CZ283345B6 - Způsob přípravy v poloze 5 substituovaného derivátu pyrrolo [2,3-d]pyrimidinu - Google Patents
Způsob přípravy v poloze 5 substituovaného derivátu pyrrolo [2,3-d]pyrimidinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283345B6 CZ283345B6 CZ971580A CZ158097A CZ283345B6 CZ 283345 B6 CZ283345 B6 CZ 283345B6 CZ 971580 A CZ971580 A CZ 971580A CZ 158097 A CZ158097 A CZ 158097A CZ 283345 B6 CZ283345 B6 CZ 283345B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- alkoxy
- coor
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 13
- 150000004943 pyrrolo[2,3-d]pyrimidines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- SWELIMKTDYHAOY-UHFFFAOYSA-N 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidine Chemical class NC1=CC(=O)N=C(N)N1 SWELIMKTDYHAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- -1 phenacyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 5
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 5
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- LPJXPACOXRZCCP-VIFPVBQESA-N (2s)-2-benzamidopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 LPJXPACOXRZCCP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- XWHXJWXTJLCXRI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-methoxybut-3-enyl)phenyl]acetic acid Chemical compound COC=CCCC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 XWHXJWXTJLCXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- DMKGPMKNIZEIBP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-oxopropyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(CCC=O)C=C1 DMKGPMKNIZEIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Cl)C(=O)C2=C1 WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISZGNNPTDCJIIS-UHFFFAOYSA-N 2-iodoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(I)C(=O)C2=C1 ISZGNNPTDCJIIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000606741 Homo sapiens Phosphoribosylglycinamide formyltransferase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100039654 Phosphoribosylglycinamide formyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical group O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silyloxysilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy v poloze 5 substituovaného derivátu pyrrolo|2,3-d|pyridimidinu jakožto meziproduktu pro přípravu pyrrolo|2,3-d|pyrimidinových antineoplastických činidel nebo použitelných jako antineoplastická činidla, při kterém se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III s halogenačním činidlem, ve které mají substituenty specifický význam.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká oboru farmaceutické a organické chemie a především se týká způsobu přípravy v poloze 5 substituovaných derivátů pyrrolo[2,3-d]pyrimidinů, které jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu terapeuticky účinných antifolátů na bázi pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu.
Dosavadní stav techniky
Vynález navazuje na vynález podle US přihlášky vynálezu číslo 07/951, 515, podané 25. září 1992.
Sloučeniny, o nichž je známo, že mají antifolátovou účinnost, jsou terapeuticky účinnými látkami pro ošetřování rakoviny. Jedno z takových činidel, methotrexát, je nyní jedním z nej účinnějších protirakovinových léčiv. Mnohé jiné sloučeniny z rodu folové kyseliny byly syntetizovány, zkoušeny a probírány v chemické a lékařské literatuře. Sloučeniny mají různé aktivity při enzymatické hladině. Obzvláště inhibují enzymy jako dihydrofolátreduktázu, folátpolyglutamátsyntetázu, glycinamidribonukleotidformyl transferázu a thymidylátsyntázu.
Nejnověji byla objevena řada derivátů 4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidin-L-glutamové kyseliny, které se jeví jakožto obzvláště užitečné antifolátové drogy (Akimoto a kol., evropský patentový spis číslo 0 434 426).
Zjistilo se, že v poloze 5 substituované deriváty pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu obecného vzorce I
(I), kde znamená
R skupinu obecného vzorce NHC*H(COORI)CH2CH2COOR1 nebo OR1, kde znamená
R1 atom vodíku nebo stejnou nebo odlišnou skupinu, chránící karboxylovou skupinu, jakožto esterovou skupinu ze souboru, zahrnujícího rozvětvené alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, substituované popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, jednou až třemi fenylovými skupinami, které mohou být nesubstituované, nebo monosubstituované, disubstituované nebo trisubstituované jedním až třemi substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu, nebo aroylovou skupinou, přičemž konfigurace atomu uhlíku, označená * je L, n 0 nebo 1, a
- 1 CZ 283345 B6 skupinu 1,4-fenylenovou, thienylovou, pyridylovou nebo furylovou, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeho soli jsou vhodné pro přípravu četných terapeutických činidel na bázi v poloze 5 substituovaného derivátu pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, nebo v případě, že R znamená skupinu obecného vzorce NH^HfCOOR^CI-bCI-LCOOR' a každé R1 atom vodíku nebo její sůl, jsou vhodné jako terapeutická činidla.
