CZ283345B6

CZ283345B6 - Způsob přípravy v poloze 5 substituovaného derivátu pyrrolo [2,3-d]pyrimidinu

Info

Publication number: CZ283345B6
Application number: CZ971580A
Authority: CZ
Inventors: Charles Jackson Barnett; Thomas Michael Wilson
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1993-05-24
Filing date: 1993-09-20
Publication date: 1998-03-18
Also published as: CZ158097A3

Abstract

Způsob přípravy v poloze 5 substituovaného derivátu pyrrolo|2,3-d|pyridimidinu jakožto meziproduktu pro přípravu pyrrolo|2,3-d|pyrimidinových antineoplastických činidel nebo použitelných jako antineoplastická činidla, při kterém se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III s halogenačním činidlem, ve které mají substituenty specifický význam.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká oboru farmaceutické a organické chemie a především se týká způsobu přípravy v poloze 5 substituovaných derivátů pyrrolo[2,3-d]pyrimidinů, které jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu terapeuticky účinných antifolátů na bázi pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu.

Dosavadní stav techniky

Vynález navazuje na vynález podle US přihlášky vynálezu číslo 07/951, 515, podané 25. září 1992.

Sloučeniny, o nichž je známo, že mají antifolátovou účinnost, jsou terapeuticky účinnými látkami pro ošetřování rakoviny. Jedno z takových činidel, methotrexát, je nyní jedním z nej účinnějších protirakovinových léčiv. Mnohé jiné sloučeniny z rodu folové kyseliny byly syntetizovány, zkoušeny a probírány v chemické a lékařské literatuře. Sloučeniny mají různé aktivity při enzymatické hladině. Obzvláště inhibují enzymy jako dihydrofolátreduktázu, folátpolyglutamátsyntetázu, glycinamidribonukleotidformyl transferázu a thymidylátsyntázu.

Nejnověji byla objevena řada derivátů 4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidin-L-glutamové kyseliny, které se jeví jakožto obzvláště užitečné antifolátové drogy (Akimoto a kol., evropský patentový spis číslo 0 434 426).

Zjistilo se, že v poloze 5 substituované deriváty pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu obecného vzorce I

(I), kde znamená

R skupinu obecného vzorce NHC*H(COOR^I)CH₂CH₂COOR¹ nebo OR¹, kde znamená

R¹ atom vodíku nebo stejnou nebo odlišnou skupinu, chránící karboxylovou skupinu, jakožto esterovou skupinu ze souboru, zahrnujícího rozvětvené alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, substituované popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, jednou až třemi fenylovými skupinami, které mohou být nesubstituované, nebo monosubstituované, disubstituované nebo trisubstituované jedním až třemi substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu, nebo aroylovou skupinou, přičemž konfigurace atomu uhlíku, označená * je L, n 0 nebo 1, a

- 1 CZ 283345 B6 skupinu 1,4-fenylenovou, thienylovou, pyridylovou nebo furylovou, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeho soli jsou vhodné pro přípravu četných terapeutických činidel na bázi v poloze 5 substituovaného derivátu pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, nebo v případě, že R znamená skupinu obecného vzorce NH^HfCOOR^CI-bCI-LCOOR' a každé R¹ atom vodíku nebo její sůl, jsou vhodné jako terapeutická činidla.

Podstata vynálezu

Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo[2,3-d]pyrimidinů obecného vzorce I

(I), kde znamená

R skupinu obecného vzorce NHC*H(COOR¹)CH₂CH₂COOR¹ nebo OR¹, kde znamená

R¹ atom vodíku nebo stejnou nebo odlišnou skupinu, chránící karboxylovou skupinu, jakožto esterovou skupinu ze souboru, zahrnujícího rozvětvené alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, substituované popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, jednou až třemi fenylovými skupinami, které mohou být nesubstituované, nebo monosubstituované, disubstituované nebo tri substituované jedním až třemi substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu, nebo aroylovou skupinou, jakožto fenacylovou skupinou přičemž konfigurace atomu uhlíku, označená * je L, n 0 nebo 1, a (Á) skupinu 1,4-fenylenovou, thienylovou, pyridylovou nebo furylovou, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeho soli, spočívá podle vynálezu v tom, že

