KR20130126912A - 약물 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 알려진 활성 약제학적 화합물의 유도체에 관한 것이다. 이와 같은 유도체는 상기 활성 화합물의 산화-환원 유도체이기 때문에 모체 활성 화합물과 구별된다. 이것은 활성 화합물의 하나 또는 하나 이상의 작용기가 산화 상태의 변화를 나타내는 것으로 간주될 수 있는 하나 또는 하나 이상의 반응에서 다른 작용기로 변한되었음을 의미한다. 본 명세서에서 이와 같은 화합물들은 일반적으로 산화-환원 유도체라 불린다.본 발명의 유도체는 단일 단계 변환에 의해서만 원 모체 활성 약제학적 화합물과 관련되거나 또는 산화 상태의 1회 이상의 변화를 포함하는 수회의 합성 단계를 통하여 관련될 수 있다. 특정한 경우에, 2회 이상의 변환 후에 얻어진 작용기는 모체 활성 화합물과 동일한 산화 상태일 수 있다 (본 명세서에서는 이와 같은 화합물들을 산화-환원 유도체의 정의에 상기 화합물을 포함시킨다). 다른 경우에, 본 발명의 유도체의 산화 상태는 모체 화합물의 산화 상태와 다른 것으로 간주될 수 있다. 많은 경우에, 본 발명의 화합물은 그들의 고유의 치료 활성을 갖는다. 몇몇의 경우에, 모체 화합물의 동일한 표적 또는 표적들에 그들의 활성은 모체 화합물이 표적 또는 표적들에 대해 갖는 활성만큼 우수하거나 더욱 우수하다.

Description

약물 유도체 {DRUG DERIVATIVES}
본 발명은 알려진 활성 약제학적 화합물의 유도체에 관한 것이다. 이와 같은 유도체는 상기 활성 화합물의 산화-환원 유도체이기 때문에 모체 활성 화합물과 구별된다. 이것은 활성 화합물의 하나 이상의 작용기가 산화 상태의 변화를 나타내는 것으로 간주될 수 있는 하나 이상의 반응에서 다른 작용기로 변환되었음을 의미한다. 본 명세서에서 이와 같은 화합물들은 일반적으로 산화-환원 유도체라 불린다.
알려진 많은 약물은 이상적인 경우보다 덜 안정적이다. 예를 들어, 카르복실산을 함유하는 약물 분자는 말단 산의 카르복실기의 이탈을 겪을 수 있다. 이것은 활성 성분의 제조 시 또는 조제실에서 그것의 장기 보존 시 상당한 문제를 나타낸다. 유사하게도, 아미드는 카르복실산 유도체로 가수분해가 될 수 있다. 생성된 분해 생성물은 모체 활성물과 비교했을 때 활성을 감소시키고 잠재적으로 독성을 증가시킬 수 있다.
그러므로 본 발명의 목적은 모체 활성 화합물과 비슷하거나 더 긴 수명을 입증할 수 있는 활성 화합물의 환원된 또는 산화된 유도체를 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 목적은 활성물에 양립 가능한 IC50 값 또는 그보다 우수한 값을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 이상적으로, 이와 같은 환원된 또는 산화된 유도체는 모체 활성 화합물에 비하여 우수한 안정성 및/또는 생체이용률을 갖는다. 그러므로 본 발명의 한 가지 목적은 향상된 안정성을 갖는 환원된 또는 산화된 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 향상된 생체이용률을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 이상적으로, 환원된 또는 산화된 유도체는 연장된 저장 안정성을 갖는다.
본 발명의 유도체는 단일 단계 변환에 의해서만 원 모체 활성 약제학적 화합물과 관련되거나 또는 산화 상태의 1회 이상의 변화를 포함하는 수회의 합성 단계를 통하여 관련될 수 있다. 특정한 경우에, 2회 이상의 변환 후에 얻어진 작용기는 모체 활성 화합물과 동일한 산화 상태일 수 있다 (본 명세서에서는 이와 같은 화합물들을 산화-환원 유도체의 정의에 상기 화합물을 포함시킨다). 다른 경우에, 본 발명의 유도체의 산화 상태는 모체 화합물의 산화 상태와 다른 것으로 간주될 수 있다.
많은 경우에, 본 발명의 화합물은 그들의 고유의 치료 활성을 갖는다. 몇몇의 경우에, 모체 화합물의 동일한 표적 또는 표적들에 그들의 활성은 모체 화합물이 표적 또는 표적들에 대해 갖는 활성만큼 우수하거나 더욱 우수하다. 그러나, 본 발명은 또한 모체 화합물의 활성에 비해 활성 수준이 낮지만, 쉽게 in vivo 대사작용으로 모체 활성 화합물 자체를 비롯한 활성 약제학적 화합물이 될 수 있는 그와 같은 활성 화합물의 산화-환원 유도체에 관한 것이다. 이와 같은 화합물은 활성 화합물의 프로드럭(prodrug)으로서 유용한 기능을 수행한다.
일반적으로, 그러므로 본 발명은 동일한 표적에 대하여 알려진 모체 활성 약제학적 화합물 자체가 그러하듯이, 동일한 유형의 활성을 갖는 산화 -환원 유도체에 관한 것이다. 몇몇의 예에서, 본 발명의 화합물들은 활성 이외에도 다른 표적에 대한 새로운 활성을 갖거나, 또는 모체의 활성보다 우선적으로 다른 표적에 대한 활성을 가질 수 있다. 그러나, 본 발명은 본 발명의 화합물의 활성이, 본 발명의 산화-환원 화합물이 궁극적으로 기초하고 있는 궁극적 모체 화합물, 예를 들어 기존에 알려진 약제학적 활성 화합물과 그 종류에 있어 동일한 것을 주로 목적으로 하고 있다.
본 발명은 상기 목표의 하나 이상을 달성하는 화합물을 제공한다. 화합물이 그 자체로 활성일 수 있거나 수용액 배지에서 대사 작용을 하거나 반응하여 모체 활성 화합물을 산출할 수 있다. 궁극적으로, 전반적인 골격, 즉 모체 활성 분자의 총 구조가 유지되지만 다양한 작용기가 변경되고, 본 발명자는 상기 새로운 화합물에서 "활성의 섬(islands)"을 규명했다. 본 발명의 화합물의 활성은, 억제제의 효능의 변화가 단백질에의 억제제의 결합에 의해 결정되기 때문에 각각의 모체 화합물의 지식에 경험적으로 근거하여 예측할 수 없다. 일반적으로, 정확한 모양 및 전자적 특성을 갖는 분자만이 단백질 상의 관련된 위치에 결합하는 데 적절할 것이다. 그러나, 본 발명자는 활성의 증거를 갖는 각 모체에 관련된 화합물의 소그룹을 확인하였다. 상기 증거는, "활성의 섬" 각각의 경우 즉 식 1 내지 159로 대표되는 각각의 경우에 대해 화합물 군을 가로지르는 활성이 있음을 입증한다. 치환에 있어서의 변화로 인해 각각의 종이 상이한 형태를 지니고 새로운 치환기의 상이한 전기적 특성으로 인한 상이한 전기적 분포를 가짐에도 불구하고, 해당되는 모체약물과 관련이 있다.
각 제제 내의 화합물의 작지만 다양한 범위에 걸친 상기 활성은 상당히 놀라우나 이는 활성을 모두 나타내는 하기 추후 제공되는 다양한 예로부터 알 수 있다. 이에 더하여, 약제학적 분야의 일반 통념이 구체적으로 본 발명에 사용되는 것들, 예를 들어 예기된 불안정성 또는 불필요한 반응성 때문에 활성 분자에 존재하는 알데히드 및 옥심 등과 같은 치환기를 갖는 것을 방지하는 것을 목표로 한다. 본 발명의 화합물은 놀랍게도 활성적이고 안정적인 것으로 발견되었다.
도 1은 실시예 1에서 기재된 것처럼 in vivo로 특정한 로스바스티틴 화합물의 효능을 개시한다.
첫번째 양상에 따르면, 본 발명은 화합물 또는 단독으로 얻어지거나 함께 얻어지는 식 1-161중 하나 이상의 조합에서 하기 식 중 어느 하나에 따른 화합물들을 제공한다.
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Figure pct00024
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Figure pct00027
여기서:
Z, Z1 및 Z2는 독립적으로, 각 경우에 있어,
Figure pct00028
를 포함하는 군에서 선택되고:
Figure pct00029
는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00030
을 포함하는 군에서 선택되고:
Figure pct00031
는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00032
을 포함하는 군에서 선택되고:
Figure pct00033
는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00034
을 포함하는 군에서 선택되고:
W는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00035
을 포함하는 군에서 선택되고:
J는 독립적으로, 각 경우에 있어서, -NO2; 및 -NHR1을 포함하는 군에서 선택되고:
Q, Q1 및 Q2는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00036
을 포함하는 군에서 선택되고:
U는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00037
을 포함하는 군에서 선택되고:
T, T1 및 T2는 독립적으로, 각 경우에 있어서, N 및 NO를 포함하는 군에서 선택되고:
L은 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00038
을 포함하는 군에서 선택되고:
Ra은 H 또는 Ac이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에 있어서, H 또는 Ac이고;
R2는 독립적으로, 각 경우에 있어서, H, C1 알킬, C2 알킬, C3 알킬 또는 C4 알킬이고;
R3 및 R4는, 독립적으로, 각 경우에 있어서, H 및 C1 -4 알킬을 포함하는 군에서 선택되거나, R3 및 R4가 그들이 부착된 X 원자 및 X 원자를 지니는 탄소 원자와 함께 포화된 또는 불포화된 5-, 6- 또는 7- 원자 고리를 형성하고;
R5는 독립적으로, 각 경우에 있어서, H, Ac, 및 C1 알킬, C2 알킬, C3 알킬 또는 C4 알킬을 포함하는 군에서 선택되고;
R6은 독립적으로, 각 경우에 있어서, H, C1 알킬, C2 알킬, C1 할로알킬 및 C2 할로알킬을 포함하는 군에서 선택되고;
R7은 독립적으로, 각 경우에 있어서, H, C1 알킬, C2 알킬, C1 할로알킬, C2 할로알킬 및 NR6R6을 포함하는 군에서 선택되고; 그리고
X는 독립적으로, 각 경우에 있어서, -O- 또는 S-이고;
화합물은
세파드록실, 세파졸린, 세파세트릴, 세팔로글리신, 세팔로니움, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세파트리진, 세파제돈, 세파자플루, 세프라딘, 세프록사딘, 세프테졸, 세파클로르, 세파만돌, 세프미녹스, 세포니시드, 세포라니드, 세포티암, 세프부페라존, 세푸록심, 세푸조남, 세폭시틴, 세포테탄, 세프메타졸, 플로목세프, 로라카르베프, 세픽심, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프카펜, 세프달록심, 세페타메트, 세프메녹심, 세포디짐, 세포페라존, 세포탁심, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프포독심, 세프술로딘, 세프테람, 세프티부텐, 세프티올렌, 세프티족심, 목살락탐, 세페핌, 세포조프란, 세프피롬, 세프퀴놈, 세프토비프롤, 세프타롤린, 파로페넴, 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴, 세프디니르, 세프프로질, 세팔렉신, 에녹사신, 플레록사신, 로메플록사신, 나디플록사신, 노르플록사신, 루플록사신, 발로플록사신, 그레파플록사신, 파주플록사신, 스파르폴록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 베시플록사신, 클리나플록사신, 가레녹사신, 게미플록사신, 가티플록사신, 시타플록사신, 트로바플록사신, 프룰리플록사신, 시프로플록사신, 클린다마이신, 메트로니다졸, 무피로신, 베라파밀, 알리트레티노인, 알리스키렌, 에프로사르탄, 독소루비신, 에토포시드, 랄록시펜, 풀베스트란트, 젬시타빈, 이마티니브, 클로람부실, 메게스트롤, 벡사로텐, BIBF-1120, 에프로티롬, 레미키렌, 아카데신, 알레글리타자르, 니페디핀, 알보시디브, 암루비신, 아파지퀴논, 아질사르탄, 벤다무스틴, 카나글리플로진, 클라드리빈, 다비가트란 에텍실레이트, 플루오시놀론 아세토니드, 포로데신, 나부메톤, 라니나미비르, 릭시밥탄, 미라베그론, 모테사니브, 네라티니브, 옥타믹사반, 페메트렉시드, 리바록사반, 사피나미드, 사파시타빈, 사레두탄트, 세마가세스타트, 테리플루노미드, 트라벡테딘, 라멜테온, 옴브라불린 (AVE8062), PD 0332991, 수니티니브, 아다팔렌, 아리피프라졸, 비마토프로스트, 칸데사르탄, 실렉세틸, 에제티미브, 페노피브레이트, 라타노프로스트, 로사르탄, 클로피도그렐, 올로파타딘, 쿠에티아핀, 시타글립틴, 텔미사르탄, 발라시클로비르, 발사르탄, 아시클로비르, 암로디핀 베실레이트, 오마세탁신 메페숙시네이트, 보렐록신, ABT-263, 딜티아젬, 에토돌락, 펠로디핀, 펙소페나딘, 젬피브로질, 아즈트레오남, 아픽사반 히드록시진 및 인도메타신을 포함하는 군에서 선택되지 않는 화합물.
본 화합물이 식 161 전체에 의해 정의된 화합물의 군에서 선택될 수 있거나, 식 1 내지 161에서 단일 식에 의해 정의된 것과 같은 소그룹, 또는 상기 식 중 어느 한 식의 2 내지 20의 조합으로 정의된 화합물 군에서 선택될 수 있다.
하나의 구현예에서, W는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00039
을 포함하는 군에서 선택되고 여기서 R1 및 R2는 상기 기재된 바와 같다;
구현예 Ra는 H이다.
구현예에서, R6는 H이다.
구현예 R7는 H이다.
본 발명의 화합물은 하기에 개시된 승인된 모체 약제학적 활성 화합물을 근거로 한다. 화합물 각각에 합성 경로가 문헌 및 EMA 및 FDA 관리 파일에서 이용가능하고 따라서 본 명세서에 다시 기재되지 않는다. 합성 절차에 있어서는 상기 개시물이 본 발명의 개시물의 부분과 관련이 있다. 간결함을 위하여, 합성 절차의 세부사항이 본 명세서에 다시 기재되지 않지만 의도적으로 이러한 사항이 참고문헌에 의해 본 문서의 기재에 구체적으로 포함된다.
마찬가지로, 화합물이 전합성 또는 부분적 합성에 의해 제조될 수 있다. 그러므로, 통상적으로, 각각의 모체 활성의 유도체가 당업자에게 알려진 반응에 의해 각각의 모체 활성 자체에서 직접적으로 제조될 수 있다. 그러나, 실제로 당업자가 융합형 합성 (convergent synthesis)을 포함하는 적절한 합성 절차를 계획하여 특정한 기능성 및 산화 상태를 근거로 하는 특정한 유도체를 제조할 것이다. 당업자는 상기 절차 및 Warren "Organic Synthesis: The disconnection" Approach; Mackie and Smith "Guidebook to Organic Chemistry"; and Clayden, Greeves, Warren and Wothers "Organic Chemistry"과 같은 교재에 정리된 대표적 일반적 지식에 정통할 것이다.
편리함만을 위해서, 본 발명의 유도체가 본 발명의 유도체의 합성의 최종 단계보다 합성의 중간 단계의 목표 작용기의 산화 또는 환원을 초래하여 얻어질 수 있다. 필요시, 당업자가 목표 작용기의 변화 시 불필요한 산화 또는 환원에서 분자에 다른 기능을 보호하기 위해 적절한 보호기를 사용할 필요를 인지할 것이다.
당업자가 분야에 알려진 방법의 적용이 본 발명의 화합물의 제조에 적용될 수 있다는 것을 인정할 것이다.
예를 들어, 당업자가 "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999 or later editions), "March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure", MB Smith, J. March, Wiley, (5th edition or later) "Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis", FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001 or later editions), "Organic Synthesis - The Disconnection Approach", S Warren (Wiley), (1982 or later editions), "Designing Organic Syntheses" S Warren (Wiley) (1983 or later editions), "Guidebook To Organic Synthesis" RK Mackie and DM Smith (Longman) (1982 or later editions), 등., 및 가이드로서 그곳에 참고문헌과 같은 표준 교재에 바로 정통할 것이다.
숙련된 화학자가 특정한 목표 화합물의 합성을 위한 반응의 가장 효과적인 과정에 관해 그의 판단 및 기술을 이용할 것이고 필요에 따라 보호기를 이용할 것이다. 이것은 그중에서도 특정한 기질에 존재하는 다른 작용기의 성질과 같은 요소에 의존할 것이다. 분명히, 관련된 화학의 종류가 이용되었던 보호기 중에서, 상기 합성 단계, 필요, 유형, 그리고 보호 / 탈보호 단계를 수행하기 위한 과정에 사용된 시약의 선택에 영향을 미칠 것이다. 이러한 그리고 다른 반응 매개변수가 표준 교재 및 본 명세서에 제공된 예로 참고문헌으로 당업자에게 분명할 것이다.