Podstata vynálezu
Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo[2,3-d]pyrimidinů obecného vzorce I
(I), kde znamená
R skupinu obecného vzorce NHC*H(COOR1)CH2CH2COOR1 nebo OR1, kde znamená
R1 atom vodíku nebo stejnou nebo odlišnou skupinu, chránící karboxylovou skupinu, jakožto esterovou skupinu ze souboru, zahrnujícího rozvětvené alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, substituované popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, jednou až třemi fenylovými skupinami, které mohou být nesubstituované, nebo monosubstituované, disubstituované nebo tri substituované jedním až třemi substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu, nebo aroylovou skupinou, jakožto fenacylovou skupinou přičemž konfigurace atomu uhlíku, označená * je L, n 0 nebo 1, a (Á) skupinu 1,4-fenylenovou, thienylovou, pyridylovou nebo furylovou, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeho soli, spočívá podle vynálezu v tom, že
a) nechává se reagovat halogenační činidlo se sloučeninou obecného vzorce III
R2- (CH2)rt- CH2—— COR (ΙΠ),
-2CZ 283345 B6 kde R, R1, A, n a * mají shora uvedený význam a kde znamená
R2 skupinu obecného vzorce IV, V nebo VI
OHC-CH2-CH2
R3-CH=CH-CH2
(VI) (IV) (V) kde znamená
R3 skupinu obecného vzorce OR4, kde znamená
R4 skupinu, chránící hydroxyskupinu, ze souboru, zahrnujícího skupinu alkyletherovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyletherovou a silyletherovou, skupinu obecného vzorce OCOR5, kde znamená
R5 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou, benzylovou nebo cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce NR6R7, kde znamená
R6 a R7 na sobě nezávisle skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, a popřípadě s atomem kyslíku pětičlennou nebo šestičlennou nasycenou monocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R6 a R7 znamená každý alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo spolu dohromady s atomem kyslíku pětičlennou nebo šestičlennou nasycenou monocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího hydroxyskupinu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
b) získaný produkt ze stupně (a) se nechává reagovat s 2,4—diamino-6-hydroxypyrimidinem a
c) reakční produkt stupně (b) se popřípadě vysolí.
Teploty se zde vždy uvádějí ve °C a díly a procenta jsou vždy míněny hmotnostně s výjimkou rozpouštědlových směsí, kde jsou jednotky míněny objemově.
Výrazem alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek. butylová, terc.-butylová a isobutylová skupina.
Výrazem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, jako jsou například shora uvedené skupiny a skupina n-pentylová, isopentylová, neopentylová, n-hexylová, isohexylová, 3-methylpentyIová a 2,3-dimethylbutylová.
Výrazem arylová skupina, popisujícím kruhovou strukturu A v obecných vzorcích I, II, III a VII, se zde vždy míní pětičlenná až šestičlenná aromatická skupina včetně skupin heterocyklických, obsahujících až tři heteroatomy ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, jako je například skupina fenylová, zvláště 1,4-fenylenová, thienylová, pyridylová a fiirylová skupina. Takové ary lové skupiny mohou být popřípadě substituovány přídavně ke skupině symbolu -COR jedním nebo dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího atom
-3 CZ 283345 B6 halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodné jsou jiné substituce než 1,4-fenylenová skupina, výhodná je jedna přídavná substituce(Á) v poloze 2 se zřetelem na funkční skupinu -COR v poloze 1.
Výrazem alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, vázaná přes atom kyslíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina a iso-propoxyskupina.
Výrazem atom halogenu se zde vždy míní atom bromu, chloru, fluoru a jodu.
