | |
| HU197749B (en) | Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient | |
| Khalil et al. | New pyrimidine derivatives: synthesis and application of thiazolo [3, 2-a]-triazolo [4, 3-a]-pyrimidine as bactericides, fungicides and bioregulators | |
| CN113004305B (zh) | 大环化合物及其制备方法和用途 | |
| US5236926A (en) | 9-substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors or PNP for pharmaceutical compositions | |
| KR920000271B1 (ko) | 1,2,4-트리아조로[1,5-c] 피리미딘 및 이의 제조방법 | |
| JP2011504164A (ja) | キナーゼ阻害剤としての縮合チアゾール誘導体 | |
| EP1597234A2 (en) | Novel compounds | |
| CZ283345B6 (cs) | Způsob přípravy v poloze 5 substituovaného derivátu pyrrolo [2,3-d]pyrimidinu | |
| Makowski et al. | Quinazoline antifolate thymidylate synthase inhibitors: Replacement of glutamic acid by aminophosphonic acids | |
| FR2539131A1 (fr) | Nouvelles carboxy-thiazolo(3,2-a)pyrimidines substituees utiles notamment comme antiallergiques et leurs procedes de fabrication | |
| JPH06211863A (ja) | 抗葉酸化合物及びその中間体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020920 |