민감한 작용기가 발명의 화합물의 합성 시 보호되고 탈보호될 필요가 있을 수 있다. 이것은 예를 들어, Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999)에 의해 "Protective Groups in Organic Synthesis"에 기재된 것, 그리고 거기에 참고문헌으로서 통상적 방법에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 각각의 화합물이 약물로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 인체의 치료에 사용될 수 있다. 그들은 동물 몸체의 치료에 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물이 가축과 같은 상업적 동물을 치료하는데 사용될 수 있다. 선택적으로, 본 발명의 화합물이 고양이, 개, 등과 같은 반려 동물을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제제가 당뇨병, 박테리아 감염 및 바이러스 감염의 치료에 사용될 수 있다. 그들은 종양, 비뇨기과, 면역 및 안과 분야에서 사용될 수 있다. 그들은 질병 및 위장 시스템, 중앙 신경 시스템, 뼈 및 관절, 그리고 심혈관 시스템의 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제제가 인슐린비의존형 당뇨병 (성인형), 또는 과혈당증의 부가물 치료를 포함하여 유형 II 당뇨병을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제제는 비뇨기관, 호흡기관, 귀, 피부, 목, 부드러운 조직, 뼈 및 관절 (Staph Aureus에 의해 야기된 감염을 포함)의 감염과 같은 그람 양성 및 그람 음성 박테리아 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 화합물은 폐렴, 축농증, 급성 박테리아 축농증, 기관지염, 만성 기관지염의 급성 박테리아성 악화, 탄저병, 만성 박테리아 전립선염, 급성 신우신염, 인두염, 편도염, 대장균, 치의 수술 전 예방, 세포염, 여드름, 방광염, 감염성 설사, 장티푸스, 혐기성 박테리아에 의해 야기된 감염, 복막염, 말라리아, 바베시아즈 박테리아성 질염, 골반의 염증성 질병, 위막성 대장염, 헬리코박터 파이로리, 아메바증, 랑블편오충증(giardasis), 급성 치은염, 크론씨 병, 딸기코 (rosacea), 발육 종양, MRSA, 농가진을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제제는 HIV, 인플루엔자 바이러스 A & B, B형 간염, 단순 포진 및 대상포진을 포함하는 바이러스 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제제가 대장암, 유방암 (호르몬 수용체 양성, 폐경기, 전이성 유방암), 전립선암, 만성 골수성 백혈병, Gl 기질 종양 (이마티니브 내성의 Gl 기질 종양을 포함), 자궁내막암, 피부 T세포 림프종, 난소암 (백금 제제에 내성이 있는 난소암 포함), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 폐암 (소세포와 비소세포 폐암을 포함), 표면 비-근육 침윤성 방광암, 모세포 백혈병, B-세포 림프종 만성 림프구 백혈병, 흉강 중피종, 고형암 & 혈액암, 급성 골수성 백혈병, 진행성 연조직 육종, 내화성 진행성 연조직 육종, 난소 & 복막 종양, 두경부암, 신경교종, 다발성 골수증, 신장세포암, 비호킨스 림프병, 단계 III 또는 IV 흑색종, HER2 음성 전이성 유방암, 종양 질환 및 B-세포 악성 종양과 같은 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 요실금 및 과민성 방광 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제제는 AIDS와 관련된 카포시 육종의 피부병변, 만성 손 습진, 천식, 비폴립증 (nasal polyposis), 알레르기성 비염, 크론병, 장기 이식시 거부반응 예방, 루푸스, 여드름, 각화증, 모공각화증, 알레르기, 고초열, 유전적 혈관부종, 만성폐쇄성 폐질환, 혈소판감소증성 자반병, 알레르기성 결막염 & 기타 안구 알레르기 (예를 들면, 콘택트 렌즈), 기관지연축, 특발성 두드러기, 가려움증, 통각과민을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제제는 당뇨병성 황반부종, 개방우각 녹내장 및 고안압증을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제제는 위 궤양, 졸링거 엘리슨 증후군, 위식도 역류 질환, 미란성 식도염, H 파이롤리, 기능성 위장장애, 궤양성 대장염 및 크론병을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제제는 우울증, 급성 재발된 정신분열증을 포함하는 정신분열증, 수면발작, 파킨슨 병 (초기 단계 및 진화된 파킨슨 병), 알츠하이머 병, 하지불안증후군, 간질, 재발/이장성 다발성 경화증, 불면증, 수면주기 지연증후군, 양극성 장애 I 및 II, 임시적 우울증, ADHD, 기립성 빈맥 증후군, 빈맥 증후군, 오심, 구토 (화학요법 투여에서), 위마비인 환자의 위 배출, 위식도 역류증, 편두통, 조증, 주요 우울 장애, 범 불안장애, 강박 장애, 사회장애 치료, 공황 장애, 폐경기 안면 홍조, 급성 정신병, 사건수면, 신속안구운동, 척추신경손상, 강직성 하반신마비, 근위축성측삭경화증, 말초신경병증, 삼차 및 설인 신경통, 알코올금단증상, 흡연 금단증상, 성기능 장애, 비만, 계절성 정동장애, 프로랙틴종, 과프로랙틴 혈증 및 항정신약제, 당뇨병성 신경병증에서 신경 병증성 통증, 간후성 신경통, 부분발작, 섬유근육통을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제제는 갱년기의 골다공증, 류마티스 관절염, 골관절염, 관절염 통풍, 반응성 관절염, 뼈의 파제트 병, 바터 신드롬, 및 통풍 및 건염을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제제는 기립성 저혈압, 고혈압, 울혈성 심부전증, MI, 신성 및 망막 당뇨병성 합병증, 빈맥, 협심증, 심부전, 편두통 예방, 미주신경성 실신, 항진증의 부가 치료, 롱 QT 증후군 (천식 환자), 크롬친화세포종의 고혈압, 상심실성 빈박성 부정맥, 급진성 두통, 편두통, 담석의 비-수술 치료, 콜레스테롤과잉혈증, 담즙성 간경병증, 전립성 비대증 (BPH), 심장 부정맥, 울혈성 심부전증, 관상 동맥 질환, 급성 관상 동맥 증후군, 스타틴-치료 이상지혈증, 저나트륨혈증 (간경변 또는 울혈성 심부전증), 정맥 혈전 색전증, 식물스테롤혈증, 고콜레스테롤증, 과중성지방혈, 결합 지혈증이상, 당뇨병성 신병증, 본태성 고혈압, 심실세동, 심실 빈맥, 심방세동, 말초혈관 질환, 뇌혈관 질환, 식도 경련, 경도 식도이완불능증, 심부전증과 관련된 부종, 간경화증, 신장 장애 및 고지혈증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 유도체의 모체는 하기의 표에 확인된 화합물 중 하나에서 선택된다. 각각의 경우에, 치료군 및 표적 확인은 본 발명의 유도체에 대해 확인한다. 이것은 두번째 및 세번째 컬럼에서 각각 알 수 있다.
표.
Figure pct00040

Figure pct00041
Figure pct00042

Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045

Figure pct00046

Figure pct00047
본 발명의 화합물은 또한 적절한 수용체를 조절하여 처리 가능한 다른 조건을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 두번째 측면에서, 약제학적 활성 화합물의 산화된 또는 환원된 유도체의 제제를 제조하는 방법이 제공되고, 제조 방법은 다음을 포함한다:
(i) 본 발명의 첫번째 측면에 정의되듯이 약제학적 활성 화합물의 유도체를 합성하는 방법; 또는
약제학적 활성 화합물보다 산화 상태가 하나 이상 높은 산화 상태에 있는 산화된 유도체를 제공하기 위해 약제학적 활성 화합물을 산화시키는 방법; 또는
약제학적 활성 화합물보다 산화 상태가 하나 이상 낮은 산화 상태에 있는 환원된 유도체를 제공하기 위해 약제학적 활성 화합물을 환원시키는 방법;
(ii) 산화된 또는 환원된 유도체를 분리시키는 방법; 그리고
(iii) 산화된 또는 환원된 유도체를 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 약제학적 제제를 제조하는 방법.
구현예에서, 방법의 단계 (i)는 약제학적 활성 화합물을 산화하는 것을 포함하여 산화된 유도체를 제공하는 것이다.
구현예에서, 방법의 단계 (i)는 약제학적 활성 화합물을 환원하는 것을 포함하여 환원된 유도체를 제공하는 것이다.
약제학적 용도용 본 발명의 화합물이 결정 또는 무정형 최종물로 투여될 수 있다.
이는, 예를 들어, 침전, 결정, 동결 건조, 또는 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말, 또는 필름으로 얻어질 수 있다. 전자렌지 또는 라디오 주파수 건조는 이와 같은 목적을 위해 사용될 수 있다.
상기 인 실리코 방법은 표적 수용체에 대하여 활성을 예측함을 입증했다. 더욱 유망한 후보는 인 비트로 분석 후에 얻어진다.
다른 면에서 본 발명은 식 1-161 및 약제학적으로 수용가능한 부형제의 화합물에서 얻어지는 화합물을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
다른 면에서 본 발명은 식 162-169 및 약제학적으로 수용가능한 부형제의 화합물에서 얻어지는 화합물을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
Figure pct00048
Figure pct00049
Ra, Z, L, G, W 및 V는 상기에 정의된 것과 같다;
화합물은 페플록사신, 모시플록사신, 오플록사신, 오셀타미비르, 프레가발린, 다리페나신, 페라미비르 및 자나미비르를 포함하는 군에서 선택되지 않는다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 두개 이상의 입체이성질체로서 발생할 수 있다.
본 발명의 화합물이 C=C 또는 C=N 기, 형상 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체와 같은 이중 결합을 함유하는 것이 가능하다. 구조 이성질체는 저 에너지 장벽, 토토머 이성질체 ("토토머리즘")을 통하여 호환성인 것이 발생할 수 있다. 이것은, 예를 들어, 방향족 성분을 함유하는 화합물에서 이미노, 케토, 또는 옥심기, 또는 소위 균형 토토머리즘을 함유하는 발명의 화합물에 양성자 토토머리즘 형태를 취할 수 있다. 그것은 단일 화합물이 이성질 현상의 하나 이상의 유형을 나타낼 수 있음에 따른다.
본 발명의 범위 내에서 하나 이상의 유형의 이성질체, 및 그의 하나 이상의 혼합물을 나타내는 화합물을 포함하여, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체, 형상 이성질체 및 토토머 형태가 포함된다. 또한 반대 이온이 광학적으로 활성인, 예를 들어, d-락테이트 또는 l-리신, 또는 라세믹, 예를 들어, dl-타르타르산염 또는 dl-아르기닌인 산 부가 또는 염기염이 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 잘 알려진 통상적 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 부분 결정화에 의해 분리될 수 있다.
각각의 거울이성질체의 제조/분리를 위한 통상적인 기술은 필요 시, 예를 들어, 입체 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 이용한 적절한 광학적 순수 전구체 또는 라세메이트 (또는 염의 라세메이트 또는 유도체)의 용액의 키랄 (chiral) 합성을 포함한다.
선택적으로, 라세메이트 (또는 라세믹 전구체)는 적절한 광학적 활성 화합물, 예를 들어, 알콜, 또는, 본 발명의 화합물이 산 또는 염기 부분, 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산 같은 산 또는 염기를 함유하는 경우와 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체(diastereomeric) 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별결정에 의해, 그리고 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 상응하는 순수 에난티오머로 전환된 하나 또는 양쪽의 부분입체이성질체에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물들 (그리고 그 키랄 전구체들)은 탄화수소로 이루어진 이동상을 갖는 비대칭 수지에서, 전형적으로 HLPC, 크로마토그래피를 이용하여 거울입체적으로-농축된 형태, 전형적으로 헵탄 또는 헥산, 이소프로파놀의 0 내지 50% 부피를 포함하고, 전형적으로 2% 내지 20%, 그리고 알킬아민의 0 내지 5% 부피, 전형적으로 0.1% 디에틸아민에서 얻어질 수 있다. 용출액의 농도는 농축된 혼합물에서 얻을 수 있다.
라세메이트 결정에 있어, 두가지 다른 유형의 결정이 가능하다. 첫번째 유형은 결정의 균일한 형태가 등몰 (equimolar)량에서 두 개의 거울입체이성질체를 포함하여 제조되는 것으로 나타나는 라세믹 화합물 (진정한 라세메이트)이다. 두번째 유형은 결정의 두 종류가 하나의 거울입체이성질체를 포함하는 각각의 등몰량에서 제조되는 라세믹 혼합물 또는 콘글로머리트다.
라세믹 혼합물에 존재하는 두 가지 결정 형태가 동일한 물리적 성질을 갖는 반면, 그들은 진정한 라세메이트와 비교할 때 다른 물리적 성질을 가질 수 있다. 라세믹 화합물은, 예를 들어, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994)-당업자에게 알려진 통상적 기술에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물의 활성은 in silico, in vitro 및 in vivo 분석에서 다양하게 측정될 수 있다. 다양한 화합물의 인 실리코 분석은 하기 실시예에 기재된 인 비트로 및 심지어 in vivo 활성에서 최종으로 예측되는 것을 입증하였다.
본 발명의 화합물의 활성은 시험관 실험에서 하기 전구체로서 인 실리코 기술 중 하나 이상을 이용하여 예측될 수 있다.
구조 기반 약물 설계는 화합물 또는 화합물의 단편을 데이터베이스에서 표적 구조물의 선택된 구역으로 배정하여 수행한다. 이와 같은 화합물 또는 화합물의 단편은 표적 위치와 그것의 입체적 및 정전기적 상호작용에 근거하여 점수화 및 평가된다. 화합물의 최상의 점수화 및 평가는 생화학적 분석으로 테스트된다 (Anderson, A. C, Chemistry & Biology, Vol. 10, 787-797).
표적 구조물은 생물학적 및 생화학적 특성에 근거하여 우선 선택된다.
이상적으로, 표적 구조물은 (i) 인간 질병에 관련이 있고, (ii) 기능을 수행하기 위해 작은 곳에 결합하고 (iii) 잘-정의된 결합 포켓을 갖는 한 구조물이다.표적 구조물이 확인되면, 정확한 구조적 정보를 얻는 것이 필요하다. 이것은 x-선 결정학, NMR 및/또는 상동성 모델링을 이용하여 달성될 수 있다. 구조적 정보가 이와 같은 기술을 통해 얻어지면, 표적의 구조물은 약물 설계 컴퓨터 프로그램을 위해 예를 들어 존재하지 않는 수소 원자를 첨가하고 정확히 토토머 (tautomeric) 구조물을 정의하여 제조될 수 있다. 선택적으로, 표적 구조물의 구조적 정보는 또한 상업적으로 이용가능할 수 있다.
표적 구조물의 구조적 정보가 얻어진 후에, 표적 구조물에 잠재적 리간드 결합 위치가 확인될 수 있다. 표적 자리는 이상적으로 많은 가능한 수소 결합 공여체 및 수용체 및 특히 소수성/친수성을 갖는 포켓 또는 돌출부다. 또한, 표적 구조물에 리간드 결합 위치에 관련된 정보는 쉽게 상업적으로 이용가능할 수 있다.
표적 구조물 결합 위치의 확인 후에, 소분자의 데이터베이스는 인 실리코 (in silico)관심의 표적 위치에 도킹을 위해 가상으로 스크린될 수 있다. 데이터베이스의 각각의 소분자는 표적 위치에 예측된 상호작용에 근거하여 점수화될 수 있다.
표적 결합 위치에 대한 저분자 화합물 및/또는 단편을 도킹하기 위한 알고리즘의 실시예는 다음을 포함한다:
Figure pct00050

Figure pct00051
저분자 화합물이 표적 분자에 잠재적으로 결합하는 것이 확인되면, 추가 단계를 진행하기 전에 평가되어야 한다. 통상, 도킹 운영시 잘 점수화된 몇몇의 분자는 추가 시험, 예를 들어 우수한 선도물질(lead)이 일반적으로 5개 이하의 수소 결합 공여체 및 10개 이하의 수소 결합 수여체, 500 이하의 분자량 및 5 이하의 부분 계수의 계산된 로그를 일반적으로 갖는 것을 나타내는 소위 "규칙 5"을 이용하여 경구적으로 생체이용가능한 시각적인 컴퓨터 그래픽 또는 그것의 가능성에서 측정된다.
많은 경우에, 도킹된 그리고 실험의 확인은 구조-기반 약물 설계 방법을 이용하여 2Å 루트 평균 분자 오차 (rmsd)내에 있다.
구조-기반 설계 방법에 선택적인 방법은 리간드-기반 모델용 3차 정량 구조-활성 관계 (3D-QSAR) 방법을 포함하여 새 화합물의 활성을 측정한다. 또한, 몇몇 방법은 친화성의 증가가 steric book, 부분 전하, 소수성, 또는 수소-결합 공여체/except 능력과 같은 물리적 성질을 수정하여 기대되는 구역을 나타내는 그래픽 표시를 제공한다.
비교 분자 정전기 장 분석 (CoMFA) 및 비교 분자 유서상 지표 분석 (CoMSIA)은 이와 같은 기술의 잘 알려진 예다. 이와 같은 방법은 약제학적 화학 문제에 넓게 적용되는 그리드-기반 정전기 장 에너지 또는 유사성 지표 및 모델을 발생하기 위한 부분 최소 자승법 통계 사용에 대하여 분자를 비교한다. 그러나, 구체적인 수용체 길항제는 넓은 범위의 구조물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 콜레시스토키닌 2 수용체 길항제는 다양한 구조물의 분자를 포함한다 (C. M. R., J. Med. Chem., 2008, 51 , 565-573). 이것은 특정 수용체 길항제를 3D-QSAR용 부적절한 후보로 만들 수 있다.
QSAR 방법의 대안은 분자 정전기 장-기반 유사성 분석을 포함한다. 이와 같은 방법은 유사한 분야 유형이 그것의 하부 구조와 상관없이 동일한 표적 위치에 결합하는 사실에 의존한다. 사실상, 리간드 유사성과 생체학 활성 사이에 선형 상관이 있을 수 있음이 보고된다.
분자들은 그것의 전자적 성질: 정전기 및 반데르발스 힘을 통하여 상호작용한다. 다양한 구조를 가지는 두 개의 분자가 유사한 방식으로 효소 또는 수용체와 상호작용을 하면, 그의 구조 단독으로 사료하는 것이 즉시 명확해질 수 없지만, 그들의 결합된 형태는 유사한 특성을 가진다. 리간드 주위에 정전기 장 패턴의 개념은 결합 인지를 위한 주요 기준으로서 직관적으로 주장하고 수년동안 인지되었다. 3차원에서 분자에 대한 유사성 비교를 가능하게 하는 형태에서 분자 정전기 장을 정의하고 그리고 분자 정전기 장이 어떻게 유사한 생물학 행위를 정의하기 위한 비-구조 주형으로 사용될 수 있는지 정의하기 위한 인 실리코 방법이 존재한다.
필드 템플레이팅 및 필드 스크린닝은 정전기 장 유형이 활성 연구 분자의 유형과 가장 비슷한 분자가 생화학 활성의 동일한 유형을 가장 나타낼 것 같은 것이라는 것과 추가 조사를 위해 선택되어야 한다는 가정에 의존한다.
C. M. R., J. Med. Chem., 2008, 51, 565-573에서 3개의 유효하고 선택적인 CCK2 길항제의 정전기 장 유형이 정전기 장 지점 용어에서 수용체의 활성 위치의 리간드에 근거한 뷰를 제공하기 위해 병합될 수 있다. 화합물의 시험예는 CCK2 수용체-리간드의 매우 다양한 집합체 및 "수용체 템플레이트"와 비교했을 때 각각에서 선택될 수 있다. 모델 시스템용 정전기 장 상세도 점수화는 인 비트로 CCK2 바이오분석에 기능적인 화합물을 위하여 실험적으로 결정된 친화성 측정 (pKB 값)과 비교될 수 있다.
상기 인 실리코 방법은 표적 수용체에 대하여 활성을 예측하는 데 입증되었다. 더욱 유망한 후보는 인 비트로 배열에서 취해진다.
하기 구현예는 식 1-169의 어느 하나, 또는 하나 이상의 어느 조합에 따라 화합물에 독립적으로 적용한다.
구현예에서, Z은 C02H일 때, G=0이 아니다.
구현예에서, G=0일 때, Z 는 C02H가 아니다.
구현예에서, Z, Z1 또는 Z2는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00052
이다. 그러므로, Z, Z1 또는 Z2는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00053
일 수 있고 또는, 선택적으로, Z, Z1 또는 Z2는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00054
일 수 있다.
선택적인 구현예에서, Z, Z1 또는 Z2는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00055
이다. 바람직하게는, Z, Z1 또는 Z2는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00056
이다.
추가 선택적인 구현예에서, Z, Z1 또는 Z2는 독립적으로
Figure pct00057
이다. 이 구현예에서, R2는 H일 수 있다. 선택적으로, R2는 C1 알킬, C2 알킬, C3 알킬 또는 C4 알킬에서 선택될 수 있다. 예를 들어, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸일 수 있다. 특정한 구현예에서, R2는 메틸이다.
추가 선택적인 구현예에서, Z, Z1 또는 Z2는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00058
이다. 바람직하게도, Z, Z1 및 Z2는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00059
이다. 이와 같은 구현예에서, R2는 H일 수 있다. 선택적으로, R2는 C1 알킬, C2 알킬, C3 알킬 또는 C4 알킬에서 선택될 수 있다. 예를 들어, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸일 수 있다. 특정한 구현예에서, R2는 메틸이다.
추가 선택적인 구현예에서, Z, Z1 또는 Z2는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00060
이다. 바람직한 구현예에서, Z, Z1 또는 Z2는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00061
이다. 바람직하기는 X는 O다. 이와 같은 구현예에서, R3 및 R4는 C1 알킬, C2 알킬, C3 알킬 또는 C4 알킬일 수 있다. R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 예를 들어, R3 및 R4는 둘 다 메틸이거나 또는 둘 다 에틸ㄹ일 수 있다. 선택적으로, 그것에 부착한 X 원자 및 X 원자를 지탱하는 탄소 원자와 함께 R3 및 R4는 5원자 고리를 형성한다. 예를 들어, Z, Z1 또는 Z2는 독립적으로, 각 경우에 있어서, CH-에틸렌 글리콜 아세탈일 수 있고, 즉 Z, Z1 또는 Z2는 독립적으로
Figure pct00062
다.
Figure pct00063
는 독립적으로, 발생할 수 있는 어느 곳에서나,
Figure pct00064
을 포함하는 군에서 선택된다. 그러므로,
Figure pct00065
는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00066
일 수 있다. 선택적으로,
Figure pct00067
은 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00068
일 수 있다.
구현예에서,
Figure pct00069
는 독립적으로
Figure pct00070
다. 선택적으로,
Figure pct00071
Figure pct00072
는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00073
이다.
선택적인 구현예에서,
Figure pct00074
는
Figure pct00075
이다. 구현예에서, R2는 H일 수 있다. 선택적으로, R2는 C1 알킬, C2 알킬, C3 알킬 또는 C4 알킬에서 선택될 수 있다. 예를 들어, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸일 수 있다. 특정한 구현예에서, R2는 메틸이다..