Výrazem cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní nasycené kruhové skupiny s 3 až 6 atomy uhlíku, jako je například skupina cyklopentylová a cyklohexylová.
Skupinou, chránící karboxyskupinu symbolu R1, kdy R1 znamená jinou skupinu než atom vodíku, a skupinou, chránící hydroxylovou skupinu R4, se míní skupiny, které obecně již nejsou obsaženy v konečné terapeutické sloučenině, avšak se účelově zavádějí v průběhu přípravy ke chránění příslušné skupiny, která by jinak mohla reagovat v průběhu chemické manipulace, a které se později odstraňují. Jelikož sloučeniny, mající jednu nebo několik chránících skupin, mají význam především jakožto meziprodukty (jakkoliv některé chráněné deriváty mají rovněž biologické působení), nemá jejich charakter rozhodujícího významu. Četné reakce pro vytváření a odstraňování takových chránících skupin jsou popsány v četných známých publikacích, jako je například publikace Protective Groups in Organic Chemistry (Chrániči skupiny v organické chemii), kapitola 3 (McOmie Ed., Plenům press, 1973), Green, Protective Groups in Organic Synthesis, (Chrániči skupiny v organické syntéze), kapitola 2, Johm Wiley, 1981 a Schrooder a Lubke, The Peptides, svazek I (Academie Press, 1965).
Karboxyskupiny mohou být chráněny ve formě esterové skupiny, která je selektivně odstranitelná za dostatečně mírných podmínek, takže se nerozruší žádaná struktura molekuly. Jakožto estery, vhodné ke chránění karboxyskupiny, se uvádějí rozvětvené alky testery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, jako jsou například terc.-butylestery, a estery substituované (i) alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxymethylové. 1-methoxyethylové a ethoxyethylové, (ii) alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylthiomethylové, 1-ethylthioethylové, (iii) atomem halogenu, například 2,2,2-trichlorethylové, 2-bromethylové a 2-jodethyloxykarbonylové, (iv) 1 až 3 fenylovými skupinami, které mohou být vždy nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty, volenými ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu a nitroskupinu, například 4-nitrobenzylovou skupinu, nebo (v) aroylovou skupinou, například fenacylovou skupinou. Pokud je obsaženo více než jedna karboxyskupina, může být každá taková karboxyskupina chráněna stejnou nebo odlišnou chránící skupinou. Jakožto výhodné chránící skupiny se uvádějí skupina alkylesterová s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylesterová nebo ethylesterová skupina.
Jakožto výhodné skupiny, chránící hydroxyskupinu, se uvádějí skupiny, jako je například skupina alkyletherová s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyletherová a silyletherová skupina. Obzvláště užitečnými jsou silyletherové skupiny, například skupina triisopropylsilyletherová, trimethylsilyletherová, triethylsilyletherová a terc.-butyldimethylsilyletherová skupina (například Colvin E. W., Silicon Reagents in Organic Chemistry - Reakční činidla na bázi křemíku v organické chemii - Academie Press, 1988).
Sloučeniny obecného vzorce I existují v tautomemí rovnováze s odpovídajícími 4(3H)-oxosloučeninami. Pro účely, objasnění se uvádí rovnovážný vztah pro pyrrolopyrimidinový kruhový systém a jeho číslování:
-4CZ 283345 B6
Pro jednoduchost je obecný vzorec I v 4(3H)-oxoformě a odpovídající nomenklatury se zde vždy používá. Je však samozřejmé, že je zahrnuta také odpovídající tautomemí 4-hydroxyforma.
Jakožto obzvláště vhodná halogenační činidla se příkladně uvádějí elementární brom, chlor a jod, N-bromsukcinimid, N-chlorsukcinimid, N-jodsukcinimid, N-bromftalimid, N-chlorftalimid a N-jodftalimid.
Způsob přípravy aldehydu obecného vzorce III (kde znamená R2 skupinu obecného vzorce IV), je v oboru o sobě znám (například Taylor a kol., J. Med. Chem. 55, str. 3222 až 3227, 1990).