a) nechává se reagovat halogenační činidlo se sloučeninou obecného vzorce III

R²- (CH₂)rt- CH₂—— COR (ΙΠ),

-2CZ 283345 B6 kde R, R¹, A, n a * mají shora uvedený význam a kde znamená

R² skupinu obecného vzorce IV, V nebo VI

OHC-CH2-CH2

R³-CH=CH-CH₂

(VI) (IV) (V) kde znamená

R³ skupinu obecného vzorce OR⁴, kde znamená

R⁴ skupinu, chránící hydroxyskupinu, ze souboru, zahrnujícího skupinu alkyletherovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyletherovou a silyletherovou, skupinu obecného vzorce OCOR⁵, kde znamená

R⁵ skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou, benzylovou nebo cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce NR⁶R⁷, kde znamená

R⁶ a R⁷ na sobě nezávisle skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, a popřípadě s atomem kyslíku pětičlennou nebo šestičlennou nasycenou monocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R⁶ a R⁷ znamená každý alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo spolu dohromady s atomem kyslíku pětičlennou nebo šestičlennou nasycenou monocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího hydroxyskupinu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

b) získaný produkt ze stupně (a) se nechává reagovat s 2,4—diamino-6-hydroxypyrimidinem a

c) reakční produkt stupně (b) se popřípadě vysolí.

Teploty se zde vždy uvádějí ve °C a díly a procenta jsou vždy míněny hmotnostně s výjimkou rozpouštědlových směsí, kde jsou jednotky míněny objemově.

Výrazem alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek. butylová, terc.-butylová a isobutylová skupina.

Výrazem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, jako jsou například shora uvedené skupiny a skupina n-pentylová, isopentylová, neopentylová, n-hexylová, isohexylová, 3-methylpentyIová a 2,3-dimethylbutylová.

Výrazem arylová skupina, popisujícím kruhovou strukturu A v obecných vzorcích I, II, III a VII, se zde vždy míní pětičlenná až šestičlenná aromatická skupina včetně skupin heterocyklických, obsahujících až tři heteroatomy ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, jako je například skupina fenylová, zvláště 1,4-fenylenová, thienylová, pyridylová a fiirylová skupina. Takové ary lové skupiny mohou být popřípadě substituovány přídavně ke skupině symbolu -COR jedním nebo dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího atom

-3 CZ 283345 B6 halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodné jsou jiné substituce než 1,4-fenylenová skupina, výhodná je jedna přídavná substituce(Á) v poloze 2 se zřetelem na funkční skupinu -COR v poloze 1.

Výrazem alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, vázaná přes atom kyslíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina a iso-propoxyskupina.

Výrazem atom halogenu se zde vždy míní atom bromu, chloru, fluoru a jodu.

Výrazem cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní nasycené kruhové skupiny s 3 až 6 atomy uhlíku, jako je například skupina cyklopentylová a cyklohexylová.

Skupinou, chránící karboxyskupinu symbolu R¹, kdy R¹ znamená jinou skupinu než atom vodíku, a skupinou, chránící hydroxylovou skupinu R⁴, se míní skupiny, které obecně již nejsou obsaženy v konečné terapeutické sloučenině, avšak se účelově zavádějí v průběhu přípravy ke chránění příslušné skupiny, která by jinak mohla reagovat v průběhu chemické manipulace, a které se později odstraňují. Jelikož sloučeniny, mající jednu nebo několik chránících skupin, mají význam především jakožto meziprodukty (jakkoliv některé chráněné deriváty mají rovněž biologické působení), nemá jejich charakter rozhodujícího významu. Četné reakce pro vytváření a odstraňování takových chránících skupin jsou popsány v četných známých publikacích, jako je například publikace Protective Groups in Organic Chemistry (Chrániči skupiny v organické chemii), kapitola 3 (McOmie Ed., Plenům press, 1973), Green, Protective Groups in Organic Synthesis, (Chrániči skupiny v organické syntéze), kapitola 2, Johm Wiley, 1981 a Schrooder a Lubke, The Peptides, svazek I (Academie Press, 1965).