추가 선택적인 구현예에서,
Figure pct00076
Figure pct00077
는
Figure pct00078
다. 바람직하게도, X는 O다. 구현예에서, R3 및 R4는 C1 알킬, C2 알킬, C3 알킬 또는 C4 알킬일 수 있다. 선택적으로, 그것에 부착된 X원자 및 X원자를 지탱하는 탄소 원자와 함께 R3 및 R4는 5원자 고리를 형성한다. 예를 들어, G, G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로, 각 경우에 있어서, 에틸렌 글리콜 아세탈일 수 있고, 즉
Figure pct00079
는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00080
일 수 있다.
구현예에서,
Figure pct00081
은 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00082
이다. 구현예에서, R2는 H일 수 있다. 선택적으로, R2는 C1 알킬, C2 알킬, C3 알킬 또는 C4 알킬에서 선택될 수 있다. 예를 들어, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸일 수 있다. 특정한 구현에에서, R2는 메틸이다..
선택적인 구현예에서,
Figure pct00083
는
Figure pct00084
일 수 있다.
구현예에서, Q, Q1 또는 Q2는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00085
일 수 있다. 선택적인 구현예에서, Q, Q1 또는 Q2는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00086
일 수 있다. 추가 선택적인 구현예에서, Q, Q1 또는 Q2는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
Figure pct00087
일 수 있다.
구현예에서, W는
Figure pct00088
이다. 선택적으로, W는
Figure pct00089
일 수 있다.
선택적인 구현예에서, W는
Figure pct00090
이다. 구현예에서, W는
Figure pct00091
에서 선택될 수 있다.
추가 선택적인 구현예에서, W는
Figure pct00092
이다. 구현예에서, W는
Figure pct00093
에서 선택될 수 있다.
추가 선택적인 구현예에서, W는
Figure pct00094
다. 바람직한 선택적인 구현예에서, W는
Figure pct00095
이다. 이와 같은 구현예에서, R2는 H일 수 있다. 선택적으로, R2는 C1 알킬, C2 알킬, C3 알킬 또는 C4 알킬에서 선택될 수 있다. 예를 들어, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸일 수 있다. 특정한 구현예에서, R2는 메틸이다.
구현예에서, T, T1 또는 T2는 독립적으로, 각 경우에 있어서, N일 수 있다. 선택적으로, T, T1 또는 T2는 독립적으로, 각 경우에 있어서, NO일 수 있다.
구현예에서, L은
Figure pct00096
다. 선택적으로 L은
Figure pct00097
다.
구현예에서, 인접 배열에 존재하는 두 개의 인접 G, V 또는 Y기는 광학적으로 옥소기로 치환된 5- 또는 6원자 고리를 형성할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 두 개의 인접 G, V 또는 G기는 광학적으로 옥소기로 치환된, 5-원자 고리를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 가지는 원소로 대체되지만, 원자량 또는 질량 번호가 다른 원자량 또는 질량 번호가 통상적으로 발견되는 식 (I) 내지 (VI)제제의 모든 약제학적으로 수용가능한 동위원소로 표지된 화합물의 합성을 포함한다.
본 발명의 화합물에 내포되기에 적합한 동위원소의 예는 2H 및 3H와 같은 수소, 11C, 13C 및 14C와 같은 탄소, 36Cl, 플루오린과 같은 염소, 18F, 아이오딘과 같은 플루오린, 123l 및 125l과 같은 요오드, 13N 및 15N과 같은 질소, 150, 170 및 180과 같은 산소, 32P와 같은 인, 35S와 같은 황의 동위원소를 포함한다.
특정한 동위원소로-표지된 화합물은, 예를 들어, 방사성 동위원소를 통합하는 것에 있어서, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 C-14, 즉 14C는 통합의 용이성 및 감지의 용이성 관점에서 이 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉 2H와 같은 중 동위원소를 갖는 치환은 증가된 대사작용 안정성, 예를 들어, 증가된 in vivo 반감기 또는 감소된 투영량 요구조건 때문에 특정한 치료 이점을 수용하고, 그러므로 몇몇 상황에 바람직할 수 있다.
11C, 18F, 150 및 13N과 같은 동위원소를 방출하는 양전자를 갖는 치환은 기질 수용체 점유율을 검사용 양전자 방출 지형 (PET) 연구에서 유용할 수 있다.
동위원소로-표지된 화합물은 일반적으로 이전에 이용한 비-표지된 시약을 대용하는 적절한 동위원소로-표지된 시약을 이용하여 당업자에게 알려진 통상적 기술 또는 기재된 유사체 과정에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서의 설명 및 청구항을 통해서, 용어 "comprise" 및 "contain" 및 다양한 용어는, 예를 들어, "comprising" 및 "comprises"는 "포함하지만 제한되지 않음"을 의미하고 다른 잔기, 첨가제, 부품, 정수 또는 단계를 배제하기로 되어 있지 않다(배제하지 않는다).
본 명세서의 설명 및 청구항을 통하여, 문맥이 요구하지 않는다면 단일이 다수를 포함한다. 특히, 명확하지 않은 검체가 사용될 때, 본 명세서는 문맥이 요구하지 않는 한 단일성뿐만 아니라 다수를 고려하여 이해될 수 있다.
본 발명의 특정한 면, 구현예 또는 예에 기재된 특징, 정수, 특징, 화합물, 화학적 잔기 또는 작용기는 거기에 양립하지 않는다면 본 명세서에 기재된 어느 다른 면, 구현예 또는 예에 적용할 수 있게 이해될 수 있다.
실시예 1:
본 실시예는 인 실리코 방법에 의해 유도된 본 발명의 화합물의 활성이 최종 인 비트로 및 심지어 in vivo 활성을 예측할 수 있음을 설명한다.
인 실리코
많은 로스바스타틴 유사체의 구조를 이들 화합물이 효소 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A 환원효소 (HMG-CoA)에 대하여 활성인지 여부 결정하기 위해 인 실리코로 스크리닝하였다. 그 결과는 각각의 화합물이 인 실리코로 1HWL 구조물에 도킹 (즉 인간 HMG CoA 환원효소의 촉매 부분과 로스바스타틴과의 복합체)되었을 때의 결합 자유 에너지 (kcal/mol)로 제공한다. 결합 부위의 두개의 다른 형태를 비교를 위해 모델로 하였다. 하기 표에 기재된 모든 화합물이 로스바스타틴에 양립 가능한 결합 에너지를 가지고 그러므로 로스바스타틴에 양립 가능한 활성을 가질 것으로 기대됨을 추론할 수 있다.
인 비트로
다음의 절차를 Sigma-Aldrich (목록번호 CS1090)사에서 얻은 HMG-CoA 환원효소 분석 키트을 이용하여 수행하였다. 분석은 용액 중 NADPH의 340 nm에서의 흡광도 감소의 적외선 분광 측정을 근거로 한다. 흡광도의 감소는 기질 HMG-CoA의 존재 시 HMGR의 촉매 서브유닛에 의한 NADPH의 산화에 의해 일어난다. HMG-CoA의 효과적인 억제는, 차례로, 시간에 따른 340nm에서 흡광도의 더 작은 감소를 가져오는 NADPH의 산화에서 감소를 야기한다. 이것을 하기 반응 도해에 기재한다.
HMG-CoA + 2NADPH + 2H+→ 메발로네이트 + 2NADP+ + CoA-SH
최상의 억제 활동을 나타내는 화합물은 흡광도를 최소로 감소시키는 화합물이다.
분석 용액 제조방법
초고순도 물 (17 ΜΩ-cm 또는 동일한 것)을 시약의 제조에 그리고 절차 전체에 사용하였다.
우선, 하기 방법을 사용하여 분석 완충 용액을 제조하였다: 분석 완충 용액 0.2 ml, 5 x (목록번호 A5981)를 초고순도 물 0.8 ml로 희석하였다. 생성된 완충 용액을 얼음에 보관하거나 또는 이후의 사용을 위해 -20 ℃에서 저장하였다.
다음, NADPH 25mg (목록번호 N6505)을 완충 용액 1.5ml로 재구성하였다. 재구성된 NADPH를 -20℃에서 작업 부분 표본에 저장하였다.
HMG-CoA 기질 용액 (목록번호 S7447, HMG-CoA 환원효소 (목록번호 H8789) 및 억제 용액 (예를 들면, 프라바스타틴, 목록번호 I5909)을 전체 절차에서 얼음에서 보관하였다.
1. 시작 전에, 분광광도계를 광학 프로그램을 사용하여, 37℃ 및 340 nm로 설치하였다: 1 ml 샘플, 최대 10분까지 매 20초마다 확인한다.
2. 적절한 부피의 반응액을 표 1 (1ml 분석)에 따라 첨가하였다.
표 1
1ml 샘플에 대한 반응물 부피
Figure pct00098
시약을 다음 순서로 반응물에 첨가하였다:
a. 완충 용액을 모든 샘플에 첨가한다.
b. 억제제 (시험 화합물/프라바스타틴)을 억제 샘플에 첨가한다.
c. 재구성한 NADPH을 모든 샘플에 첨가한다.
d. 기질 용액 (HMG-CoA)을 모든 샘플에 첨가한다.
e. HMG-CoA 환원효소 (HMGR)를 활성 및 억제 샘플에 첨가한다.
f. 샘플들을 완전히 혼합한다.
3. 광학 프로그램을 즉시 시작하였다. 생성물의 활성을 하기 등식에 따라 계산하였다:
Units/mgP = (ㅿA340/분샘플 - ㅿA340/분조절) x TV
Figure pct00099
12.44 x V x 0.6 x LP
여기서:
12.44 = εmM - 340 nm에서 NADPH에 대한 흡광 계수는 6.22 mM-1cm-1이다. 12.44는 반응에서 소비된 2 NADPH를 나타낸다.
TV = 1 ml 단위의 (큐벳의 경우 1 ml) 반응물의 전체 부피
V = 분석에 사용되는 효소의 부피 (ml)
0.6 = mg-단백질 단위의 효소 농도 (mgP0/ml (0.55-0.65 mgP/ml)
LP = cm 단위의 광 경로 (큐벳의 경우 1).
특정한 로스바스타틴 유사체의 IC50 값을 하기 표에 제공한다. 로스바스타틴 유사체는 로스바스타틴 자체와 양립가능한 IC50 값을 갖는다. 이것은 인 실리코 자료에서 유도된 결론을 확증한다.
In vivo
특정한 로스바스타틴 화합물의 효능을 in vivo에서 측정하였다. 실시예는 마지막 치료 투여량 후에 16시간의 레트 혈장 트리글리세리드 수준에서 로스바스타틴 유사체 및 로스바스타틴 (모두 25 mg/kg po)으로 3 또는 5일의 BID 치료의 효과를 입증한다. 레트 혈장 트리글리세리드 수준의 변화의 측정은 HMG CoA 환원효소 활성을 결정하기에 타당한 시험일 것으로 간주되었다.
112 마리의 수컷 레트 SD (Harlan)를 음식 (일반 실험식 음식) 및 물에 자유 접근하는, 12시간의 명암 사이클 (7시간의 빛)하에서 6개의 그룹으로 수용하였다. 148-183 g의 동물을 몸무게로 균형을 맞춘 8개의 치료 그룹에 할당하였고 치료는 케이지 간에 균형을 유지하였다.
로스바스타틴 유사체를 5 mg/mL 용액을 제조하기 위해 10% PEG300/10% 크레모포어/80% 메틸 셀룰로오스 (0.5%) (운반체 1)로 제조하였다. 사용된 로스바스타틴 화합물은 다음과 같다:
로스바스타틴 락톨 이소-프로필 아세탈 벤질 에테르; 그리고
로스바스타틴 락톨 메틸 아세틸 니코티노일 에스테르 (부분입체이성질체율 2/1 ).
로스바스타틴을 현탁액으로서 5 mg/kg에서 0.5% 메틸 셀룰로오스 중의 0.5% Tween로 (운반체 2)제조하였다.
레트에, BID 3 또는 5일동안 운반체 1, 운반체 1 중의 로스바스타틴 유사체중 하나(25mg/kg), 운반체 2 중의 로스바스타틴 (25 mg/kg po)을 경구 투여하였다.
최종 치료 후 16시간에, 말단 혈장 샘플을 취하고 -20℃에서 저장하고 그리고 트리글리세리드 수준을 분석하기 위해 드라이아이스로 운반하였다.
각각의 시점의 자료를 1-way ANOVA 및 사후(post-hoc) Dunnett'의 시험에 의해 분석하였다.
3일 또는 5일 동안의 로스바스타틴(25 mg/kg po) BID의 투여가 3일 또는 5일 동안 혈장 트리글리세리드에서 현저한 감소를 일으킬 수 있음을 추론할 수 있는 결과를 도 1에 제공한다. 또한, 모든 로스바스타틴 유사체는 3 및 5일 BID 치료 후에 트리글리세리드를 현저히 감소시켰다. 모든 동물은 로스바스타틴 치료를 잘 견뎠고 어느 불리한 사상의 증거는 없었다.
로스바스타틴 유사체의 효과의 규모는 로스바스타틴의 규모와 동일하였다.
Figure pct00100
Figure pct00101

실시예 2:
이 실시예는 인 실리코 방법에 의해 유도된 본 발명의 화합물의 활성이 최종 인 비트로 및 심지어 in vivo 활성을 예측가능함을 나타낸다.
인 실리코
많은 로스바스타틴 및 아톨바스타틴 유사체의 구조를 이들 화합물이 엔자임 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A 환원효소 (HMG-CoA)에 대하여 활성인지 여부 결정하기 위해 인 실리코로 스크리닝하였다. 그 결과는 각각 화합물이 인 실리코에서 1HWL 구조물 (즉 인간 HMG CoA 환원효소의 촉매 부분과 아톨바스타틴과의 복합체) 또는 1HWK 구조물 (즉 인간 HMG CoA 환원효소의 촉매 부분과 아톨바스타틴과의 복합체)과 결합했을 때 결합 자유 에너지 (kcal/mol)로 제공한다. 하기 기재된 모든 화합물이 로스바스타틴 또는 아톨바스타틴에 양립 가능한 결합 에너지를 가지고 그러므로 로스바스타틴 또는 아톨바스타틴에 양립 가능한 활성을 가지는 것을 예상됨을 추론한다.
인 비트로
실시예 1에 기재된 상기 분석 절차는 다음과 같다.
특정한 로스바스타틴 및 아톨바스타틴 유사체용 IC50 값을 하기 표에 제공한다. 유사체가 로스바스타틴 및 아톨바스타틴 자체에 양립 가능한 IC50 값을 갖는 것을 알 수 있다. 이것은 인 실리코 자료에서 유도되는 결론을 확증한다.
Figure pct00102

합성예
물질 및 방법
장비: 1H NMR 스펙트럼을 Bruker AVANCE 400 MHz 분광계를 사용하여 400 MHz에서 기록하였다. LC-MS 장비 및 조건은 다음과 같다:
LC-MS (Agilent):
1. LC: Agilent Technologies 1200 시리즈, 이중(Binary) 펌프, 다이오드 어레이 검출기. 최종 AQ-C18, 3 μm, 2.1 x50 mm column. 이동상: B (MeOH) 및 A (0.07% HCOOH 수용액). 유량: 25 ℃에서 0.4 mL/분. 검출기: 214 nm, 254 nm.
구배 중지시기, 5분. 시간표:
Figure pct00103
2. MS: G6110A, 사중(Quadrupole) LC/MS, 이온 소스: ES-API, TIC: 50-900 m/z, 단편화기(Fragmentor): 60, 건조 기체 흐름: 10 L/분, Nebulizer 압력: 35 psi, 건조 기체 온도: 350 ℃, Vcap: 3500V.
3. 샘플 제조: 샘플을 메탄올에서 1~10 μg/mL로 용해한 후, 0.22 μm 필터 막을 통해 여과하였다. 주입 부피: 1~10 μL.
LC-MS (워터스(Waters)):
1. LC: 워터스 2695, 사중 펌프, 워터스 2996 포토다이오드 어레이 검출기. Xbridge-C18, 3.5μm, 2.1x50mm 컬럼. 이동상: B (MeOH) 및 A (0.07% HCOOH 수용액). 유량: 30℃에서 0.3 mL/분. 검출기: 214 nm, 254 nm. 구배 중지시기, 10 분. 시간표:
Figure pct00104
2. MS: 마이크로질량 QZ, TIC: 100-900 m/z, 이온 소스: ES, 모세혈관: 3kV, Cone: 3V, 익스트랙터: 3V, 건조 기체 흐름: 600 L/시, cone: 50 L/시, 탈용매 온도: 300 ℃, 주입 온도: 100 ℃.
3. 샘플 제조: 샘플을 메탄올에서 1~10 μg/mL에서 용해한 후, 0.22 μm 여과 막을 통하여 여과시킨다. 주입 부피: 1~10μL.
화합물 합성: 본 발명의 화합물을 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조할 수 있고, 합성 실험 절차가 하기 기재된다.
정의: Ac20 (아세트산 무수물); AcOK (포타슘 아세테이트); Boc (tert-부톡시카르보닐); Boc20 (디-tert-부틸 디카르보네이트); cat (촉매); Cbz-OSu (N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드); CDCl3 (중수소화된 클로로포름); CD3OD (중수소화된 메탄올); cone (농축); DIBAI-H (디이소부틸알루미늄 하이드라이드); DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민); DMAP (4-디메틸아미노피리딘); DMF (N,N-디메틸포름아미드); DMP (Dess-Martin 퍼아이오디난); DMSO (디메틸설폭사이드); DMSO-d 6 (중수소화된 디메틸설폭사이드); EDCl (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드); eq (equivalent); ES-API (전극분무 대기압 이온화); Et3N (트리에틸아민); Et20 (디에틸 에테르); EtOAc (에틸 아세테이트); EtOH (에탄올); g (그램); h (시간); HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트); HBTU(2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플로우로포스페이트); 1H NMR (양성자 핵 자기공명); HOBt (하이드록시벤조트리아졸); HPLC (고-성능 액체 크로마토그래피); Hz (hertz); IBX (2-아이오독시 벤조산); i-PrOH (이소프로판올); L (litre); LAH (리튬 알루미늄 하이드라이드); LC-MS (액체 크로마토그래피-질량 분석기); M (molar); m-CPBA (메타-클로로펄옥시벤조산); MeCN (아세토니트릴); MeOH (메탄올); mg (밀리그램); MHz (메가헤르츠); min (분); mL (밀리리터), mmol (밀리몰); MTBE (메틸 tert-부틸 에테르); NaOMe (소듐 메톡시드); PCC (피리디니움 클로로크롬에이트); Pet. 에테르 (석유 에테르); ppm (백만분의 일); PPTS (피리디니움 p-톨루엔설포네이트); psi (pounds per square inch); Rt (체류 시간); RT (상온); TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오리드); TBS-Cl (tert-부틸디메틸실릴 클로라이드); t-BuOH (tert-부탄올); TFA (트라이플루오로아세트 산); THF (테트라하이드로푸란); TLC (얇은 막 크로마토그래피); Tol (톨루엔); Ts-OH (p-톨루엔 황산); v/v (부피/부피).
실시 예 3 - 식 1 - 화합물 3a 및 3b
Figure pct00105
2-(2- 메틸 -5-니트로-1H- 이미다졸 -1-일)아세트알데히드
-78 ℃에서 CH2Cl2 (120 mL)중의 무수 DMSO (10 mL)용액에 CH2Cl2 (10 mL, 20 mmol)중의 옥사릴 클로라이드의 2 M 용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반시키고 DMSO (15mL) 및 CH2Cl2 (25 mL)중의 화합물 A (2.00 g, 11.7 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합액을 -78 ℃에서 1시간동안 교반한 후 트리에틸아민 (14.2 g 140.3 mmol)을 첨가하고 교반을 또 다른 1시간동안 -78 ℃에서 지속하였다. 혼합물을 상온으로 가온한 후 물 (70 ml)에 붓고 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 브린으로 세척한 후 건조시키고 (MgS04) 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 100-40/1, v/v)로 정제하여 황색 오일 형태의 2-(2-메틸-5-니트로-1H-이미다졸-1-일)아세트알데히드(1.30g, 66%)를 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 2.61 분; C6H7N30 [M+MeOH+H]+에 대한 m/z 계산값 202.2, 실제값 202.1.