Podle Taylora se připravuje sloučenina obecného vzorce III, kde znamená R skupinu OR1, R1 skupinu methylovou, n nulu nebo 1 a R2 skupinu obecného vzorce IV. Aldehyd obecného vzorce III se může dále modifikovat na enaminy, enolesteiy, enolethery (kde R2 znamená substituent obecného vzorce V) a acetaly (kde R2 znamená substituent obecného vzorce VI) způsoby známými z organické chemie. Z tohoto hlediska se výchozí látky obecného vzorce III může použít v aldehydové, enoletherové, enolesterové, enaminové a acetalové formě.
Enoletherové sloučeniny obecného vzorce III, kde znamená R skupinu OR1, R1 skupinu chránící karboxyskupinu, R2 skupinu obecného vzorce V, R3 skupinu OR4, kde znamená R4 skupinu, chránící hydroxyskupinu (zvláště methylovou skupinu), jsou výhodnými výchozími látkami obecného vzorce III.
Nebo se mohou enoletherové výchozí látky obecného vzorce III připravovat kondenzací shora uvedenou s výhodou enoletheru obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce VIII shora popsanou. Sloučeniny obecného vzorce III, kde znamená R skupinu OR1 a R1 skupinu, chránící karboxyskupinu zbavovat chránící skupiny před kondenzací. Je však výhodné provádět tuto kondenzaci po ukončení procesu.
Jakmile se volí výchozí látka obecného vzorce III a vnese se do vhodného rozpouštědla, reaguje nejdříve s halogenačním činidlem a reakční produkt z prvého stupně se nechává reagovat s 2,4diamino-6-hydroxypyrimidinem. Reakční produkt z tohoto stupně se popřípadě může vysolit vhodným způsobem.
Vhodná a výhodná rozpouštědla, teplota, reakční doba a způsoby izolace jsou shora popsány při cyklizaci sloučenin obecného vzorce II na sloučeniny obecného vzorce I.
Při přípravě sloučenin obecného vzorce I způsobem podle vynálezu se může každý stupeň provádět na sobě nezávisle, přičemž se reakční produkt z každého stupně izoluje a čistí, nebo se s výhodou reakce provádí in šitu jakožto jednostupňový proces s po sobě následujícími stupni v téže nádobě.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R skupinu OR1 a R1 atom vodíku nebo skupinu, chránící karboxyskupinu, nebo R znamená skupinu vzorce NHC*H(COOR1)CH2CH2COOR1, kde znamená každé R1 stejnou nebo odlišnou skupinu, chránící karboxyskupinu, jsou
-5CZ 283345 B6 meziprodukty, vhodné pro přípravu například terapeuticky aktivních pyrrolo[2,3-d]pyrimidinových antifolátových činidel.
Jestliže R znamená skupinu obecného vzorce OR1 a R1 atom vodíku, nebo jestliže po odstranění chránící skupiny znamená R1 skupinu, chránící karboxyskupinu, musí se sloučenina obecného vzorce I nejdříve kondenzovat se shora uvedenou sloučeninou obecného vzorce VIII. Po kondenzaci v případě, kdy R1 znamená atom vodíku, je produkt v hotové formě, která je vhodná pro farmaceutické účely. Jestliže R1 znamená skupinu, chránící karboxyskupinu, může se se taková chránící skupina odstranit a získaným produktem je pak terapeuticky účinný antifolát.
Podobně sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R skupinu vzorce NHC*H(COORI)CH2CH2COOR1, kde znamená každé R1 atom vodíku, jsou terapeuticky účinnými sloučeninami, připravenými způsoby podle vynálezu. Jestliže R1 znamená skupinu, chránící karboxyskupinu, může se taková chránící skupina odstranit a získaným produktem je pak terapeuticky účinný antifolát.
Jiné terapeuticky účinné pyrrolo[2,3-d]pyrimidinové antifoláty se připravují konverzí solné formy za získání mnohem farmaceuticky vhodnějších sloučenin.