Karboxyskupiny mohou být chráněny ve formě esterové skupiny, která je selektivně odstranitelná za dostatečně mírných podmínek, takže se nerozruší žádaná struktura molekuly. Jakožto estery, vhodné ke chránění karboxyskupiny, se uvádějí rozvětvené alky testery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, jako jsou například terc.-butylestery, a estery substituované (i) alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxymethylové. 1-methoxyethylové a ethoxyethylové, (ii) alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylthiomethylové, 1-ethylthioethylové, (iii) atomem halogenu, například 2,2,2-trichlorethylové, 2-bromethylové a 2-jodethyloxykarbonylové, (iv) 1 až 3 fenylovými skupinami, které mohou být vždy nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty, volenými ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu a nitroskupinu, například 4-nitrobenzylovou skupinu, nebo (v) aroylovou skupinou, například fenacylovou skupinou. Pokud je obsaženo více než jedna karboxyskupina, může být každá taková karboxyskupina chráněna stejnou nebo odlišnou chránící skupinou. Jakožto výhodné chránící skupiny se uvádějí skupina alkylesterová s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylesterová nebo ethylesterová skupina.

Jakožto výhodné skupiny, chránící hydroxyskupinu, se uvádějí skupiny, jako je například skupina alkyletherová s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyletherová a silyletherová skupina. Obzvláště užitečnými jsou silyletherové skupiny, například skupina triisopropylsilyletherová, trimethylsilyletherová, triethylsilyletherová a terc.-butyldimethylsilyletherová skupina (například Colvin E. W., Silicon Reagents in Organic Chemistry - Reakční činidla na bázi křemíku v organické chemii - Academie Press, 1988).

Sloučeniny obecného vzorce I existují v tautomemí rovnováze s odpovídajícími 4(3H)-oxosloučeninami. Pro účely, objasnění se uvádí rovnovážný vztah pro pyrrolopyrimidinový kruhový systém a jeho číslování:

-4CZ 283345 B6

Pro jednoduchost je obecný vzorec I v 4(3H)-oxoformě a odpovídající nomenklatury se zde vždy používá. Je však samozřejmé, že je zahrnuta také odpovídající tautomemí 4-hydroxyforma.

Jakožto obzvláště vhodná halogenační činidla se příkladně uvádějí elementární brom, chlor a jod, N-bromsukcinimid, N-chlorsukcinimid, N-jodsukcinimid, N-bromftalimid, N-chlorftalimid a N-jodftalimid.

Způsob přípravy aldehydu obecného vzorce III (kde znamená R² skupinu obecného vzorce IV), je v oboru o sobě znám (například Taylor a kol., J. Med. Chem. 55, str. 3222 až 3227, 1990).

Podle Taylora se připravuje sloučenina obecného vzorce III, kde znamená R skupinu OR¹, R¹skupinu methylovou, n nulu nebo 1 a R² skupinu obecného vzorce IV. Aldehyd obecného vzorce III se může dále modifikovat na enaminy, enolesteiy, enolethery (kde R² znamená substituent obecného vzorce V) a acetaly (kde R² znamená substituent obecného vzorce VI) způsoby známými z organické chemie. Z tohoto hlediska se výchozí látky obecného vzorce III může použít v aldehydové, enoletherové, enolesterové, enaminové a acetalové formě.

Enoletherové sloučeniny obecného vzorce III, kde znamená R skupinu OR¹, R¹ skupinu chránící karboxyskupinu, R² skupinu obecného vzorce V, R³ skupinu OR⁴, kde znamená R⁴ skupinu, chránící hydroxyskupinu (zvláště methylovou skupinu), jsou výhodnými výchozími látkami obecného vzorce III.