화합물 3a: 1-(2,2- 디메톡시에틸 )-2- 메틸 -5-니트로-1H- 이미다졸
MeOH (4 mL)중의 중간체 B (200 mg, 1.18 mmol, 1.0 eq), CH(OCH3)3 (376 mg, 3.55 mmol, 3eq) 및 Tos-OH (10 mg)의 용액을 밤새 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc로 희석하였고 물, 브린으로 세척한 후 Na2S04로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(Pet. 에테르/CH2Cl2, 1/2 내지 CH2Cl2, v/v)로 정제하여 밝은 갈색 오일 형태의 1-(2,2-디메틸옥시에틸)-2-메틸-5-니트로-1H-이미다졸 (120mg, 47%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 2.86 분; C8H13N304 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 216.2, 실제값 216.1.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.97 (s, 1H), 4.57 (t, J = 5.2Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.2Hz, 2H), 3.45 (s, 6H), 2.53 (s, 3H).
화합물 3b: 2-(2- 메틸 -5-니트로-1H- 이미다졸 -1-일)아세트알데히드 O- 메틸 옥심
MeOH (3 mL)중의 중간체 B (200 mg, 1.18 mmol, 1.0 eq) 및 O-메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (197 mg, 2.36 mmol, 2.0 eq)의 용액을 16시간동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰고 잔여물을 물 (5 mL) 및 브린 (5 mL)으로 희석하였고 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 브린으로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 밝은 갈색 오일 형태의 2-(2-메틸-5-니트로-1H-이미다졸l-1-일)아세트알데히드 O-메틸 옥심 (120 mg, 53%)을 얻었고, 1H-NMR 분광계로 이성질체의 2:3 혼합물을 확인하였다..
LC - MS ( Agilent ): Rt 2.87 분; C7H10N4O3 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 199.2, 실제값 199.1.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.98 (s, 0.4H), 7.97 (s, 0.6H), 7.52 (t, J = 4.8 Hz, 0.6H), 6.75 (t, J = 4.4 Hz, 0.4H), 5.16 (d, J = 4.4 Hz, 0.8H), 5.05 (d, J = 4.8 Hz, 1.2H), 4.0 (s, 1.2H), 3.85 (s, 1.8H), 2.53 (s, 1.8H), 2.50 (s, 1.2H).
실시예 4- 식 141 - 화합물 4a 및 4b
Figure pct00106
중간체 B: 1-((2'-(2H- 테트라졸 -5-일)-[1,1'- 바이페닐 ]-4-일) 메틸 )-2-부틸-4-클 로 로-1H- 이미다졸 -5- 카르브알데히드
방법 1 : 물 (15mL)과 THF (10 mL)중의 화합물 A (922 mg, 2.0 mmol)의 용액에 Mn02 (522 mg, 6.0 mmol, 3.0 eq)을 첨가하고 생성된 혼합물을 24시간동안 환류 하에 가열하였다. MnO2을 흡입 여과에 의해 제거하고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 EtOH (30 mL)에서 용해시키고 나머지 물을 제거하기 위해 용매를 회전 증발법으로 제거한 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2, 0-1/50, v/v)에 의해 정제하여 갈색 고체 형태의 1-((2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (280 mg, 33%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.23 분; C22H21ClN60 [M+H]+, [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 420.9, 442.9, 실제값 421 .1 , 443.1.
1 H NMR : (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.77 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.69 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.31 -1.39 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
방법 2: t-BuOH (20 mL)중의 화합물 A (2.31 g, 5.0 mmol)의 용액에 Mn02 (2.17 mg, 25.0 mmol, 5.0 eq) 및 MeS03H (238 mg, 2.5 mmol, 0.5 eq)을 첨가하였고 생성된 혼합물을 16시간동안 환류 하에서 가열하였다. 혼합물은 상온으로 냉각시키고 MeOH (50 mL)를 첨가하였다. Mn02를 흡입 여과에 의해 제거하였고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2, 0~1/50, v/v)로 정제하여 갈색 고체 형태의 1-((2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (1.27g, 60%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.23 분; C22H21ClN60 [M+H]+, [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 420.9, 442.9, 실제값 421 .1 , 443.1.
화합물 4a: 1-((2'-(2H- 테트라졸 -5-일)-[1,1'- 바이페닐 -4-일) 메틸 )-2-부틸-4-클 로 로-1H- 이미다졸 -5- 카르브알데히드 옥심
EtOH (5 mL) 및 물 (10 mL)중의 중간체 B (250 mg, 0.545 mmol)의 용액에 히드록실아민 하이드로클로라이드 (189 mg, 2.72 mmol, 5.0 eq) 및 KHC03 (327 mg, 3.27 mmol, 6.0 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 가열한 후 물(20 mL)에 붓고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 브린으로 세척하였고, Na2S04로 건조시키고 감압 하에 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2, 0~1/20, v/v)로 정제하여 밝은 황색 고체 형태의 1-((2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 옥심 (100 mg, 39%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.20분; C22H22ClN70 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 435.9, 실제값 436.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 11.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66-7.50 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 2.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.48 (quint, 2H), 1.28-1.19 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 4b: 1-((2'-(2H- 테트라졸 -5-일)-[1,1'- 바이페닐 ]-4- 일 ) 메틸 )-2-부틸-4-클 로 로-1H- 이미다졸 -5- 카르브알데히드 O- 메틸 옥심
EtOH (10 mL) 및 물 (15 mL)중의 중간체 B (300 mg, 0.713 mmol)에 O-메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (298 mg, 3.57 mmol, 5.0 eq) 및 KHC03 (428 mg, 4.28 mmol, 6.0 eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 60 ℃에서 가열하고 물 (15 mL)에 붓고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 브린으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고 감압 하에 농축시키고 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-((2'-(2H-테트라졸F[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 O-메틸 옥심 (100 mg, 31 %)을 얻었고, 1H-NMR 분광계로 이성질체의 8:92 혼합물을 확인하였다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.34분; C23H24ClN70 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 449.9, 실제값 450.1.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.02 (s, 0.92H), 7.70-7.52 (m, 4H), 7.46 (s, 0.08H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.51 (s, 1.84H), 5.23 (s, 0.16H), 3.80 (s, 0.24H), 3.76 (s, 2.76H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.52 (quint, 2H), 1.33-1.24 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 5 - 식 135 - 실시예 5a 및 5b
Figure pct00107
중간체 B: (6-(3-( 아다만탄 -1-일)-4- 메톡시페닐 )나프탈렌-2-일)메탄올
THF (180 mL)중의 화합물 A (2.00 g, 4.85 mmol, 1 eq)의 용액을 BH3.THF (THF의 1 M 용액, 14.6 mL, 14.6 mmol, 3 eq)을 적가하기 전에 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고 3시간 동안 교반한 후 물로 희석하고 CH2Cl2 (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 결합하고, 브린으로 세척하고, 무수 MgS04로 건조시켰다. 용액을 감압 하에 제거하였고 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/Pet. 에테르, 1/2, v/v)로 정제하여 백색 고체 형태의 (6-(3-(아다만탄-1 -일)-4-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄올 (1.90 g, 98%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 4.11분; C28H3002 [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 421 .5, 실제값 421.2.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.00 (s, 1H), 7.92-7.75 (m, 4H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.83 (m, 6H).
중간체 C: 6-(3-( 아다만탄 -1-일)-4- 페톡시페닐 )-2- 나프트알데히드
건조된 CH2Cl2 (80 mL) 중의 중간체 B (1.00 g, 2.51 mmol) 및 PCC (1.62 g, 7.53 mmol)의 용액을 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 CH2Cl2로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/Pet. 에테르, 1/10~1/2, v/v)에 의해 정제하여 밝은 붉은색 고체 형태의 6-(3-(아다만탄-1-일)-4-메톡시페닐)-2-나프트알데히드 (800 mg, 80%)을 얻었다.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.18 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.21 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.83 (s, 6H).
5a: 6-(3-( 아다만탄 -1-일)-4- 메톡시페닐 )-2- 나프트알데하이드 옥심
CH2Cl2 (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중의 중간체 C (200 mg, 0.25 mmol) 및 히드록실아민 하이드로클로라이드 (42 mg, 0.5 mmol)을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/Pet. 에테르, 1/10-1/2, v/v)에 의해 정제하여 황백색 고체 형태의 6-(3-(아다만탄-1-일)-4-메톡시페닐)2-나프트알데히드 옥심 (180 mg, 80%)을 얻었다.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.32 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92-7.84 (m, 4H), 7.77 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.21 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 2.13 (br s, 3H), 1.82 (s, 6H).
5b: 6-(3-( 아다만탄 -1-일)-4- 메톡시페닐 )-2- 나프트알데히드 O- 메틸 옥심
CH2Cl2 (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중의 중간체 C (100 mg, 0.25 mmol) 및 O-메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (42 mg, 0.5 mmol)의 용액을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/Pet. 에테르, 1/10~1/2, v/v)로 정제하여 황백색 고체 형태의 6-(3-(아다만탄-1-일)-4-메톡시페닐)-2-나프트알데히드 O-메틸 옥심 (67 mg, 62%)을 얻었다.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.24 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (m, 4H), 7.77 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.21 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.82 (s, 6H).
실시예 6 - 식 113 - 화합물 6a 및 6b
Figure pct00108
중간체 B:4-(5-( 비스(2-클로로에틸)아미노 )-1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)부탄-1-올
건조 THF (20 mL)중의 화합물 A (393 mg, 1 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에 0 ℃에서 THF (1 M, 3.0 mL, 3 mmol)의 보레인을 적가하였다. 생성된 혼합물을 상온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응을 0℃에서 냉각하고, CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하였고 그리고 결합된 유기층을 브린으로 세척한 후 무수 Na2S04으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였고 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 50/1 내지 25/1, v/v)에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 4-(5-(비스(2-클로로에틸)아미노)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)부탄-1-올 (300 mg, 86%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 2.84분; C16H23Cl2N3O [M+H]+에 대한 m/z 계산값 344.28, 실제값 344.1.
실시예 6a: 4-(5-( 비스(2-클로로에틸)아미노 )-1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일) 부탄알
건조 CH2Cl2 (50 mL)중의 중간체 B의 교반된 용액에 상온에서 데스-마틴 퍼아이오디난 (1.90 g, 4.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 냉각하고 CH2Cl2 (30 mL x 3)으로 추출하였다. 결합된 유기 층을 브린으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 100/1 내지 25/1, v/v)로 정제하여 백색 고체 형태의 4-(5-(비스(2-클로로에틸)아미노)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)부탄알 (590 mg, 59%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 2.74분; C16H21Cl2N30 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 342.26, 실제값 342.1.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.46 (br s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.98 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.33 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.96-2.10 (m, 4H).
실시예 6b: 4-(5-( 비스(2-클로로에틸)아미노 )-1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)부탄알 옥심
EtOH (20 mL)중의 실시예 4a (171 mg, 0.5 mmol), 히드록실아민 하이드로클로라이드 (208 mg, 3 mmol) 및 NaHC03 (252 mg, 3 mmol)의 교반된 용액을 밤새 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 50/1 내지 25/1, v/v)로 정제하여 백색 고체 형태의 4-(5-(비스(2-클로로에틸)아미노)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)부탄알 옥심 (130 mg, 73%)을 얻었고, 1H-NMR 분광계로 이성질체의 2:1 혼합물을 확인하였다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 2.79분; C16H22Cl2N4O [M+H]+에 대한 m/z 계산값 357.28, 실제값 357.1.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.48 (t, J = 6.0 Hz, 0.65H), 7.20 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (m, 1.35H), 3.76-3.64 (m, 11H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.11 (m, 2H).
실시예 7- 식 99- 7a 및 7b
Figure pct00109
중간체 B: 5-(2,5- 디메틸페녹시 )-2,2- 디메틸펜탄 -1-올
건조 THF (25 mL) 의 화합물 A (250 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 0 ℃에서 BH3.THF (THF의 1M 용액, 3 mL, 3 mmol, 3 eq)을 적가하였고 혼합물을 1시간동안 0 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 상온으로 가온하고 16시간동안 교반한 후 물로 희석하고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 포화된 수용액 NaHC03 및 브린으로 세척하였고 Na2S04로 건조시켰다. 용액을 감압 하에 제거하여 무색 오일 형태의 5-(2,5-다이메틸페녹시)-2,2-다이메틸펜탄-1-올 (229 mg, 97%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.51 분; C15H24O2 [M+H]+ 에 대한 m/z 계산값 237.35, 실제값 237.2.
중간체 C: 5-(2, 5- 디메틸페녹시 )-2,2- 디메틸펜탄알
CH2Cl2 (5 mL)중의 중간체 B (400 mg, 1.69 mmol, 1 eq)의 용액에 PCC (1.09 g, 5.09 mmol, 3 eq)을 첨가하였고 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였고 CH2Cl2로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰고 잔여물을 크로마토그래피(Pet. 에테르/EtOAc, 50/1, v/v)에 의해 정제하여 갈색 오일 형태의 5-(2,5-다이메틸페녹시)-2,2-다이메틸펜탄알을 (215 mg, 54%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.51 분; C15H2202 [M+Na]+, [M+ MeOH+Na]+에 대한 계산값 257.33, 289.33, 실제값 257.2, 289.2.
실시예 7a: 2-((5,5- 디메톡시 -4,4- 디메틸펜틸 ) 옥시 )-1,4-디메틸벤젠
MeOH (10 mL) 중의 중간체 C (200 mg, 0.85 mmol, 1 eq)의 용액에 CH(OCH3)3 (271 mg, 2.57 mmol, 3 eq) 및 Tos-OH (5 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류 하에 가열한 후 냉각하고 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 포화된 NaHC03으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 브린으로 세척하였고, Na2S04로 건조하였고 용액을 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 크로마토그래피(Pet. 에테르/EtOAc, 100/1 내지 50/1, v/v)에 의해 정제하여 무색 오일 형태의 2-((5,5-디메톡시-4,4-디메틸페닐)옥시)-1,4-디메틸벤젠 (150 mg, 63%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.70분; C17H2803 [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 303.4, 실제값 303.2인 m/z.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.54 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.81 -1.76 (m, 2H), 1.50-1.46 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
실시예 7b: 5-(2,5- 디메틸페녹시 )-2,2- 디메틸펜탄알 옥심
MeOH (5 mL) 중의 중간체 C (90 mg, 0.384 mmol, 1 eq)의 용액을 히드록실아민 하이드로클로라이드 (54 mg, 0.768 mmol, 2 eq)에 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 용액을 감압 하에 제거하였고 잔여물을 크로마토그래피(Pet. 에테르/ EtOAc, 50/1 , v/v)에 의해 정제하여 무색 오일 형태의 5-(2,5-디메닐페녹시)-2,2-디메틸펜탄알 옥심 (65 mg, 68%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.45분; C15H23NO2 [M+H]+, [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 250.35, 272.35, 실제값 250.2, 272.2.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.45 (br s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.81 -1.77 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.15 (s, 6H).
실시예 8 - 식 138 - 화합물 8a 및 8b
Figure pct00110
중간체 B: (3S, 4R)-1-(4- 플루오로페닐 )-3-(3-(4- 플루오로페닐 )-3- 옥소프로필 )-4-(4- 하이드록시페닐 ) 아제티딘 -2- one
CH2Cl2 (50 mL) 중의 화합물 A (1.0 g, 2.4 mmol)의 빠르게 교반한 용액에 15분 동안 소영역에서 활성화된 산화 망간 (IV)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 하에 가열시킨 후 추가 활성화된 산화 망간 (IV)(0.5 g, 6.0 mmol)을 부분 첨가하였다. 혼합물을 또 다른 24시간 동안 환류 하에 가열시킨 후 상온으로 냉각한다. 고체를 여과에 의해 제거하고 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (Pet. 에테르/EtOAc, 5/1, v/v)에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 (3S, 4R)-1-(4-플루오로페닐)-3-(3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로필)-4-(4-하이드록시페닐)아제티딘-2-one (410 mg, 41 %)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.21분; C24H19F2N03 [M+H]+, [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 408.41, 430.41, 실제값 408.0, 430.1.
8a: (3S, 4R)-1-(4- 플루오로페닐 )-3-(3-(4- 플루오로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )프로필)-4-(4- 하이드록시페닐 )- 아제티딘 -2- one
EtOH (50 mL)중의 중간체 B (180 mg, 0.44 mmol) 및 히드록실아민 하이드로클로라이드 (92 mg, 1.33 mmol)의 용액을 5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각하고, 물에 붓고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 결합하고, Na2S04로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (Pet. 에테르/EtOAc, 5/1 , v/v)에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 (3S, 4R)-1-(4-플루오로페닐)-3-(3-(4-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)프로필)-4-(4-하이드록시페닐)아제티딘2-one (108 mg, 60%)를 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 2.70분; C24H20F2N2O3 [M+H]+, [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 423.14, 445.14, 실제값 423.1, 445.1.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 11.3 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.21 (m, 8H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.22 (m, 2H).
8b: (3S, 4R)-l-(4- 플루오로페닐 )-3-(3-(4- 플루오로페닐 )-3-( 메톡시이미노 )프로필-4-(4- 하이드록시페닐 ) 아제티딘 -2- one
EtOH (50 mL) 중의 중간체 B (200 mg, 0.49 mmol) 및 O-메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (123 mg, 1.47 mmol)을 5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각하였고 물에 붓고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 감압 하에 농축시키고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(Pet. 에테르/EtOAc, 5/1, v/v)에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 (3S, 4R)-l-(4-플루오로페닐)-3-(3-(4-플루오로페닐)-3-(메톡시이미노)프로필)-4-(4-하이드록시페닐)아제티딘-2-one (120 mg, 56%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.33분; C25H22F2N2O3 [M+H]+, [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 437.16, 459.15, 실제값 437.2, 459.1.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.63 (m, 2H), 7.25 (m, 4H), 7.05 (app t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (app t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.13 (m, 2H).
실시예 9 - 식 133 - 화합물 9a
Figure pct00111
9a:(S)-N-(2-(2,6,7,8- 테트라하이드로 -1H- 인데노[5,4-b]푸란 -8-일)에틸)프로판-1-아민 하이드로클로라이드
무수 THF (50 ml)중의 화합물 A (200 mg, 0.77 mmol)의 용액에 BH3.THF (THF의 1 M 용액, 2.3 mL, 2.3 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 1 M의 수용액 HCl을 반응 혼합물에 pH 7까지 적가하였다. 용액을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였고 유기 층을 결합하고, Na2S04로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Pet. 에테르/EtOAc, 5/1, v/v)로 정제하여 백색 고체 형태의 (S)-N-(2-(2,6,7,8-테트라하이드로-1H-인덴노[5,4-b]푸란-8-일)에틸)프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (105 mg, 56%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 2.84분; C16H23NO [M+H]+에 대한 m/z 계산값 246.36, 실제값 246.2.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.56 (br s, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62-4.50 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 2H), 3.13-2.75 (m, 6H), 2.48 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1 .89 (m, 2H), 1.81 -1.71 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 10 - 식 137- 화합물 10a 및 10b
Figure pct00112
중간체 B: (1-((2'-(1H- 테트라졸 -5-일)-[1,1'- 바이페닐 ]-4-일) 메틸 l)-2- 에톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -7-일)메탄올
상온에서 건조 THF (50 mL)중의 화합물 A 용액 (2.0 g, 4.54 mmol)에 LAH (345 mg, 9.1 mmol)을 다섯 번에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 밤새 상온에서 교반한 후 0 ℃에서 냉각하고 물 (100 mL)로 냉각하고 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고 여과액을 1 M HCl 수용액으로 천천히 산성화하였다. 생성된 결정 침전물을 흡입 여과로 수집하고 NaHC03 (3 x 50 mL) 포화 상태의 수용액으로 세척하여 백색 고체 형태의 (1-((2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)메탄올 (1.5 g, 77%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.15 분; C24H22N602 [M+H]+, [M+Na]+ 에 대한 m/z 계산값 427.18, 449.18, 실제값 427.2, 449.2.