Následující příklady praktického provedení způsob podle vynálezu objasňují, nijak jej však neomezují. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
-Methoxy-4-(4-karboxymethy lfeny 1)-1 -buten
Do 3,77 g (11 mmol) methoxymethyltrifenylfosfoniumchloridu v 10 ml toluenu se při teplotě 0 °C v prostředí dusíku přidá 11 ml (11 mmol) 1M terc.-butoxidu draselného v tetrahydrofuranu v průběhu 20 minut. Získaný roztok se míchá po dobu 10 minut a v průběhu 15 minut se přidá 1,92 g (10 mmol) 3-(4-karboxymethylfenyl)propanalu v 10 ml toluenu. Směs se míchá po dobu 10 minut a pak se přidá v průběhu 15 minut 1,92 (10 mmol) 3-(4-karboxymethylfenyl)propanalu v 10 ml toluenu. Směs se míchá po dobu 20 minut a přidá se 40 ml ethyletheru. Vzniklá sraženina se odfiltruje přes křemelinu, shromáždí se, promyje se 20 ml vody, 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se směsí síranu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného v poměru 9:1. Zfiltrovaný roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se trituruje s hexanem, čímž se získá 1,72 g 1-methoxy—4-(4-karboxymethylfenyl)-l-butenu. Chromatografií produktu (silikagel, systém hexan - ethylacetát 8:2) se získá 1,0 g směsi geometrických isomerů (Z/E - 6:4) shora uvedeného l-methoxy-4-(4-karboxymethylfenyl)- 1-butenu ve společném výtěžku 45 % teorie. Teplota varuje 140 °C za tlaku 9,331 Pa.
'H NMR (CDC13) δ 2,23 (dq, J=l,0, 8,1 Hz), 2,40 (dq, J=l,3, 8,0 Hz), celkem 2H, 2,70 (t, J=8,1 Hz), 2,71 (t, J=8,0 Hz), celkem 2H, 3,48 (s), 3,55 (s), celkem 3H, 4,32 (q, J=6,2 Hz), 4,71 (dt, J=7,3, 12,6 Hz), celkem 1H, 5,87 (dt, J=2,3, 6,2 Hz), 6,28 (dt, J=l,0, 12,6 Hz), celkem 1H, 7,23 (d, J-8,2 Hz), 7,27 (d, J=8,2 Hz), celkem 1H, 7,94 (d, J=8,2 Hz), 7,95 (d, J=8,2 Hz), celkem 2H, 13C NMR (CDC13) δ 25,2, 29,3, 36,0, 37,4, 51,9, 56,0, 59,5, 101,9, 127,9, 128,0, 128,5 129,6, 146,9, 147,5, 147,9, 148,0, 167,1, 167,2
IR (CHC13) 3025, 2954, 1716, 1656, 1610, 1437, 1284, 1112 m'2
MS(FD) m/z 220 (M+)
-6CZ 283345 B6
Příklad 1
Methylester 4-(2-[2-amino-4(lH)-oxo-4,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimipyrimidin-5-yl]ethyl)benzoové kyseliny
Do 1,10 g (5,0 mmol) l-methoxy-4-(4-karboxymethylfenyl)-l-butenu, připraveného způsobem podle přípravy 1, v 10 ml acetonitrilu se přidá 10 ml vody. Získaná směs se ochladí na teplotu 5 °C a přidá se 0,80 g (1,0 ekvivalentu) bromu. Přidá se 0,63 g (5,0 mmol) 2,4-diamino-6hydroxypyrimidinu a směs se míchá a zahříváním udržuje na teplotě 80 °C. Po 40 minutách se směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se 20 ml vody. Hodnota pH získané suspenze se upraví na 6 5N roztokem hydroxidu sodného. Sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 50 °C za tlaku 1,2 kPa, čímž se získá 1,44 g methylesteru 4-(2-[2-amino—4(1H)oxo-4,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl]ethyl)benzoové kyseliny ve výtěžku 92 % teorie.