Nebo se mohou enoletherové výchozí látky obecného vzorce III připravovat kondenzací shora uvedenou s výhodou enoletheru obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce VIII shora popsanou. Sloučeniny obecného vzorce III, kde znamená R skupinu OR¹ a R¹ skupinu, chránící karboxyskupinu zbavovat chránící skupiny před kondenzací. Je však výhodné provádět tuto kondenzaci po ukončení procesu.

Jakmile se volí výchozí látka obecného vzorce III a vnese se do vhodného rozpouštědla, reaguje nejdříve s halogenačním činidlem a reakční produkt z prvého stupně se nechává reagovat s 2,4diamino-6-hydroxypyrimidinem. Reakční produkt z tohoto stupně se popřípadě může vysolit vhodným způsobem.

Vhodná a výhodná rozpouštědla, teplota, reakční doba a způsoby izolace jsou shora popsány při cyklizaci sloučenin obecného vzorce II na sloučeniny obecného vzorce I.

Při přípravě sloučenin obecného vzorce I způsobem podle vynálezu se může každý stupeň provádět na sobě nezávisle, přičemž se reakční produkt z každého stupně izoluje a čistí, nebo se s výhodou reakce provádí in šitu jakožto jednostupňový proces s po sobě následujícími stupni v téže nádobě.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R skupinu OR¹ a R¹ atom vodíku nebo skupinu, chránící karboxyskupinu, nebo R znamená skupinu vzorce NHC*H(COOR¹)CH₂CH₂COOR¹, kde znamená každé R¹ stejnou nebo odlišnou skupinu, chránící karboxyskupinu, jsou

-5CZ 283345 B6 meziprodukty, vhodné pro přípravu například terapeuticky aktivních pyrrolo[2,3-d]pyrimidinových antifolátových činidel.

Jestliže R znamená skupinu obecného vzorce OR¹ a R¹ atom vodíku, nebo jestliže po odstranění chránící skupiny znamená R¹ skupinu, chránící karboxyskupinu, musí se sloučenina obecného vzorce I nejdříve kondenzovat se shora uvedenou sloučeninou obecného vzorce VIII. Po kondenzaci v případě, kdy R¹ znamená atom vodíku, je produkt v hotové formě, která je vhodná pro farmaceutické účely. Jestliže R¹ znamená skupinu, chránící karboxyskupinu, může se se taková chránící skupina odstranit a získaným produktem je pak terapeuticky účinný antifolát.

Podobně sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R skupinu vzorce NHC*H(COOR^I)CH₂CH₂COOR¹, kde znamená každé R¹ atom vodíku, jsou terapeuticky účinnými sloučeninami, připravenými způsoby podle vynálezu. Jestliže R¹ znamená skupinu, chránící karboxyskupinu, může se taková chránící skupina odstranit a získaným produktem je pak terapeuticky účinný antifolát.

Jiné terapeuticky účinné pyrrolo[2,3-d]pyrimidinové antifoláty se připravují konverzí solné formy za získání mnohem farmaceuticky vhodnějších sloučenin.

Následující příklady praktického provedení způsob podle vynálezu objasňují, nijak jej však neomezují. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1

-Methoxy-4-(4-karboxymethy lfeny 1)-1 -buten

Do 3,77 g (11 mmol) methoxymethyltrifenylfosfoniumchloridu v 10 ml toluenu se při teplotě 0 °C v prostředí dusíku přidá 11 ml (11 mmol) 1M terc.-butoxidu draselného v tetrahydrofuranu v průběhu 20 minut. Získaný roztok se míchá po dobu 10 minut a v průběhu 15 minut se přidá 1,92 g (10 mmol) 3-(4-karboxymethylfenyl)propanalu v 10 ml toluenu. Směs se míchá po dobu 10 minut a pak se přidá v průběhu 15 minut 1,92 (10 mmol) 3-(4-karboxymethylfenyl)propanalu v 10 ml toluenu. Směs se míchá po dobu 20 minut a přidá se 40 ml ethyletheru. Vzniklá sraženina se odfiltruje přes křemelinu, shromáždí se, promyje se 20 ml vody, 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se směsí síranu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného v poměru 9:1. Zfiltrovaný roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se trituruje s hexanem, čímž se získá 1,72 g 1-methoxy—4-(4-karboxymethylfenyl)-l-butenu. Chromatografií produktu (silikagel, systém hexan - ethylacetát 8:2) se získá 1,0 g směsi geometrických isomerů (Z/E - 6:4) shora uvedeného l-methoxy-4-(4-karboxymethylfenyl)- 1-butenu ve společném výtěžku 45 % teorie. Teplota varuje 140 °C za tlaku 9,331 Pa.