중간체 C: 1-((2'-(1H- 테트라졸 -5-일)-[1,1'- 바이페닐 ]-4-일) 메틸 )-2- 에톡시 -1H-벤 조[d]이미 다졸-7- 카르브알데히드
DMSO (50 mL)중의 중간체 B (1.5 g, 3.5 mmol)의 교반된 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (2.2 g, 5.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 6시간 동안 상온에서 교반한 후 포화 상태의 수용액 NaHS03 (300 mL)로 부었다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 포화 상태의 수용액 NaHC03 (50 mL x 3)로 세척하여 백색 고체 형태의 1-((2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르브알데히드 (0.8g, 54%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.26 분; C24H20N602 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 425.16, 447.16, 실제값 425.2,447.1.
실시예 10a: 1-((2'-(1H- 테트라졸 -5-일)-[1,1'- 바이페닐 ]-4-일) 메틸 )-2- 에톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -7- 카르브알데히드 옥심
MeOH (5 mL)중의 중간체 C (100 mg, 0.24 mmol), AcOK (46 mg, 0.47 mmol) 및 히드록실아민 하이드로클로라이드 (33 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 20분 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 상온에서 감압 하에 제거하였고 잔여물을 물에 붓고 혼합물을 10분 동안 상온에서 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물(10 mL x 3)로 세척하고 3시간 동안 50 ℃에서 진공 하에 건조하여 백색 고체 형태의 1-((2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르브알데히드 옥심 (80 mg, 77%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.23 분; C24H21N702 [M+H]+, [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 440.47, 462.47, 실제값 440.2, 462.2.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 11.3 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.47-7.63 (m, 5H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.58 (q, J = 7.2Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.2Hz, 3H).
실시예 10b: 1-((2'-(1H- 테트라졸 -5-일)-[1,1'- 바이페닐 ]-4-일) 메틸 )-2- 에톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -7-카르브알데히드 O- 메틸 옥심
MeOH (5 mL) 중의 중간체 C (150 mg, 0.35 mmol), AcOK (69 mg, 0.71 mmol) 및 O-메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (59 mg, 0.71 mmol)의 혼합물을 20분 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 상온에서 감압 하에 제거하고 잔여물을 물에 붓고 혼합물을 10분 동안 상온에서 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고 물 (10 mL x 3)로 세척하였다. 고체를 수집하고 3시간 동안 50 ℃에서 감압 하에 건조하여 백색 고체 형태의 1-((2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르브알데히드 O-메틸 옥심 (95 mg, 59%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.30 분; C25H23N702 [M+H]+, [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 454.50, 476.50, 실제값 454.2, 476.2.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.36 (s, 1H), 7.48-7.64 (m, 5H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.58 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2Hz, 3H).
실시예 11 - 식 147 - 화합물 11a
Figure pct00113
중간체 B: 에틸 4- 브로모 -3- 옥소부타노에이트
아세트산 (30 mL)중의 화합물 A (10.0 g, 76.9 mmol, 1.0 eq)의 용액에 10분 이상 0 ℃ 에서 브롬 (12.3 g, 76.9 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 제거하고 잔여물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 수용성 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 브린 (60 mL x 2)로 세척하고, MgS04로 건조시키고 감압 하에 농축하여 황색 오일 형태의 에틸 4-브로모-3-옥소부타노에이트 (14.3 g, 85%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.06 분; C6H9Br03 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 208.97, 실제값 209.1.
중간체 C: 에틸 4- 아세톡시 -3- 옥소부타노에이트
건조 DMF (60 mL)의 중간체 B (10.0 g, 47.4 mmol, 1.0 eq)의 용액에 상온에서 초산 칼륨 (13.9 g, 142.2 mmol, 3.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 80 ℃에서 가열한 후 상온으로 냉각하고, EtOAc (150 mL)로 희석하고 물 (120 mL x 3)로 희석하였다. 유기 층을 브린 (60 mL x 2)로 세척하고, Na2S04로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Pet. 에테르/EtOAc, 1/10 내지 1/2, v/v)로 정제하여 황색 오일 형태의 에틸 4-아세톡시-3-옥소부타노에이트 (1.44 g, 16%)를 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.12 분; C9H1205 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 189.07, 실제값 189.1.
중간체 D: 3-에틸 5- 메틸 2-( 아세톡시메틸 )-4-(2- 클로로페닐 )-1,4- 다이하이드로 -6- 메틸피리딘3 ,5- 다이카복시레이트
이소프로판올 (30 mL)중의 중간체 C (1.2 g, 6.4 mmol, 1.0 eq) 및 2-클로로벤젠알데히드 (890 mg, 6.4 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (Z)-메틸 3-아미노부-2-테노에이트 (736 mg, 6.4 mmol, 1.0 eq)을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔여물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 수용성 혼합물을 EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였고 결합된 유기 층을 브린으로 세척하고, Na2S04 로 건조시키고 감압 하에 농축하여 황색 고체 형태의 3-에틸 5-메틸 2-(아세톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-다이하이드로-6-메틸피리딘-3,5-다이카복시레이트 (1.2 g, 53%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.20 분; C20H22ClNO6 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 408.1 1, 실제값 408.1.
중간체 E: 3-에틸 5- 메틸4 -(2- 클로로페닐 )-2-( 하이드록시메틸 )-6- 메틸 -1,4-다이하이드로피리딘-3,5- 다이카복시레이트 .
메탄올 (20 mL)중의 중간체 D (1.2 g, 2.9 mmol, 1.0 eq)의 용액에 메탄올 암모니아수 (1.0 M, 15 mL, 15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 수용성 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하고 결합된 유기 층을 브린 (60 mL x 2)으로 세척하고, MgS04로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 형태의 3-에틸 5-메틸 4-(2-클로로페닐)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 (0.70 g, 65%)를 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.28 분; C18H20ClNO5 [M+H]+, [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 366.1, 388.1, 실제값 366, 388.1인 m/z.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.39 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.75 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1 .20 (t, J = 7.2Hz, 3H).
중간체 F: 3-에틸 5- 메틸 4-(2- 클로로페닐 )-2-((사이아노메톡시) 메틸 )-6- 메 틸-1,4- 다이하이드로피리딘 -3,5- 다이카복실레이트
CH2Cl2 (20 mL)중의 중간체 E (0.6 g, 1.6 mmol, 1.0 eq)의 용액에 상온에서 2-브로모아세토니트릴 (0.59 g, 4.8 mmol, 3.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반한 후 Ag20 (1.1 g, 4.8 mmol, 3.0 eq) 및 n-Bu4NI (586 mg, 1.6 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였다. 교반은 암실 속에서 추가 16시간 동안 상온에서 지속하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과에 의해 제거하였고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Pet. 에테르/EtOAc, 1/10 내지 1/2, v/v)에 의해 정제하여 황색 고체 형태의 3-에틸 5-메틸 4-(2-클로로페닐)-2-((사이아노메톡시)메틸)-6-메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 (0.40 g, 60%를 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.30 분; C20H21ClN2O5 [M+H]+, [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 405.1, 427.1, 실제값 405.1, [M+Na]+ 427.1.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.38 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.71 (br s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.95 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2Hz, 3H).
11a: 3-에틸 5- 메틸 2-(( 아미디노메톡시 ) 메틸 )-4-(2- 클로로페닐 )-1,4- 다이하이드로 -6- 메틸피리딘 -3,5- 다이카복실레이트
톨루엔 (35 mL) 중의 중간체 F (380 mg, 0.940 mmol) 및 NH4Cl (127 mg, 2.35 mmol, 2.5 eq)에 NaOMe (127 mg, 2.35 mmol, 2.5 eq)을 첨가하였고 생성된 혼합물을 40분 동안 80 ℃에서 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 혼합물을 메탄올 암모니아수 (1.0 M, 10 mL, 10 mmol)로 처리하고 추가 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 물 (50 mL)로 희석하고 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 브린 (60 mL x 2)으로 세척하고, MgS04로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Pet. 에테르/EtOAc, 1:10 내지 1:2, v/v)로 정제하여 황색 고체 형태의 3-에틸 5-메틸 2-((아미디노메톡시) 메틸)4-(2-클로로페닐)-1,4-다이하이드로-6-메틸피리딘-3,5-다이카복실레이트(210 mg, 53%)를 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.00 분; C20H24ClN3O5 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 422.1 실제값 422.1.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.38 (br s, 3H), 8.21 (s, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.2Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.56-4.84 (m, 4H), 3.93-4.06 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 12 - 식 139 - 화합물 12a 및 12b
Figure pct00114
중간체 B: 2-(4-(4- 클로로벤조일 ) 페녹시 )-2- 메틸프로판산
THF (10 mL)중의 화합물 A (1.0 g, 2.77 mmol)의 교반된 용액에 LiOH-H20 (0.7 g, 16.6 mmol) 및 H20 (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류 하에 가열한 후 1M의 HCl 수용액으로 냉각하고 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 브린으로 세척하고, MgS04로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 15/1, v/v)로 정제하여 백색 고체 형태의 2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로판산 (130 mg, 15%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.00 분; C17H15Cl04 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 319.07, 실제값 319.1.
중간체 C:2-(4-((4- 클로로페닐 )( 하이드록시 ) 메틸 ) 페녹시 )-2- 메틸프로판 -1-올
질소 하에 0 ℃에서 건조 THF (10mL)중의 중간체 B (500 mg, 1.57 mmol)의 교반된 용액에 THF (1 M, 4.7 mL, 4.7 mmol)의 보레인 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 50 ℃에서 가열한 후 MeOH로 0 ℃로 냉각하고 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 브린으로 체거하고, MgS04로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Pet. 에테르/EtOAc, 5/1 내지 2/1, v/v)로 정제하여 백색 고체 형태의 2-(4-((4-클로로페닐)(하이드록시)메틸)페녹시)-2-메틸프로판-1-올 (452 mg, 94%)를 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.00 분; C17H19Cl03 [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 329.1, 실제값 329.0.
12a: 2-(4-(4- 클로로벤조일 ) 페녹시 )-2- 메틸프로판알
상온에서 CH2Cl2 (10 mL)중의 중간체 C (453 mg, 1.4 mmol)의 교반된 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.8 g, 4.3 mmol)을 첨가하였고 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응을 물로 냉각하고 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL x 3)로 추출하고 결합된 유기 층을 브린으로 세척하고 MgS04로 건조시켰다. 용액을 감압 하에 제거하고 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Pet. 에테르/EtOAc, 5/1 내지 2/1, v/v)로 정제하여 백색 고체 형태의 2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로판알 (284 mg, 66%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.37 분; C17H15Cl03 [M+MeOH+H]+에 대한 m/z 계산값 335.1, 실제값 335.1.
1 H- NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.82 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H).
12b: (E)-2-(4-(4- 클로로벤조일 ) 페톡시 )-2- 메틸프로판알 옥심
피리딘 (2.5 mL)중의 실시예 11a 및 히드록실아민 하이드로클로라이드 (80 mg, 0.26 mmol)의 용액을 90분 동안 10 ℃에서 교반하였다. 용액을 감압 하에 제거하고 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Pet. 에테르/EtOAc, 10/1 내지 5/1 , v/v)로 백색 고체 형태의 (E)-2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로판알 옥심 (52 mg, 62%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.32 분; C17H16ClN03 [M+H]+, [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 318.08, 340.1, 실제값 318.1, 340.1.
1 H- NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 11.1 (s, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.62-7.59 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.53 (s, 6H).
실시예 13 - 식 102 -화합물 13a 및 13b
Figure pct00115
중간체 B: (4-(1-(3,5,5,8,8- 펜타메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)바이닐) 페닐 )메탄올
상온에서 THF (100 mL)중의 화합물 A (4.0 g, 11.5 mmol)의 교반된 용액에 에틸 클로로포름 (1.43 mL, 14.3 mmol) 및 트리에틸아민 (2.26 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 상온에서 교반한 후 여과하였다. 여과액을 물로 희석하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여물에 얼음 물 (200 mL) 및 NaBH4 (15 g, 38 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 물 (100 mL) 및 메틸 t-부틸 에테르 (300 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 브린으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고 감압 하에 농축하여 백색 고체 형태의 (4-(1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)바이닐)페닐)메탄올 (3.6 g, 93%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.77 분; C24H30O [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 357.2, 실제값 357.2.
중간체 C: 4-(1-(3,5,5,8,8- 펜타메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)바이닐) 벤즈알데히드
DMSO (20 mL)중의 중간체 B (0.5 g, 1.50 mmol)의 교반된 용액에 2-아이독시벤조 산 (0.84 g, 3.0 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응을 NaHS03로 냉각하고 혼합물을 EtOAc (400 mL)로 희석하고 물 (400 mL x 4)로 세척한다. 유기 층을 Na2S04로 건조시키고 용액을 감압 하에 제거하여 백색 고체 형태의 4-(1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)바이닐) 벤즈알데히드 (0.48 g, 97%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.93 분; C20H280 [M+H]+, [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 333.5, 355.5, 실제값 333.2, 355.2.
13a: 4-(1-(3,5,5,8,8- 펜타메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2- 일 )바이닐) 벤즈알데히드 옥심
상온에서 메탄올 (10 mL)중의 중간체 C (150 mg, 0.45 mmol)의 교반된 용액에 히드록실아민 하이드로클로라이드 (94 mg, 1.35 mmol)을 첨가하고 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 제거하고 잔여물을 EtOAc (300 mL) 및 물 (300 mL)로 구분하였다. 층을 분리하고 수상을 EtOAc (200 mL x 2)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 Na2S04로 건조시키고 용매를 감압하여 제거하여 백색 고체 형태의 4-(1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)바이닐)벤즈알데히드 옥심 (160 mg, 100%) 을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.93 분; C24H29NO [M+H]+, [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 348.2, 370.5, 실제값 348.2, 370.2.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.12 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.77 (d, J = 1.2Hz, 1H), 5.25 (d, J = 1.2Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1 .70 (s, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.27 (s, 6H).
13b: 4-(1-(3,5,5,8,8- 펜타메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)바이닐) 벤즈알데히드 O- 메틸 옥심
메탄올 (5 mL)중의 중간체 C (100 mg, 0.3 mmol)의 교반된 용액에 0-메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (75 mg, 0.9 mmol)을 첨가하고 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 제거하고 잔여물을 EtOAc (200 mL) 및 물 (200 mL)로 구분하였다. 층을 분리하고 수상을 EtOAc (150 mL x 2)로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2S04로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체 형태의 4-(1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)바이닐)벤즈알데히드 O-메틸 옥심 (70 mg, 64%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 4.42 분; C25H31NO [M+H]+, [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 362.2, 384.5, 실제값 362.3, 384.2 .
1H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.04 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.69 (s, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.27 (s, 6H).
실시예 14 - 식 151 - 화합물 14a 및 14b
Figure pct00116
중간체 B: 메틸 2-(2- 클로로페닐 -2-(6,7- 다이하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)-일)아세테이트
화합물 A (1.25 g, 0.03 mol)를 포화 수용액 Na2C03 (10 mL)으로 처리하고 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL x 2)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 Na2S04로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하여 황색 오일 형태의 메틸 2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-다이하이드로로싸이에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트 (0.96 g, 99%)를 얻었다.
중간체 C: 2-(2- 클로로페닐 )-2-(6,7- 다이하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)-일) 에탄올
0 ℃에서 CH2Cl2 (15 mL)중의 중간체 B (960 mg, 3.0 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 헥산의 1.0 M의 DIBAI-H 수용액 (9 mL, 9.0 mmol, 3.0 eq)을 적가하고 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응을 물 (10 mL)로 냉각하고 혼합물을 CH2Cl2 (25 mL x 2)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 브린으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하여 황색 오일 형태의 2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일) 에탄올 (850 mg, 95%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 2.88 분; C15H16ClNOS [M+H]+에 대한 m/z 계산값 294.06, 실제값 294.1.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.49 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.10 (d, J = 5.2Hz, 1H), 6.75 (d, J = 5.2Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 4.8, 4.4 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.80 (m, 1H).
중간체 D: 2-(2- 클로로페닐 )-2-(6,7- 다이하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)-일)아세트알데히드
상온에서 CH2Cl2 (10 mL)중의 중간체 C (440 mg, 1.5 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 (645 mg, 3 mmol) 및 셀라이트 (-0.5 g)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반하고, 추가 PCC (645 mg, 3 mmol)를 첨가하고 교반을 40℃에서 추가 5시간 동안 지속하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 물로 세척하고, Na2S04로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Pet. 에테르/EtOAc, 20/1, v/v)로 정제하여 밝은 황색 오일 형태의 2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세트알데히드 (80 mg)를 얻었고, 이는 하기 단계에 직접적으로 사용되었다.
14a: 2-(2- 클로로페닐 )-2-(6,7- 다이하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)-일)에틸 아세테이트
상온에서 CH2Cl2 (20 mL)중의 중간체 C (270 mg, 0.9 mmol)의 교반된 용액에 염화 아세틸 (235 mg, 3 mmol, 3.0 eq)을 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 상기 온도에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Pet. 에테르/EtOAc, 5/1, v/v)에 의해 정제하여 밝은 황색 오일 형태의 2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)에틸 아세테이트 (80 mg, 35%)를 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.15분; C17H18ClN02S [M+H]+에 대한 m/z 계산값 336.07, 실제값 336.1인 m/z.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.61 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.83 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.76-2.93 (m, 4H), 2.00 (s, 3H).
14b:(E)-2-(2- 클로로페닐 )-2-(6,7- 다이하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)-일)아세트알데히드 O- 메틸 옥심
상온에서 메탄올 (2 mL)중의 중간체 D (70 mg, 0.24 mmol)의 용액에 O-메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (40 mg, 0.48 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 70 ℃에서 가열하고 반응을 pH ≥ 8이 될 때까지 포화 상태 수용액 Na2C03을 첨가하여 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 결합된 유기 층을 브린으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고 용액을 감압 하에 제거하여 밝은 황색 고체 형태의 (E)-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세트알데히드O-메틸 옥심 (50 mg, 40%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 2.88 분; C16H17ClN2OS [M+H20+H]+에 대한 m/z 계산값 339.08, 실제값 339.1인 m/z.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.15 (s, 1H), 7.22-7.39 (m, 5H), 7.14 (d, J = 5.2Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.83 (m, 2H).
실시예 15 - 식 121 - 화합물 15a 및 15b
Figure pct00117
중간체 E: (4-아미노-2- 클로로페닐 )(5H- 벤조[e]피롤로 [1,2-a][1,4] 디아제핀 -10(11H)-일) 메탄온
(4-아미노-2-클로로페닐)(5H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-일)메탄온을 4 단계에 화합물 A에서 얻을 수 있고 절차에 따라 27% 전반적인 수율을 J. Med . C em . 1998, 41, 2442-2444 and J. Med . C em . 1980, 23, 462-465에 기재하였다.
중간체 F: 4-((5H- 벤조[e]피롤로 [1,2-a][1,4] 디아제핀 -10(11H)-일) 메틸 )-3-클로로아닐린
건조 THF (20 mL)중의 중간체 E (600 mg, 1.8 mmol, 1.0 eq)의 용액에 THF (4.5 mL, 4.5 mmol, 2.5 eq)의 1.0M의 BH3용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 18시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반한 후 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2S04로 건조시키고 감압 하에 농축하여 플래시 크로마토그래피 (Pet. 에테르/EtOAc, 10/1, v/v)로 정제하여 백색 고체 형태의 4-((5H-벤조[e]피롤로1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-일)메틸)-3-클로로아닐린 (110 mg, 19%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.41 분; C19H18ClN3 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 324.12, 실제값 324.1.