Příklad 2
Diethylester 4-(2-[2-amino-4( 1 H)-oxo-4,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethyl)benzoyl-L-glutamové kyseliny
Do 300 g (0,766 mmol) diethylesteru N-4-(l-methoxy-l-buten-4-yl)benzoyl-L-glutamové kyseliny, 3,0 ml acetonitrilu a 3,0 ml vody, míchaných při teplotě místnosti, se přidá 122 mg (0,766 mmol) bromu v 1 ml acetonitrilu. Do tohoto roztoku se přidá 188 mg (2,3 mmol) octanu sodného a 0,97 mg (0,77 mmol) 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidinu a získaná směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 °C po dobu 128 hodin, ochladí se a zkoncentruje se ve vakuu. Získaný zbytek se trituruje (2 x 5 ml vody) a dekantuje se. Přidá se ethanol (5 ml) a 440 mg (2,3 mmol) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Zahříváním se směs udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 20 minut, pak se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se. Sraženina se promyje ethanolem (2x5 ml) a vysuší se, čímž se získá p-toluensulfonátová sůl diethylesteru 4(2-[2-amino-4(lH)-oxo-4,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl]ethyl)benzoyl-L-glutamové kyseliny.
Jakkoliv byl vynález blíže osvětlen na případě výhodných provedení, jsou možné různé modifikace a/nebo zlepšení způsobu podle vynálezu, které spadají do rozsahu vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo[2,3-d]pyrimidinů jakožto důležitého meziproduktu pro výrobu protirakovinově účinných látek, při kterém se každý stupeň přípravy může provádět na sobě nezávisle, přičemž se reakční produkt z každého stupně čistí, nebo se s výhodou reakce provádí in šitu jakožto jednostupňový proces s po sobě následujícími stupni v téže nádobě.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo[2,3-d]pyrimidinů obecného vzorce ICH2-(CH2)-CH2 (I), kde znamenáR skupinu obecného vzorce NHC*H(COOR1)CH2CH2COOR1 nebo OR1, kde znamenáR1 atom vodíku nebo stejnou nebo odlišnou skupinu, chránící karboxylovou skupinu, jakožto esterovou skupinu ze souboru, zahrnujícího rozvětvené alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, substituované popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, jednou až třemi fenylovými skupinami, které mohou být nesubstituované, nebo monosubstituované, disubstituované nebo trisubstituované jedním až třemi substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu, nebo aroylovou skupinou, jakožto fenacylovou skupinou, přičemž konfigurace atomu uhlíku označená * je L, n 0 nebo 1, aA skupinu 1,4-fenylenovou, thienylovou, pyridylovou nebo furylovou, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeho solí, vyznačující se tím, žea) nechává se reagovat halogenační činidlo se sloučeninou obecného vzorce IIICOR (ΠΙ), kde R, R1, A, n a * mají shora uvedený význam a kde znamená R2 skupinu obecného vzorce IV, V nebo VI ohc-ch2-ch2 r3-ch=ch-ch2 (IV) (V)-8CZ 283345 B6 kde znamenáR3 skupinu obecného vzorce OR4, kde znamenáR4 skupinu, chránící hydroxyskupinu, ze souboru, zahrnujícího skupinu alkyletherovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyletherovou a silyletherovou, skupinu obecného vzorce OCOR5, kde znamenáR5 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou, benzylovou nebo cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce NR6R7, kde znamenáR6 a R7 na sobě nezávisle skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se3 až 6 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, a popřípadě s atomem kyslíku pětičlennou nebo šestičlennou nasycenou monocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou jedním, nebo dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až4 atomy uhlíku, nebo R6 a R7 znamená každý alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady s atomem kyslíku pětičlennou nebo šestičlennou nasycenou monocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího hydroxyskupinu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,b) získaný produkt ze stupně (a) se nechává reagovat s 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidinem, ac) reakční produkt ze stupně (b) se popřípadě vysolí.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III, kde znamenáR skupinu obecného vzorce OR1, kde R1 má v nároku 1 uvedený význam,R2 skupinu obecného vzorce V, kde znamenáR3 skupinu obecného vzorce OR4, kde R4 má v nároku 1 uvedený význam, n 0, aA 1,4-fenylenovou skupinu, s halogenačním činidlem.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že halogenačním činidlem je chlor nebo brom.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III, kde znamenáR skupinu obecného vzorce NHC*H(COOR1)CH2CH2COORI, kde R1 má v nároku 1 uvedený význam,R2 skupinu obecného vzorce V, kde znamenáR3 skupinu obecného vzorce OR4, kde R4 má v nároku 1 uvedený význam, n 0, aA 1,4-fenylenovou skupinu, s halogenačním činidlem-9CZ 283345 B6