'H NMR (CDC1₃) δ 2,23 (dq, J=l,0, 8,1 Hz), 2,40 (dq, J=l,3, 8,0 Hz), celkem 2H, 2,70 (t, J=8,1 Hz), 2,71 (t, J=8,0 Hz), celkem 2H, 3,48 (s), 3,55 (s), celkem 3H, 4,32 (q, J=6,2 Hz), 4,71 (dt, J=7,3, 12,6 Hz), celkem 1H, 5,87 (dt, J=2,3, 6,2 Hz), 6,28 (dt, J=l,0, 12,6 Hz), celkem 1H, 7,23 (d, J-8,2 Hz), 7,27 (d, J=8,2 Hz), celkem 1H, 7,94 (d, J=8,2 Hz), 7,95 (d, J=8,2 Hz), celkem 2H, ¹³C NMR (CDC1₃) δ 25,2, 29,3, 36,0, 37,4, 51,9, 56,0, 59,5, 101,9, 127,9, 128,0, 128,5 129,6, 146,9, 147,5, 147,9, 148,0, 167,1, 167,2

IR (CHC1₃) 3025, 2954, 1716, 1656, 1610, 1437, 1284, 1112 m'²

MS(FD) m/z 220 (M+)

-6CZ 283345 B6

Příklad 1

Methylester 4-(2-[2-amino-4(lH)-oxo-4,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimipyrimidin-5-yl]ethyl)benzoové kyseliny

Do 1,10 g (5,0 mmol) l-methoxy-4-(4-karboxymethylfenyl)-l-butenu, připraveného způsobem podle přípravy 1, v 10 ml acetonitrilu se přidá 10 ml vody. Získaná směs se ochladí na teplotu 5 °C a přidá se 0,80 g (1,0 ekvivalentu) bromu. Přidá se 0,63 g (5,0 mmol) 2,4-diamino-6hydroxypyrimidinu a směs se míchá a zahříváním udržuje na teplotě 80 °C. Po 40 minutách se směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se 20 ml vody. Hodnota pH získané suspenze se upraví na 6 5N roztokem hydroxidu sodného. Sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 50 °C za tlaku 1,2 kPa, čímž se získá 1,44 g methylesteru 4-(2-[2-amino—4(1H)oxo-4,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl]ethyl)benzoové kyseliny ve výtěžku 92 % teorie.

Příklad 2

Diethylester 4-(2-[2-amino-4( 1 H)-oxo-4,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethyl)benzoyl-L-glutamové kyseliny

Do 300 g (0,766 mmol) diethylesteru N-4-(l-methoxy-l-buten-4-yl)benzoyl-L-glutamové kyseliny, 3,0 ml acetonitrilu a 3,0 ml vody, míchaných při teplotě místnosti, se přidá 122 mg (0,766 mmol) bromu v 1 ml acetonitrilu. Do tohoto roztoku se přidá 188 mg (2,3 mmol) octanu sodného a 0,97 mg (0,77 mmol) 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidinu a získaná směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 °C po dobu 128 hodin, ochladí se a zkoncentruje se ve vakuu. Získaný zbytek se trituruje (2 x 5 ml vody) a dekantuje se. Přidá se ethanol (5 ml) a 440 mg (2,3 mmol) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Zahříváním se směs udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 20 minut, pak se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se. Sraženina se promyje ethanolem (2x5 ml) a vysuší se, čímž se získá p-toluensulfonátová sůl diethylesteru 4(2-[2-amino-4(lH)-oxo-4,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl]ethyl)benzoyl-L-glutamové kyseliny.