15a: N-(4-((5H- 벤조[e]피롤로 [1,2-a][1,4] 디아제핀 -10(11H)-일) 메틸 )-3- 클로로페닐 )5- 플루오로 -2- 메틸 벤즈아미드
CH2Cl2 (15 mL)중의 중간체 F (100 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq)의 용액에 상온에서 트리에틸아민 (1.0 g, 0.9 mmol, 3.0 eq)을 첨가하고 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. CH2Cl2 (5 mL)의 5-플루오로-2-메틸벤조일 클로라이드 (50.0 mg, 0.36 mmol, 1.2 eq)의 용액을 첨가하고 교반을 추가 18시간 동안 지속한다. 용매를 감압 하에 증발하고 플래시 크로마토그래피 (Pet. 에테르/EtOAc, 5/1, v/v)에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 N-(4-((5H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-일)메틸)-3-클로로페닐)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (72 mg, 51 %)를 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.69분; C27H23ClFN3O [M+H]+에 대한 m/z 계산값 460.15, 실제값 460.1.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.5 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.89-5.92 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.48 (d, J = 3.6 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H).
15b: (5H- 벤조[e]피롤로 [1,2-a][1,4] 디아제핀 -10(11H)-일)(2- 클로로 -4-(5- 플루오로 -2- 메틸벤질아미노 ) 메틸 ) 메탄온
MeOH (20 mL)중의 중간체 E (200 mg, 0.6 mmol, 1.0 eq) 및 5-플루오로-2-메틸벤즈알데히드 (124 mg, 0.9 mmol, 1.5 eq)의 용액을 18시간 동안 환류 하에 가열한 후 상온으로 냉각하였다. NaBH4 (45 mg, 1.2 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 용액을 감압 하에 제거하여 플래시 크로마토그래피 (Pet. 에테르/EtOAc, 5/1, v/v)에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 (5H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-일)(2-클로로-4-(5-플루오로-2-메틸벤질아미노)페닐)메탄온 (50 mg, 18%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.49 분; C27H23ClFN3O [M+H]+에 대한 m/z 계산값 460.15, 실제값 460.1.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.25 (m, 1H), 7.19-6.79 (m, 7H) , 6.65 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 6.10-5.98 (m, 2H), 5.38-4.77 (m, 4H), 4.17 (m, 2H), 2.26 (s, 3H).
실시예 16 - 식 158 - 화합물 16a 및 16b
Figure pct00118
중간체 B: (4- 클로로페닐 )(3-( 하이드록시메틸 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-1-일) 메탄온
THF (2 mL)중의 화합물 A (200 mg, 0.559 mmol)의 교반된 용액에 -20 ℃에서 THF (0.31 mL, 0.615 mmol)의 2M의 BH3.Me2S 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 50/1, v/v)로 정제하여 황색 고체 형태의 (4-클로로페닐)(3-(하이드록시메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)메탄온 (150 mg, 83%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.45 분; C19H18ClN03 [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 366.1, 실제값 366.1.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.66 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).
중간체 C: 2-(1-(4- 클로로벤조일 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3- 일 )아세트알데히드
EtOAc (1.5 mL)중의 중간체 B (150 mg, 0.44 mmol)의 용액에 상온에서 IBX (0.31 g, 1.1 mmol)에 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 80 ℃ 에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 분말 형태의 2-(1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)아세트알데히드 (100 mg, 67%)를 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.47 분; C19H16ClN03 [M+MeOH+Na]+에 대한 m/z 계산값 396.08, 실제값 369.1.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.73 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H).
16a: 2-(1-(4- 클로로벤조일 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3- 일 )아세트알데히드 옥심
MeOH (2 mL) 및 피리딘 (0.2 mL)중의 중간체 C (200 mg, 0.6 mmol)의 용액에 상온에서 NH2OH.HCl (48 mg, 0.7 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 제거하고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (Pet. 에테르/EtOAc, 3/1, v/v)로 정제하여 2-(1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)아세트알데히드 옥심 (150 mg, 72%)을 얻었고, 1H-NMR 분광계로 이성질체의 1:1 혼합물을 확인하였다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.40 분; C19H17ClN203 [M+H]+, [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 357.09, 379.09, 실제값 357.1, 379.1.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 11.2 (s, 0.5H), 10.6 (s, 0.5H), 7.70-7.63 (m, 4H), 7.38 (t, J = 6.0 Hz, 0.5H), 7.08 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 6.73-6.70 (m, 1.5H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H).
16b: 2-(1-(4- 클로로벤조일 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)아세트알데히드 O-메틸 옥심
MeOH (2 mL) 및 피리딘 (0.2 mL)중의 중간체 C (200 mg, 0.6 mmol)의 용액에 상온에서 NH2OMe.HCl (56 mg, 0.68 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (Pet. 에테르/EtOAc, 3/1, v/v)에 의해 정제하여 2-(1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)아세트알데히드 O-메틸 옥심 (150 mg, 71 %)을 얻었고, 1H-NMR 분광계로 이성질체의 1:1 혼합물을 확인하였다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.55 분; C20H19ClN203 [M+H]+, [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 371.11, 393.11, 실제값 371.1 , 393.1.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.69 (AB, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (AB, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 6.4 Hz, 0.5H), 7.10 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 6.94 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 5.6 Hz, 0.5H), 6.73 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 1.5H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 1.5H), 3.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 1.5H), 2.22 (s, 1.5H).
실시예 17 - 식 154 - 화합물 17a
Figure pct00119
중간체 B: (Z)- 메틸 2-(2,3- 다이클로로벤질리덴 )-3- 옥소부타노에이트
이소프로판올 (100 mL) 중의 화합물 A (10.1 g, 57 mmol, 1.0 eq) 및 메틸 3-옥소부타노에이트 (8.60 g, 74 mmol, 1.3 eq)의 용액에 상온에서 피페리딘 (0.24 g, 2.8 mmol, 0.05 eq) 및 피콜린산 (0.35 g, 2.8 mmol, 0.05 eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 45 ℃로 가열한 후 0 ℃로 냉각하고 결정 고체를 흡입 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올 (20 mL)로 세척하고 진공 하에 건조하여 백색 고체 형태의 (Z)-메틸 2-(2,3-다이클로로벤질리덴)-3-옥소부타노에이트 (4.00 g, 25%)을 제공하였다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.62 분; C12H10Cl2O3 [M+H]+ 273.1, [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 273.1, 295.0, 실제값 273.0, 294.9.
중간체 C: (Z)- 메틸 3-(2,3- 다이클로로페닐 )-2-(2- 메틸 -1,3- 다이옥솔란 -2-일) 아크릴레이트
톨루엔 (50 mL)중의 중간체 B (2.0 g, 7.3 mmol, 1.0 eq)의 용액에 에틸렌 글리콜 (0.9 g, 14.6 mmol, 2.0 eq) 및 p-톨루엔술폰산 (126 mg, 0.7 mmol, 0.1 eq)을 첨가하고 생성된 혼합물을 딘-스타크 장치에서 6시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각하고, 물 (50 mL)을 첨가하고 유기 층을 분리하고 Na2S04로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Pet. 에테르/EtOAc, 10/1 , v/v) 로 정제하여 백색 고체 형태의 (Z)-메틸 3-(2,3-다이클로로페닐)2-(2-메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)아크릴레이트 (1.0g, 43%)를 얻었다.
LC - MS ( 워터스 ): Rt 7.46 분; C14H14Cl204 [M+Na]+ 에 대한 m/z 계산값 339.03, 실제값 338.9.
중간체 D: (E)-3-(2,3- 다이클로로페닐 )-2-(2- 메틸 -1,3- 다이옥솔란 -2-일)프로판-2-엔-1-올
CH2Cl2 (10 mL)중의 중간체 C (500 mg, 1.6 mmol, 1.0 eq)의 용액에 -78 ℃에서 헥산 (6.3 mL, 6.3 mmol, 4.0 eq)의 1.0M의 DIBAI-H 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 상온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 물 (0.24 mL), 15%의 NaOH 수용액 (0.24 mL) 및 물 (0.72 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 후 교반을 상온에서 15분 동안 지속하였다. MgS04을 첨가하고 교반을 추가 15분 동안 지속하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시키고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Pet. 에테르/EtOAc, 10/1, v/v)에 의해 정제하여 무색 오일 형태의 (E)-3-(2,3-다이클로로페닐)-2-(2-메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)프로판-2-엔-1-올 (250 mg, 55%)을 얻었다.
LC - MS ( 워터스 ): Rt 6.88 분; C13H14Cl203 [M+Na]+ 에 대한 m/z 계산값 311.03, 실제값 311.0.
중간체 E: (E)-3-(2,3- 다이클로로페닐 )-2-(2- 메틸 -1,3- 다이옥솔란 -2-일)아크릴알데히드
CH2Cl2 (20 mL)중의 중간체 D (1.3 g, 4.5 mmol, 1.0 eq)의 용액에 PCC (1.9 g, 9.0 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반한 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 갈색 오일 형태의 (E)-3-(2,3-다이클로로페닐)-2-(2-메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)아크릴알데히드 (1.3 g, 100%)를 얻었고 이는 하기 단계에 직접적으로 이용되었다.
중간체 F: (1E, 2E)-3-(2,3- 다이클로로페닐 )-2-(2- 메틸 -1,3- 다이옥솔란 -2-일)아크릴알데히드 옥심
피리딘 (2.5 mL) 및 메탄올 (25 mL)중의 중간체 E (1.3 g, 4.5 mmol, 1.0 eq)의 용액에 히드록실아민 하이드로클로라이드 (310 mg, 4.5 mmol, 1.0 eq)을 첨가하고 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔여물을 1 M의 HCl 수용액 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, Na2S04로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하여 밝은 녹색 고체 형태의 (1E,2E)-3-(2,3-다이클로로페닐)-2-(2-메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)아세트알데히드 옥심 (1.3 g, 96%)을 얻었다.
LC - MS ( 워터스 ): Rt 8.03 분; C13H13Cl2N03 [M+H]+, [M+Na]+ 에 대한 m/z 계산값 302.03, 324.03, 실제값 302.0, 324.0.
중간체 G:(1E-2E)-3-(2,3- 다이클로로페닐 )-2-(2- 메틸 -1,3- 다이옥솔란 -2- 일 )아크릴알데히드 O-알릴 옥심
아세톤 (30 mL)중의 중간체 F (1.3 g, 4.3 mmol, 1.0 eq)의 용액에 K2CO3 (1.2 g, 8.6 mmol, 2.0 eq) 및 3-브로모프로-1-펜 (1.6g, 12.9 mmol, 3.0 eq)을 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔여물을 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 구분하였다. 유기 층을 분리하고, Na2S04로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하고 갈색 오일 형태의 (1E,2E)-3-(2,3-다이클로로페닐)-2-(2-메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)아크릴알데히드 O-알릴 옥심 (1.3 g, 88%)을 얻었고, 이는 하기 단계에서 직접적으로 이용되었다.
중간체 H: (1E,2E)-2-(2,3- 다이클로로벤질리덴 )-3- 옥소부탄알 O-알릴 옥심
THF (30 mL)중의 중간체 G (1.3g, 3.8 mmol, 1.0 eq)의 용액에 2 M의 HCl 수용액 (60 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. EtOAc (50 mL)을 혼합물에 첨가하고 유기 층을 분리하고, Na2S04로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하여 황색 오일 형태의 (1E,2E)-2-(2,3-다이클로로벤질리덴-3-옥소부탄알 O-알릴 옥심 (1.0 g, 91 %)을 얻었다.
LC - MS ( 워터스 ): Rt 4.28 분; C14H13Cl2N02 [M+H]+ [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 298.03, 320.03, 실제값 297.9, 319.9.
중간체 I: 에틸 3- 이미노부타노에이트
25 % 암모니아 수용액 (300 mL)의 에틸 아세토아세테이트 (50 g, 385 mmol, 1.0 eq)의 용액을 1시간 동안 상온에서 교반한 후 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 Na2S04로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하여 황색 오일 형태의 에틸 3-이미노부타노에이트 (42 g, 85%)를 얻었고, 이는 하기 단계에서 직접적으로 이용되었다.
중간체 J: (E)-에틸 5-(( 알릴옥시이미노 ) 메틸 -4-(2,3- 다이클로로페닐 )2,6- 다이메틸 -1,4- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실레이트
이소프로판올 (20 mL)의 중간체 H (1.0 g, 3.4 mmol, 1.0 eq)의 용액에 중간체 I (432 mg, 3.4 mmol, 1.0 eq)를 첨가하고 생성된 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Pet. 에테르/EtOAc, 5/1 Dv/v)에 의해 정제하여 황색 고체 형태의 (E)-에틸 5-((알릴옥시이미노)메틸)-4-(2,3-다이클로로페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트 (0.8 g, 58%)를 얻었다.
LC - MS ( 워터스 ): Rt 6.67 분; C20H22Cl2N2O3 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 409.1, 실제값 409.0.
17a:(E)-에틸 4-(2,3- 다이클로로페닐 )-5-(( 하이드록시이미노 ) 메틸 )-2.6- 다이메틸 -1,4- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실레이트
EtOH (20 mL) 및 물 (5 mL)에 중간체 J (400 mg, 0.98 mmol, 1.0 eq)의 용액에 HCOOH-NEt3 (431 mg, 2.93 mmol, 3 eq) 및 Pd[PPh3]4 (113 mg, 0.10 mmol, 0.1 eq)을 첨가하고 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Pet. 에테르/EtOAc, 5/1, v/v)에 의해 정제하여 황색 고체 형태의 (E)-에틸 4-(2,3-다이클로로페닐)-5-((하이드록시이미노)메틸)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3-카르복실레이트(100 mg, 28%)를 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.35 분; C17H18Cl2N203 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 369.07, 실제값 369.1.
1H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.3 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.94 (qd, J = 7.2, 1.2Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.2Hz, 3H).
실시예 18 - 식 98 - 화합물 18a 및 18b
Figure pct00120
Figure pct00121
18a: 6-(((5S,5 aR ,8R,8 aR ,9R)-8- 하이드록시 -9-(4- 하이드록시 -3,5- 다이메톡시 페닐)-5,5a,6,8,8a,9- 헥사하이드로퓨로[3',4':6,7]나프토 [2,3-d][1,3] 다이옥솔 -5-일)옥시)-2-메틸헥사하이드로피라노[3,2-d][1,3]다이옥신-7,8- 디올
CH2Cl2 (30 mL)중의 화합물 A (300 mg, 0.51 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 헥산 (1.5 mL, 1.5 mmol, 3.0 eq)의 1.0 M의 DIBAI-H 을 -78 ℃ 에서 첨가하고 생성된 혼합물을 40분 동안 상기 온도로 교반하였다. 포화 상태의 염화 암모늄 수용액을 천천히 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2 (60 mL x 3)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 브린 (50 mL x 2)으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2, 1/100 내지 1/10, v/v)에 의해 정제하여 밝은 황색 고체 형태의 6-(((5S,5aR,8R,8aR,9R)-8-하이드록시-9-(4-하이드록시-3,5-다이메톡시페닐)-5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)-2-메틸헥사하이드로피라노[3,2-d][1,3]다이옥신-7,8-디올 (40 mg, 13%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.07 분; C29H34013 [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 613.2, 실제값 613.1.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.76 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.98 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.60 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.31-3.21 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.39 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
중간체 B: (5R,5 aR ,8 aR ,9S)-5-(4-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-3,5- 다이메틸페닐 )-9-((7-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-8- 하이드록시 -2- 메틸헥사하이드로 피라노[ 3,2-d][1,3]다이옥신 -6-일) 옥시 )-5,5a,8a,9- 테트라하이드로퓨로 [3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3] 다이옥솔 -6(8H)-온
DMF (40 mL) 중의 화합물 A (300 mg, 0.51 mmol, 1.0 eq) 및 TBSCl (375 mg, 2.5 mmol, 5.0 eq)의 용액에 1H -이미다졸 (347 mg, 5.1 mmol, 10 eq)을 첨가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 물 (60 mL x 3) 및 브린 (50 mL x 2)으로 세척하고 Na2S04로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1/10 내지 1/1, v/v)에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 (5R,5aR,8aR,9S)-5-(4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3,5-다이메톡시페닐)-9-((7-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-8-하이드록시-2-메틸헥사하이드로피라노[3,2d][1,3]다이옥신-6-일)옥시)-5,5a,8a,9-테트라하이드로퓨로 [3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6(8H)-온 (310 mg, 73%)를 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.99 분; C41H60O13Si2 [M+Na]+ 에 대한 m/z 계산값 839.36, 실제값 840.0.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.85 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.22 (s, 2H), 6.01 (dd, J = 10.8, 1.2Hz, 2H), 4.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.2Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.4, 8.8 Hz, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.30-3.20 (m, 3H), 2.87 (m, 1H), 1.36 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.11 (m, 12H).
중간체 C: (5R,5 aR ,6R,8 aR ,9S)-5-(4-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-3,5- 다이메톡시페닐 )-9-((7-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-8- 하이드록시 -2-메틸헥사하이드로피라노[ 3,2-d][1,3]다이옥신 -6-일) 옥시 )-5,5a,6,8,8a,9-[3',4':6,7] 헥사하이드로퓨로 [ 3',4':6,7]나프토 [2,3-d][1,3] 디이옥솔 -6-올
CH2Cl2 (30 mL)중의 중간체 B (310 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 헥산의 1.0 M의 DIBAI-H 용액을 -78 ℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 40분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 포상 상태인 염화 암모늄 수용액을 천천히 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2 (60 mL x 3)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 브린 (50 mL x 2)으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 100/1 내지 10/1, v/v)에 의해 정제하여 밝은 황색 고체 형태의 (5R,5aR,6R,8aR,9S)-5-(4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3,5-다이메톡시페닐)-9-((7-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-8-하이드록시-2-메틸헥사하이드로피라노[3,2-d][1,3]다이옥신-6-일)옥시)-5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로퓨[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-올 (120 mg, 39%)을 얻었고, 이는 하기 단계에 직접적으로 이용되었다.
중간체 D: 7-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-6-(((5S,5 aR ,8R,8 aR ,9R)-9-(4-((tert-부 틸다이메 틸실릴) 옥시 )-3,5- 다이메톡시페닐 )-8- 메톡시 -5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로퓨로[ 3',4':6,7]나프토 [2,3-d][1,3] 다이옥솔 -5- 일 ) 옥시 )-2- 메틸헥사하 이드로피라노[3,2-d] [1,3]다이옥신-8-올
트리메톡시메탄 (10 mL)중의 중간체 C (120 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq)의 용액에 PPTS (2.5 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq)을 첨가하고 혼합물을 40분 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 CH2Cl2 (60 mL)로 희석하고, 물 (30 mL x 2)로 세척하고 MgS04로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 7-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-6-(((5S,5aR,8R,8aR,9R)-9-(4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3,5-다이메톡시페닐)-8-메톡시-5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)-2-메틸헥사하이드로피라노[3,2-d][1,3]다이옥신-8-올 (110 mg, 92%)을 얻었고, 이는 추가 정제 없이 하기 단계에서 사용되었다.
LC - MS (워터스): Rt 3.43 분; C42H64O13Si2 [M-2TBS+Na]+에 대한 m/z 계산값 627.22, 실제값 627.1.