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že halogenačním činidlem je chlor nebo brom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/066,831 US5416211A (en) | 1992-09-25 | 1993-05-24 | Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines |
| CZ931952A CZ283281B6 (cs) | 1992-09-25 | 1993-09-20 | Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo(2,3-d)pyrimidinů |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ158097A3 CZ158097A3 (en) | 1997-10-15 |
| CZ283345B6 true CZ283345B6 (cs) | 1998-03-18 |
Family
ID=25746897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ971580A CZ283345B6 (cs) | 1993-05-24 | 1993-09-20 | Způsob přípravy v poloze 5 substituovaného derivátu pyrrolo [2,3-d]pyrimidinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ283345B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301563B6 (cs) * | 1997-09-26 | 2010-04-14 | Eli Lilly And Company | Zpusob prípravy pyrrolopyrimidinových derivátu |
-
1993
- 1993-09-20 CZ CZ971580A patent/CZ283345B6/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301563B6 (cs) * | 1997-09-26 | 2010-04-14 | Eli Lilly And Company | Zpusob prípravy pyrrolopyrimidinových derivátu |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ158097A3 (en) | 1997-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5416211A (en) | Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines | |
| AU727615B2 (en) | 1,5-dihydro-pyrazolo(3,4-d)-pyrimidinone derivatives | |
| Ohashi et al. | Discovery of the investigational drug TAK-441, a pyrrolo [3, 2-c] pyridine derivative, as a highly potent and orally active hedgehog signaling inhibitor: modification of the core skeleton for improved solubility | |
| CZ283281B6 (cs) | Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo(2,3-d)pyrimidinů | |
| Rosowsky et al. | 2, 4-Diaminothieno [2, 3-d] pyrimidine analogs of trimetrexate and piritrexim as potential inhibitors of Pneumocystis carinii and Toxoplasma gondii dihydrofolate reductase | |
| AU2014225155B2 (en) | Pyridopyrimidine or pyrimidopyrimidine compound, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof | |
| FR2903107A1 (fr) | Derives d'imidazopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CZ374992A3 (en) | Polycyclic guanine derivatives | |
| NZ264063A (en) | N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions | |
| KR20130126912A (ko) | 약물 유도체 | |
| NZ336124A (en) | 5-aralkyl or (aryl, heteroaryl or heteroarylalkyl) substituted pyrrolo[3,4-d]pyrimidinone derivatives and medicaments | |
| SK11982003A3 (sk) | Spôsob výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidínov a medziprodukty | |
| KR900005836B1 (ko) | 1,2,4-트리아조로[4,3-c]피리미딘 | |
| JP2022551956A (ja) | Ｔｒｐａ１阻害剤としてのチエノピリミドン | |
| JP3093760B2 (ja) | ピペリドン誘導体の製法 | |
| CZ283345B6 (cs) | Způsob přípravy v poloze 5 substituovaného derivátu pyrrolo [2,3-d]pyrimidinu | |
| JP5570981B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としての縮合チアゾール誘導体 | |
| KR920000271B1 (ko) | 1,2,4-트리아조로[1,5-c] 피리미딘 및 이의 제조방법 | |
| US5969136A (en) | Cyclization for preparing antifolate compounds | |
| US5254716A (en) | Intermediates, and processes thereto, for the preparation of 5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidines | |
| JP2003252875A (ja) | 新規プリン誘導体 | |
| EP0595467B1 (en) | Process for preparing antifolate 4-hydroxypyrrolo 2,3-d pyrimidine derivatives | |
| NO166185B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-7-(2-tientylmetyl)-4-pyrrolo(2,3-d)pyrimidon eller et farmasoeytisk akseptabelt base- eller syreaddisjonssalt derav. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020920 |