Jakkoliv byl vynález blíže osvětlen na případě výhodných provedení, jsou možné různé modifikace a/nebo zlepšení způsobu podle vynálezu, které spadají do rozsahu vynálezu.

Průmyslová využitelnost

Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo[2,3-d]pyrimidinů jakožto důležitého meziproduktu pro výrobu protirakovinově účinných látek, při kterém se každý stupeň přípravy může provádět na sobě nezávisle, přičemž se reakční produkt z každého stupně čistí, nebo se s výhodou reakce provádí in šitu jakožto jednostupňový proces s po sobě následujícími stupni v téže nádobě.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo[2,3-d]pyrimidinů obecného vzorce I

CH₂-(CH₂)-CH₂ (I), kde znamená

R skupinu obecného vzorce NHC*H(COOR¹)CH₂CH₂COOR¹ nebo OR¹, kde znamená

R¹ atom vodíku nebo stejnou nebo odlišnou skupinu, chránící karboxylovou skupinu, jakožto esterovou skupinu ze souboru, zahrnujícího rozvětvené alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, substituované popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, jednou až třemi fenylovými skupinami, které mohou být nesubstituované, nebo monosubstituované, disubstituované nebo trisubstituované jedním až třemi substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu, nebo aroylovou skupinou, jakožto fenacylovou skupinou, přičemž konfigurace atomu uhlíku označená * je L, n 0 nebo 1, a

A skupinu 1,4-fenylenovou, thienylovou, pyridylovou nebo furylovou, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeho solí, vyznačující se tím, že

a) nechává se reagovat halogenační činidlo se sloučeninou obecného vzorce III

COR (ΠΙ), kde R, R¹, A, n a * mají shora uvedený význam a kde znamená R² skupinu obecného vzorce IV, V nebo VI ohc-ch₂-ch₂ r³-ch=ch-ch₂ (IV) (V)

-8CZ 283345 B6 kde znamená

R³ skupinu obecného vzorce OR⁴, kde znamená

R⁴ skupinu, chránící hydroxyskupinu, ze souboru, zahrnujícího skupinu alkyletherovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyletherovou a silyletherovou, skupinu obecného vzorce OCOR⁵, kde znamená

R⁵ skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou, benzylovou nebo cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce NR⁶R⁷, kde znamená

R⁶ a R⁷ na sobě nezávisle skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se

3 až 6 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, a popřípadě s atomem kyslíku pětičlennou nebo šestičlennou nasycenou monocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou jedním, nebo dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až

4 atomy uhlíku, nebo R⁶ a R⁷ znamená každý alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady s atomem kyslíku pětičlennou nebo šestičlennou nasycenou monocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího hydroxyskupinu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

b) získaný produkt ze stupně (a) se nechává reagovat s 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidinem, a

c) reakční produkt ze stupně (b) se popřípadě vysolí.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III, kde znamená

R skupinu obecného vzorce OR¹, kde R¹ má v nároku 1 uvedený význam,

R² skupinu obecného vzorce V, kde znamená

R³ skupinu obecného vzorce OR⁴, kde R⁴ má v nároku 1 uvedený význam, n 0, a

A 1,4-fenylenovou skupinu, s halogenačním činidlem.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že halogenačním činidlem je chlor nebo brom.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III, kde znamená

R skupinu obecného vzorce NHC*H(COOR¹)CH₂CH2COOR^I, kde R¹ má v nároku 1 uvedený význam,

R² skupinu obecného vzorce V, kde znamená

R³ skupinu obecného vzorce OR⁴, kde R⁴ má v nároku 1 uvedený význam, n 0, a

A 1,4-fenylenovou skupinu, s halogenačním činidlem

-9CZ 283345 B6
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že halogenačním činidlem je chlor nebo brom.