18b:6-(((5S,5 aR ,8R,8 aR ,9R)-9-(4- 하이드록시 -3,5- 다이메톡시페닐 )-8- 메톡시 -5,5a,6,8,8a,9-헥 사하이드로퓨 로[3',4':6,7] 나프토 [2,3-d][1,3] 다이옥솔 -5-일)옥시)-2-메틸헥사하이드로피라노[3,2-d][1,3]다이옥손-7,8- 디올
THF (20 mL)중의 중간체 D (110 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 상온에서 TBAF (34 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 EtOAc (80 mL)로 희석하고, 물 (60 mL x 2)로 세척하고 MgS04로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 100/1 내지 10/1, v/v)에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 6-(((5S,5aR,8R,8aR,9R)-9-(4-하이드록시-3,5-다이메톡시페닐)-8-메톡시-5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)-2-메틸헥사하이드로피라노[3,2-d][1,3]다이옥손-7,8-디올 (40 mg, 50%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.26 분; C30H36013 [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 627.22, 실제값 627.3.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.75 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.98 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.90 (d, J = 3.2Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.72 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 1.40 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
실시예 19 - 식 57 - 화합물 19a
Figure pct00122
19a: (E)-4-((4-((3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐 )아미노)-3- 시아노7 -에톡시퀴놀린-6-일)아미노)-N,N- 다이메틸 -4- 옥소부텐 -2-엔-1-아민 옥사이드
CH2Cl2 (20 mL)중의 화합물 A (200 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq)의 용액에 m-CPBA (74 mg, 0.43 mmol, 1.2 eq)을 첨가하고 생성된 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 포화 상태 NaHC03 수용액 (20 mL)을 첨가하고 유기 층을 분리하고 Na2S04로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔연물을 예비 TLC (CH2Cl2/MeOH, 10/1, v/v)에 의해 정제하여 황색 고체 형태의 (E)-4-((4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-3-시아노7-에톡시퀴놀린-6-일)아미노)-N,N-다이메틸-4-옥소부텐-2-엔-1-아민 옥사이드 (20 mg, 10%)를 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.03 분; C30H29ClN604 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 573.19, 실제값 573.2.
1 H NMR : (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.98 (s, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.92 (td, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24-7.13 (m, 3H), 6.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.28 (s, 6H), 1.57 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 20 - 식 153 - 화합물 20a 및 20b
Figure pct00123
중간체 B: (R)-2-(1,8- 다이에틸 -1,3,4,9- 테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 -1-일)에탄올
질소 하에 건조 THF (15.5 mL)중의 화합물 A (2.0 g, 6.97 mmol, 1.0 eq)의 용액에 건조 THF (10.5 mL)의 LiAIH4 (0.4 g, 10.5 mmol, 1.5 eq)의 용액을 적가하고 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc (15 mL)로 천천히 냉각하고 물에 부었다. 생성된 에멀젼을 여과하고 여과액을 EtOAc (30 mL x 2)로 두 번 추출하였다. 결합된 유기층을 브린으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 정제에 의해 황색 오일 형태의 (R)-2-(1,8-다이에틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌-1-일)에탄올 (835mg, 44%)을 얻었다.
LC - MS (워터스): Rt 5.89 분; C17H23N02 [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 296.17, 실제값 296.1.
중간체 C: (R)-2-(1,8- 다이메틸 -1,3,4,9- 테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 -1-일)아세트알데히드
아세토니트릴 (2.5 mL) 및 DMSO (2.5 mL) 및 Et3N (2.5 mL)중의 중간체 B (530 mg, 1.94 mmol, 1.0 eq)의 용액에 S03-피리딘 (1.85 g, 11.6 mmol, 6.0 eq)을 첨가하고 생성된 혼합물을 40분 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 붓고 40분 동안 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 3% HCl 수용액 (20 mL), 포화 수용액 NaHC03 (20 mL) 및 브린 (20 mL)으로 세척한 후 MgS04로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일 형태의 (R)-2-(1,8-다이메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌-1-일)아세트알데히드 (292 mg, 58%)를 얻었다.
LC - MS ( 워터스 ): Rt 6.03 분; C17H21N02 [M+MeOH+Na]+에 대한 m/z 계산값 326.3, 실제값 326.1.
20a:(R)-2-(1,8- 다이에틸 -1,3,4,9- 테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 -1- 일 )아세트알데히드 옥심
메탄올 (10 mL) 및 피리딘 (1 mL)중의 중간체 C (50 mg, 0.184 mmol, 1.0 eq)의 용액에 히드록실아민 하이드로클로라이드 (38.4 mg, 0.552 mmol, 3.0 eq)을 첨가하고 생성된 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Pet. 에테르/EtOAc, 50/1 내지 30/1, v/v)로 정제하여 황색 오일 형태의 R)-2-(1,8-다이에틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌-1-일)아세트알데히드 옥심 (40 mg, 76%)을 얻었고, 1H NMR 분광계로 이성질체의 1:1 혼합물을 확인하였다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.48 분; C17H22N202 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 287.17, 실제값 287.2.
1 H- NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.8 (s, 0.5H), 10.5 (s, 1H), 10.4 (s, 0.5H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 6.8, 5.2Hz, 0.5H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.58 (app t, J = 4.4 Hz, 0.5H), 3.92 (m, 2H), 2.96-2.81 (m, 3.5H), 2.70-2.62 (m, 2.5H), 2.0 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.25 (m, 3H), 0.75 (t, J = 7.2Hz, 1.5H), 0.71 (t, J = 7.2Hz, 1.5H).
20b:(R)-2-(1,8- 다이메틸 -1,3,4,9- 테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 -1- 일 )아세트알데히드 O- 메틸 옥심
메탄올 (10 mL)과 피리딘 (1 mL)중의 중간체 C (50 mg, 0.184 mmol, 1.0 eq)의 용액에 메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (18.5 mg, 0.22 mmol, 1.2 eq)을 첨가하고 생성된 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Pet. 에테르/EtOAc, 50/1 내지 30/1, v/v)로 정제하여 R)-2-(1,8-다이메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌-1-일)아세트알데히드 O-메틸 옥심 (50 mg, 91%)을 얻었고, 1H NMR 분광계로 이성질체의 1:1 혼합물을 확인하였다.
LC - MS ( Agilent ): Rt3.52 분; C18H24N202[M+H]+, [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 301.18, 323.4, 실제값 301.2, 323.2.
1 H- NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.5 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1.5H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.62 (t, J = 4.8 Hz, 0.5H), 3.91 (m, 2H), 3.77 (s, 1.5H), 3.67 (s, 1.5H), 2.96-2.82 (m, 3.5H), 2.73-2.63 (m, 2.5H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.25 (m, 3H), 0.75 (t, J= 7.2Hz, 1.5H), 0.71 (t, J= 7.2Hz, 1.5H).
실시예 21- 식 123- 화합물 21a 및 21b
Figure pct00124
화합물 A 및 B는 US20030125339에 기재된 절차에 따라 합성될 수 있다.
중간체 C: 4-(((3-((1-아세틸-3,3- 다이메틸인돌린 -6- 일 ) 카르바모일 )피리딘-2-일)아미노) 메틸 )피리딘 1- 옥사이드
0 ℃에서 건조 CH2Cl2 (10 mL의 화합물 A (200 mg, 0.48 mmol)중의 용액에 m-CPBA (166 mg, 0.96 mmol)을 세 번에 나누어 첨가하고 혼합물을 상온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 5%의 Na2S204 수용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 NaHC03 포화 수용액, 브린으로 세척하고, Na2S204로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 옅은 황색 고체 형태의 4-(((3-((1-아세틸-3,3-다이메틸인돌린-6-일)카르바모일)피리딘-2-일)아미노)메틸)피리딘 1-옥사이드 (130 mg, 63%)를 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.24 분; C24H25N503 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 432.49, 실제값 432.2.2.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.3 (s, 1H), 8.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (s 1H), 8.16-8.08 (m, 4H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1 .30 (s, 6H).
21a:3,3- 다이메틸 -N-((2-(피리딘-4- 일메틸아미노 )피리딘-3- 일 ) 메틸 ) 인돌린 -6-아민
BH3-Me2S (THF 1 M, 10 mL, 10 mmol, 12.5 eq)중의 용액에 질소 하에 0 ℃에서 중간체 B (300 mg, 0.8 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한 후 48시간 동안 환류 하에 가열하였다. 0 ℃로 냉각한 후에, 2 M의 HCl 수용액 (20 mL)을 적가하고 혼합물을 3시간 동안 70 ℃에서 가열한 후 상온으로 냉각하고 EtOAc (15 mL x 3)로 세척하였다. 수용성 층을 3 M의 NaOH 수용액으로 pH 8~9로 염기성화하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 브린으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다 .잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 끈적한 오일 형태를 얻었고, 이는 예비 TLC (EtOAc/Pet. 에테르, 1/2, v/v)에 의해 추가 정제되어 옅은 황색 고체 형태의 3,3-다이메틸-N-((2-(피리딘-4-일메틸아미노)피리딘-3-일)메틸)인돌린-6-아민 (22 mg, 8%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.19 분; C22H25N5 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 360.47, 실제값 360.2.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.93 (br s, 3H), 8.09 (br s, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 1 .29 (s, 6H).
21 b: 4-(((3-((3,3- 다이메틸인돌린 -6- 일 ) 카르바모일 )피리딘-2- 일 )아미노) 메틸 )피리딘 1- 옥사이드
중간체 C (120 mg, 0.28 mmol), 농축된 HCl (5 mL)및 에탄올 (5 mL)의 혼합물을 70 ℃에서 밤새 가열한 후 상온으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 물로 희석하고 EtOAc (3 x 10 mL)로 세척하였다. 수상을 3 M의 NaOH 수용액으로 pH 7~8로 염기성화하고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 브린으로 세척하고 Na2S04로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 옅은 황색 고체 형태의 4-(((3-((3,3-다이메틸인돌린-6-일)카르바모일)피리딘-2-일)아미노)메틸)피리딘 1-옥사이드 (80 mg, 74%)를 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 2.85 분; C22H23N502 [M+H]+ 에 대한 m/z 계산값 390.45, 실제값 390.2.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.98 (s, 1H), 8.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.14 (m, 3H), 8.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.97-6.87 (m, 3H), 6.68 (dd J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 1 .22 (s, 6H).
실시예 22 - 식 152 - 화합물 22a
Figure pct00125
중간체 C: 2-(4- 메톡시페닐 ) 벤조 [b][1,4] 티아제핀 -3,4(2H,5H)- 디온
화합물 A를 Journal of Organic Chemistry, 1996, 61, 8586에 기재된 절차를 이용하는 두 단계에서 2-(4-메톡시페닐)벤조[b][1,4]티아제핀-3,4(2H,5H)-디온으로 전환하였다.
중간체 D: 2-(4- 메톡시페닐 )-2H-스파이로[ 벤조[b][1,4]티아제핀 -3,2'-[1,3]다이옥살란]-4(5H)-온
톨루엔 (40 mL)중의 중간체 C (798 mg, 2.7 mmol), 에탄-1,2-디올 (661 mg, 10.7 mmol) 및 Ts-OH (184 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 딘-스타크 장치에서 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 브린으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 고체 형태의 2-(4-메톡시페닐)-2H-스파이로[벤조[b][1,4]티아제핀-3,2'-[1,3]다이옥살란]-4(5H)-온 (390 mg, 43%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 2.83 분; C18H17N04S [M+H]+에 대한 m/z 계산값 344.09, 실제값 344.1.
22a:5-(2-( 다이메틸아미노 )에틸)-2-(4- 메톡시페닐 )-2H-스파이로[ 벤조[b][1,4]티아제핀 -3,2'-[1,3] 다이옥솔란 ]-4(5H)-온
DMF (5 mL)중의 중간체 D (200 mg, 0.6 mmol) 및 K2C03 (241 mg, 1.7 mmol)의 혼합물에 2-클로로-N,N-다이메틸에탄아민 하이드로클로라이드 (101 mg, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각하고 물에 부었다. 수용성 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기 층을 브린으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 20:1, v/v)에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 5-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2-(4-메톡시페닐)-2H-스파이로[벤조[b][1,4]티아제핀-3,2'-[1,3]다이옥솔란]-4(5H)-온 (120 mg, 50%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 2.91 분; C22H26N204S [M+H]+에 대한 m/z 계산값 415.16, 실제값 415.2.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 3.82-4.13 (m, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.30-2.46 (m, 2H), 2.17 (s, 6H).
실시예 23 - 식 104 - 화합물 23a 및 23b
Figure pct00126
화합물 A를 WO2003039456에 기재된 절차에 따라 합성할 수 있다. 화합물 B를 J. Med . Chem . 2005, 48, 306에 기재된 절차에 따라 합성할 수 있다.
23a: 3-(3,5- 다이브로모 -4-(4- 하이드록시3-이소프로필페녹시 ) 페닐아미노 )프로판산
톨루엔 (2 mL)중의 화합물 A (200 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq)및 아크릴 산 (54 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq)의 화합물에 밀폐된 강관에서 밤새 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 20/1, v/v)에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 3-(3,5-다이브로모-4-(4-하이드록시-3-이소프로필페녹시)페닐아미노)프로판산 (60 mg, 25%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.40 분; C18H19Br2N04 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 473.97 실제값 474.0.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.95 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.65-6.62 (m, 2H), 6.26-6.23 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.16-6.13 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.17 (sept, J = 7.2Hz, 1H), 2.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 7.2Hz, 6H).
23 bDN -(4-(4- 하이드록시 -3- 이소프로필페녹시 )-3,5- 다이브로모페닐 )-3,3- 다이 에톡시프로판아미드
DMF (20 mL)중의 화합물 A (202 mg, 1.25 mmol, 1.0 eq)의 용액에 HBTU (592 mg, 1.56 mmol, 1.25 eq) 및 DIPEA (323 mg, 2.50 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 상온에서 교반하였다. 화합물 B (500 mg, 1.25 mmol, 1.0 eq) 및 K2C03 (172 mg, 1.25 mmol, 1.0 eq)를 첨가한 후 교반을 상온에서 밤새 지속하였다. 물 (30 mL)로 첨가하고 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 물 (50 mL), 포화 Na2C03 (50 mL) 수용액, 브린 (50 mL)으로 세척한 후, Na2S04로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Pet. 에테르/EtOAc, 7/1, v/v)에 의해 정제하여 황색 고체 형태의 N-(4-(4-하이드록시-3-이소프로필페녹시)-3,5-다이브로모페닐)-3,3-다이에톡시프로판아미드 (72 mg, 15%)를 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.69 분; C22H27Br2N05 [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 566.0, 568.0, 실제값 566.0, 568.0.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.3 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 6.66 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 8.8, 3.2Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.15 (pent, J = 7.2Hz, 1H), 2.65-2.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.13-1.10 (m, 12H).
실시예 24 - 식 3 - 화합물 24a 및 24b
Figure pct00127
중간체 B: 1-(3-( 트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피라진-7(8H)-일)-4-(2,4,5- 트리풀루오로페닐 )부탄-1,3- 다이온
중간체 B를 WO2010122578에 기재된 절차에 따라 화합물 A의 2 단계에서 얻을 수 있다.
24a:(R)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a]피라진 -7(8H)-일)-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2-아민
상온에서 THF (50 mL)중의 화합물 A (500 mg, 1.25 mmol)의 교반된 용액에 THF (5.75 mL, 5.75 mmol)의 1.0M의 BH3-THF 수용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응을 메탄올 (10 mL)의 적가 이후에 0.5 M 의 HCl 수용액 (5 mL)의 적가에 의해 천천히 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하고 결합된 유기 층을 Na2S04로 건조시키고 감압 하에 농축하여 고체를 얻었다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 및 THF로 세척하고 백색 고체 형태의 (R)-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 (68 mg, 14%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 2.98 분; C16H17F6N5 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 394.14, 실제값 394.1.
1 H NMR : (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.94 (AB, J = 15.2Hz, 1H), 3.87 (AB, J = 15.6 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.12-2.93 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 1.89 (m, 2H).
24b: 3-( 메톡시이미노 )-1-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피라진 -7(8H)-일)-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-1-온
에탄올 (5 mL)과 피리딘 (5 mL)중의 중간체 B (93 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 O-메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (30 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 THF (5 mL) 및 CH2Cl2 (5 mL)로 용해한 후 2 M의 HCl 수용액으로 세척하고 Na2S04로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 50/1 내지 25/1, v/v)에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 3-(메톡시이미노)-1-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온 (20 mg, 20%)을 얻었고, HPLC로 이성질체의 ~1:1 혼합물을 확인하였다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.36 분; C17H15F6N502 [M+H]+, [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 436.11, 458.1, 실제값 436.1, 458.1.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.14-7.07 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 5.04-4.90 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.12-3.94 (m, 2H), 3.91 (br s, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H).
실시예 25 - 식 2 - 화합물 25a
Figure pct00128
25a: 8- 시클로펜틸 -6-(1-하이드록시에틸)-5- 메틸2 -(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일 아미 노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
MeOH (50 mL) 및 THF (20 mL)중의 화합물 A (100 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 CeCl3.7H20 (164 mg, 0.44 mmol, 2.0 eq)을 첨가한 후 NaBH4 (16.3 mg, 0.44 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 48시간 동안 상온에서 교반한 후 NH4Cl (10 mL)의 포화 수용액으로 냉각하였다. 수용성 층을 CH2Cl2 (10 mL x 2)로 추출하고 결합된 유기 층을 브린으로 세척하고 MgS04로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 10/1, v/v)에 의해 정제하여 황색 고체 형태의 8-시클로펜틸-6-(1-하이드록시에틸)-5-메틸2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (31 mg, 30%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.02 분; C24H31N702 [M+H]+ 에 대한 m/z 계산값 450.25, 실제값 450.3.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.86 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.86 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 1 .91 (m, 2H), 1 .75 (m, 2H), 1 .59 (m, 2H), 1 .35 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 26 - 식 142 - 화합물 26a 및 26b
Figure pct00129
중간체 B: (Z)-2-(11-(3-( 다이메틸아미노 ) 프로필리덴 )-6,11- 다이하이드로다이벤조 [b,e] 옥세핀 -2-일)-N- 메톡시 -N- 메틸아세트아마이드
건조 CH2Cl2 (100 mL)중의 화합물 A (2.0 g, 5.9 mmol, 1.0 eq), EDCl (1.7 g, 8.9 mmol, 1.5 eq), HOBt (1.2 g, 8.9 mmol, 1.5 eq) 및 Et3N (1.7 g, 17.7 mmol, 3.0 eq)의 교반된 용액에 O, N-다이메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (1.1 g, 11.8 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하고, CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고 물 (100 mL x 2)로 세척하고 MgS04로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 고체 형태의 (Z)-2-(11-(3-(다이메틸아미노)프로필리덴)-6,11-다이하이드로다이벤조[b,e]옥세핀-2-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아마이드 (800 mg, 37%)를 얻었다.
LC - MS ( 워터스 ): Rt 4.57 분; C23H28N203 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 381.21, 실제값 381.1.
26a:(Z)-2-(11-(3-( 다이메틸아미노 ) 프로필리덴 )-6,11- 다이하이드로다이벤조[b,e]옥세핀 -2- 일 )아세트알데히드 옥심
건조 CH2Cl2 (50 mL)중의 중간체 B (800 mg, 2.1 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 -78 ℃에서 헥산 (4.2 mL, 4.2 mmol, 2.0 eq)의 1.0 M DIBAI-H용액을 적가하고 혼합물을 1시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응을 MeOH로 냉각하고, 히드록실아민 하이드로클로라이드 (292 mg, 4.2 mmol, 2.0 eq) 및 Et3N (636 mg, 6.3 mmol, 3.0 eq)을 첨가하고 교반을 추가 5시간 동안 상온에서 지속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 CH2Cl2 (100 mL)에 용해하고, 물 (60 mL x 2), 브린 (50 mL x 2)으로 세척하고 Na2S04로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 100/1 내지 10/1, v/v)에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 (Z)-2-(11-(3-(다이메틸아미노)프로필리덴)-6,11-다이하이드로다이벤조[b,e]옥세핀-2-일)아세트알데히드 옥심 (95 mg, 13%)을 얻었고, 1H-NMR 분광계로 이성체의 ~1:1 혼합물을 확인하였다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.04 분; C21H24N202 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 337.18, 실제값 337.2.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 11.0 (s, 0.5 H), 10.6 (s, 0.5H), 7.40-7.25 (m, 4.5H), 7.04 (m, 2H), 6.78 (m, 1.5H), 5.68 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.20 (m, 2H), 3.53 (d, J = 5.2Hz, 1H), 3.18 (d, J = 4.4 Hz, 0.5H), 2.48-2.39 (m, 4H), 2.11 (s, 6H).
26b:(Z)-2-(11-(3-( 다이메틸아미노 ) 프로필리덴 )-6,11- 다이하이드로다이벤조[b,e]옥세핀 -2-일)아세트알데히드 O- 메틸 옥심
건조 CH2Cl2 (50 mL)중의 중간체 B (800 mg, 2.1 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 -78 ℃에서 헥산 (4.2 mL, 4.2 mmol, 2.0 eq)의 1.0 M DIBAI-H용액을 적가하고 혼합물을 1시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응을 MeOH로 냉각하고, 메톡실아민 하이드로클로라이드 (359 mg, 4.2 mmol, 2.0 eq) 및 Et3N (636 mg, 6.3 mmol, 3.0 eq)을 첨가하고 교반을 추가 5시간 동안 상온에서 지속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 CH2Cl2 (100 mL)에 용해시키고, 물(60 mL x 2), 브린(50 mL x 2)으로 세척하고 Na2S04로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 100/1 내지 10/1, v/v)에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 (Z)-2-(11-(3-(다이메틸아미노)프로필리덴)-6,11-다이하이드로다이벤조[b,e]옥세핀-2-일)아세트알데히드 O-메틸 옥심 (95 mg, 13%)을 얻었고, 1H-NMR 분광계로 이성체의 ~1:1 혼합물을 확인하였다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.22 분; C22H26N202 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 351 .2, 실제값 351 .2.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.49 (t, J = 6.4 Hz, 0.5 H), 7.38-7.25 (m, 4H), 7.02 (m, 2H), 6.87 (t, J = 5.6 Hz, 0.5 H), 6.80 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.67 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.15 (br s, 2H), 3.83 (s, 1 .3H), 3.73 (s, 1.7 H), 3.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.54 (m, 4H), 2.23 (s, 6H).
실시예 27 - 식 29 - 화합물 27a
Figure pct00130
중간체 B:(6R,7S)-7-(2-( 시아노메틸티오 ) 아세트아미도 )-7- 메톡시 -3-((1- 메틸 -1H-테 트 라졸-5- 일티오 ) 메틸 )-8-옥소-5- 티아 -1- 아자 - 바이사이클로[4.2.0]옥트 -2-엔-2-염화 카르보닐
질소 하에 0 ℃에서 건조 CH2Cl2 (120 mL)중의 화합물 A (10.0 g, 21.2 mmol, 1.0 eq) 및 DMF (0.5 mL)의 교반된 현탁액에 20분 이상 CH2Cl2 (20 mL)의 옥사릴 클로라이드 (5.2 mL, 42.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반하여 투명 수용액을 제공하고 교반을 추가 3시간 동안 지속하였다. 용매를 10 이하로 온도를 유지하면서 감압 하에 제거하여 황색 고체 형태의 미정제 (6R,7S)-7-(2-(시아노메틸티오)아세트아미도)-7-메톡시-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-염화 카르보닐을 얻었고, 이는 정제 없이 하기 단계에서 직접적으로 이용되었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 1.25 분; C22H27Br2N05 [M-Cl-+HOCH3]+ 에 대한 m/z 계산값 486.06, 실제값 485.9.
실시예 27a: 2-( 사이아노메틸티오 )-N-((6R,7S)-2-( 하이드록시메틸 )-7- 메톡시 -3-((1-메틸-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 메틸 )-8-옥소-5- 티아 -1- 아자 - 바이사이클로[4.2.0]옥트 -2-엔-7-일) 아세트아마이드
질소 하에 0 ℃에서 THF (160 mL)중의 중간체 B (12.4 g, 21.2 mmol, 1.0 eq)의 용액에 30분 동안 THF (50 mL)의 LiAI(0-tBu)3H (10.3 g, 42.5 mmol, 2.0 eq)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 차가운 0.1 M의 HCl 수용액 (300 mL)로 부었다. 용액의 pH를 포화 NaHC03 수용액으로 2로 조절하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 브린으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 50/1, v/v)에 의해 정제하여 황색 고체 형태의 2-(사이아노메틸티오)-N-((6R,7S)-2-(하이드록시메틸)-7-메톡시-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아세트아마이드 (2.10 g, 22%)를 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 0.91 분; C15H19N704S3 [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 480.07, 실제값 479.9.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.52 (s, 1H), 5.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.25 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.63 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.48 (br s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.31 (d, J = 17.6 Hz, 1H).
실시예 28 - 제제 125 - 화합물 28a
Figure pct00131
중간체 B: (S)-5-( 벤질옥시 )-2-( tert - 부톡시카르보닐 )-5- 옥소펜탄 산
0 ℃에서 다이옥산과 물 (1:1, 40 mL)중의 화합물 A (5.0 g, 21.1 mmol)의 용액에 Boc20 (5.06 g, 23.1 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 물 (30 mL)로 희석하고, Na2C03 (0.7 g)로 염기성화하고 EtOAc (3 x 20 mL)로 세척하였다. 수용성 층을 5 M의 HCl 수용액으로 pH 2-3로 조절하고 EtOAc (4 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 브린으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하여 점착성 무색 오일 형태의 (S)-5-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-옥소펜탄 산 (7.1 g, 100%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.40 분; C17H23NO6 [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 360.15, 실제값인 360.1.
중간체 C: (S)-벤질 4-( tert - 부톡시카르보닐 )-5- 하이드록시펜타노에이트
-10 ℃에서 질소 하에 THF (20 mL)의 중간체 B (6.5 g, 20 mmol)의 용액에 N-메틸모르필린 (2.0 g, 20 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (2.3 g, 20 mmol)을 첨가하고 혼합물을 25분 동안 -10 ℃에서 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드 (2.2 g, 60 mmol)을 혼합물에 첨가한 후 0 ℃에서 1시간 이상 MeOH (60 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 추가 10분 동안 0 ℃에서 교반한 후 1 M의 HCl 수용액 (20 mL)으로 냉각하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고 수용성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 1 M의 HCl 수용액, 물 및 5% NaHC03 수용액으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일 형태의 (S)-벤질 4-(tert-부톡시카르보닐)-5-하이드록시펜타노에이트 (3.7 g, 60%)를 얻었다.
LC - MS ( 워터스 ): Rt 5.54 분; C17H25NO5 [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 346.17, 실제값 346.0.
중간체 D: (S)-벤질 5- 아세톡시 -4-( tert - 부톡시카르보닐 ) 펜타노에이트
상온에서 CH2Cl2 (15 mL)중의 중간체 C (3.6 g, 11 mmol) 및 DMAP (2.0 g, 14 mmol)의 교반된 용액에 아세틱 무수물 (1.7 g, 16 mmol)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석하고, 2M 의 HCl 수용액 및 5% NaHC03 수용액으로 세척한 후 Na2S04로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 황색 오일 형태의 (S)-벤질 5-아세톡시-4-(tert-부톡시카르보닐)펜타노에이트 (4.0 g, 98%)를 얻었고, 이는 추가 정제 없이 이용되었다.
LC - MS ( 워터스 ): Rt 5.72 분; C19H27N06 [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 388.17, 실제값 388.0.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.38 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
중간체 E: (S)-벤질 5- 아세톡시 -4- 아미노펜타노에이트
0 ℃에서 CH2Cl2 (14 mL)중의 중간체 D (950 mg, 2.60 mmol)의 교반된 용액에 TFA (14 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 15분 동안 0 ℃에서 교반한 후, 추가 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 잔여 TFA를 제거하기 위해 톨루엔으로 공-중합하여 (S)-벤질 5-아세톡시-4-아미노펜타노에이트를 얻었고, 이는 하기 단계에서 직접적으로 이용되었다.
중간체 G: 4-(2-(2-아미노-4-옥소-4,7- 다이하이드로 -3H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -5- 일 )에틸) 벤조 산
화합물 F (1.40 g, 2.97 mmol)를 4 M의 HCl 수용액 (18 mL)에 현탁하고 혼합물을 5일 동안 100 ℃에서 가열한 후 상온으로 냉각하게 하였다. 침전물을 여과하고 뜨거운 물 (30 mL) 및 EtOH (30 mL)로 세척하고, 진공에서 건조한 후 뜨거운 EtOH/H20 (10:1, 30 mL x 2)로 현탁하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조하여 녹색 고체 형태의 4-(2-(2-아미노-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸)벤조 산 (0.326 g, 37%)을 얻었다.
LC - MS (워터스): Rt 5.10 분; C15H14N403 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 299.1 1, 실제값 299.1.
H- NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 11.6 (br s, 1H), 11.5 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 2.85-2.97 (m, 4H).
중간체 H: (S)-벤질 5- 아세톡시 -4-(4-(2-(2-아미노-4-옥소-4,7- 다이하이드로 -3H-피 롤로[2,3-d]피리 미딘-5- 일 )에틸) 벤즈아미도 ) 펜타노에이트
건조 DMF (10 mL)중의 중간체 G (0.50 g, 1.68 mmol)의 현탁액에 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트리아진 (0.35 g, 2.01 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.37 mL, 3.4 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반하였다. DMF (5 mL)중의 중간체 E (2.5 mmol 가정) 및 N-메틸모폴린 (0.37 mL, 3.4 mmol)의 용액을 첨가하고 교반을 밤새 상온에서 지속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 15/1 내지 5/1)에 의해 정제하여 (S)-벤질 5-아세톡시-4-(4-(2-(2-아미노-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸)벤즈아미도)펜타노에이트 (0.70 g, 77%)를 얻었다.
LC - MS (워터스): Rt 6.14 분; C29H31N506 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 546.23,실제값 546.0.
실시예 28a: (S)-5- 아세톡시 -4-(4-(2-(2-아미노-4-옥소-4,7- 다이하이드로 -3H-피 롤로[2,3-d]피리미 딘-5-일)에틸) 벤즈아미도 )펜탄 산
DMF 및 THF (1:1, 6 mL)중의 중간체 H (100 mg, 0.183 mmol) 및 10% Pd/C (10 mg)의 혼합물을 밤새 수소 대기 (1 atm)하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 예비 HPLC 에 의해 정제하여 밝은 녹색 고체 형태의 (S)-5-아세톡시-4-(4-(2-(2-아미노-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸)벤즈아미도)펜탄 산을 얻었다.
LC - MS (워터스): Rt 4.13 분; C22H25N506 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 456.18, 실제값 456.0인 m/z.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.9 (s, 1H), 10.6 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.57 (br s, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.24-3.90 (m, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.0 (s, 3H), 1.91 -1 .65 (m, 2H).
실시예 29 - 식 101 - 화합물 29a 및 29b
Figure pct00132
29a:(3S,10R,13S,17R)-17-((R)-1-하이드록시에틸)-6,10,13- 트리메틸 -2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H- 사이클로펜타[a]페난트렌 -3,17-다이올
29b:(3S,10R,13S,17R)-17-((R)-1-하이드록시에틸)-6,10,13- 트리메틸 -2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H- 사이클로펜타[a]페난트렌 -3,17-다이올
0 ℃에서 메탄올 (20 mL)중의 화합물 A (200 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq)및 세륨(Lu) 클로라이드 헵타하이드레이트 (653 mg, 1.75 mmol, 3.0 eq)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(66 mg, 1.75 mmol, 3.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반한 후 물 (50 mL)로 희석하고 CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 Na2S04로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 예비 HPLC에 의해 정제하여 2개의 이성질체 생성물을 제공하였다. 하나의 이성질체를 백색 고체로 얻고 (3S,10R,13S,17R)-17-((R)-1-하이드록시에틸)-6,10,13-트리메틸-2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17-다이올로 지정하였다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.69 분; C22H3403 [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 369.25, 실제값 369.2.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 5.47 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.54 (s, 1H), 1 .96 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.65-1.35 (m, 6H), 1.20 (m, 3H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.85 (m, 1H), 0.69 (s, 3H).
다른 이성질체 (40 mg, 20 %)를 백색 고체로 얻고 (3S,10R,13S,17R)-17-((R)-1-하이드록시에틸)-6,10,13-트리메틸-2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17-다이올로 지정하였다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.66 분; C22H34O3 [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 369.25, 실제값 369.2.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 5.46 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.75 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 6H), 1.60-1.40 (m, 5H), 1.40-1.10 (m, 4H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.86 (m, 1H), 0.78 (s, 3H).
실시예 30 - 식 93 - 화합물 30a
Figure pct00133
중간체 B: N1 -(3,4- 다이메톡시페네틸 )-4-(3,4- 다이메톡시페닐 )-4-이소프로필- N1 - 메틸펜탄 -1,5- 다이아민
상온에서 THF (30 mL)중의 화합물 A (300 mg, 0.66 mmol)의 용액에 LiAIH4 (606 mg, 16 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 10시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, Et20 (150 mL)로 희석하고 과량 LiAIH4을 2 M의 KOH 수용액 (6 mL)으로 냉각하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 Na2S04로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하여 N1-(3,4-다이메톡시페네틸)-4-(3,4-d다이메톡시페닐)-4-이소프로필-N1-메틸펜탄-1,5-다이아민 (284 mg, 100%)을 얻었고, 이는 추가 정제 없이 이용되었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.24 분; C27H42N2O4 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 459.31, 실제값459.3.
30a: N-(5-((3,4- 다이메톡시페네틸 )( 메틸 )아미노)-2-(3,4- 다이메톡시페닐 )-2-이 소프로필펜 틸) 아세트아미드
0 ℃에서 무수 CH2Cl2 (20 mL)중의 중간체 B (284 mg, 0.62 mmol)및 Et3N (68.7 mg, 0.68 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(53.5 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하고, 물로 세척하고 유기 층을 Na2S04로 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일 형태의 N-(5-((3,4-다이메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-(3,4-다이메톡시페닐)-2-이소프로필펜틸)아세트아미드을 제공하였다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.24 분: C29H44N2O5 [M+H]+ 대한 m/z 계산값 501.33, 실제값 501.3.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.84-6.73 (m, 6H), 6.07 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1 .91 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.45-1.28 (m, 4H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 31 - 식 127 - 화합물 31a 및 31b
Figure pct00134
화합물 A를 WO2009074478에 기재된 절차에 따라 합성할 수 있다.
중간체 B: (S)-2-(4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 )프로판-1-올
메탄올 (30 mL)중의 화합물 A (3.36 g, 15 mmol의 용액에 (S)-2-아미노프로판-1-올 (1.29 mL, 16.5 mmol을 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 혼합물에 NaCNBH3 (3.78 g, 60 mmol)을 첨가하고 교반을 3시간 동안 상온에서 지속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 EtOAc (300 mL)로 용해시키고 물 (3 x 200 mL)로 세척한 후 Na2S04로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 25/1, v/v)에 의해 정제하여 오일 형태의S)-2-(4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노)프로판-1-올을 제공하였다
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.04 분; C17H20FN02 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 290.15, 실제값 290.1.
중간체 C: (S)- tert -부틸 4-(3- 플루오로벤질옥시 )벤질(1- 하이드록시프로판 -2-일)카르바메이트
무수 THF (30 mL)중의 중간체 B (3.13 g, 10.8 mmol)의 용액에 Boc20 (3.46 mL, 16.2 mmol) 및 Et3N (2.34 mL, 16.2 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일 형태의 (S)-tert-부틸 4-(3-플루오로벤질옥시)벤질(1 -하이드록시프로판-2-일)카르바메이트 (3.7 g, 80%)를 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.74 분; C22H28FNO4 [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 412.2, 실제값 412.2.
중간체 D: (S)- tert -부틸 4-(3- 플루오로벤질옥시 )벤질(1- 옥소프로판 -2-일)카르바메이트
상온에서 CH2Cl2 (50 mL)중의 중간체 C (3.2 g, 8.22 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (13.9 g, 32.9 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일 형태의 (S)-tert-부틸 4-(3-플루오로벤질옥시)벤질(1-옥소프로판-2-일)카르바메이트를 제공하였다.
중간체 E: (S)- tert -부틸 4-(3- 플루오로벤질옥시 )벤질(1-( 하이드록시이미노 )프로판-2-일) 카르바메이트
상온에서 메탄올 (28 mL)중의 중간체 D (550 mg, 1.42 mmol)의 용액에 히드록실아민 하이드로클로라이드 (197 mg, 2.84 mmol) 및 Et3N (0.41 mL, 2.94 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일 형태의(S)-tert-부틸 4-(3-플루오로벤질옥시)벤질(1-(하이드록시이미노)프로판-2-일)카르바메이트 (421 mg, 74%)을 제공하였다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.85 분; C22H27FN2O4 [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 425.2, 실제값 425.2.
31a: (S)-2-(4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ) 프로판알 옥심
중간체 E (380 mg, 0.94 mmol)을 CH2Cl2 (8.5 mL, 8.5 mmol)의 1 M 의 TFA 용액에 용해시키고 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 예비 실리카 겔 TLC (Pet. 에테르/EtOAc, 3/2, v/v)에 의해 정제하여 밝은 황색 오일 형태의 (S)-2-(4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노)프로판알 옥심 (27 mg, 10%)을 얻었다.
LC-MS (Agilent): Rt 3.24 분; C17H19FN202 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 303.14, 실제값 303.1.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.33 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.82 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.53 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
중간체 F: (S)- tert -부틸 4-(3- 플루오로벤질옥시 )벤질(1-( 메톡시이미노 ) 프로판-2 -일) 카르바메이트
상온에서 메탄올 (28 mL)중의 중간체 D (550 mg, 1.42 mmol)에 메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (197 mg, 2.36 mmol) 및 Et3N (0.41 mL, 2.94 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Pet. 에테르/EtOAc, 10/1, v/v)에 의해 정제하여 오일 형태의 (S)-tert-부틸 4-(3-플루오로벤질옥시)벤질(1-(메톡시이미노)프로판-2-일)카르바메이트 421 mg, 74%)를 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.97분; C23H29FN2O4 [M+Na]+에 대한 m/z 계산값 439.21, 실제값 439.2.
31 b: (S)-2-(4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ) 프로판알 O- 메틸 옥심
중간체 F (450 mg, 1.08 mmol)을 CH2Cl2 (9.72 mL, 9.72 mmol)의 1 M 의 TFA 용액에 용해시키고 생성된 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 예비 실리카 겔 TLC (Pet. 에테르/EtOAc, 4/1, v/v)에 의해 정제하여 밝은 황색 오일 형태의 (S)-2-(4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노)프로판알 O-메틸 옥심 (8 mg, 2%)을 얻었다.
LC-MS (Agilent): Rt 3.21 분; C18H21FN2O2[M+Na]+에 대한 m/z 계산값 317.16, 실제값 317.2.
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.40-7.28 (m, 4H), 7.21-7.10 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83-3.71 (m, 2H), 3.51 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 32- 식 122 - 화합물 32a
Figure pct00135
32a:(R)-2-(4-(2-(2- 아미노티아졸 -4-일) 에틸아미노 ) 페네틸아미노 )-1- 페닐에탄올
건조 THF (15 mL)중의 화합물 A (300 mg, 0.76 mmol)의 용액에 0 ℃에서 THF (2.27 mL, 2.27 mmol)의 BH3THF 용액을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 50 ℃에서 교반한 후 상온으로 냉각하고 교반을 밤새 지속하였다. 반응을 1 M의 HCl 수용액 (5 mL)으로 냉각하고 물 (20 mL)로 희석하였다. THF의 대부분을 감압 하에 제거하고 수용성 혼합물을 1 M의 HCl 수용액으로 pH 10로 조정하고 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기 층을 브린으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/conc.NH4OH, 10/1 /0.05, v/v)에 의해 정제한 후 예비 HPLC로 정제하여 TFA 염 (62 mg) 형태로 생성물을 제공하였다. 염 (25 mg)의 시료를 포화 상태의 Na2C03 수용액 (5 mL)에 용해하여 free-based하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 Na2S04로 건조시키고 감압 하에 농축하여 백색 폼 형태의 (R)-2-(4-(2-(2-아미노티아졸-4-일)에틸아미노)페네틸아미노)-1-페닐에탄올 (10 mg, 9%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.07 분; C21H26N4OS [M+H]+에 대한 m/z 계산값 383.18, 실제값 383.2인 m/z.
1 HNMR : (400MHz, CDCl3/CD3OD, -20: 1 ) δ (ppm): 7.29 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80-2.61 (m, 8H).
실시예 33 - 식 131 - 화합물 33a
Figure pct00136
33a: 소듐 3-( 다이메틸카르바모일 )-4-옥소-4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 )부-2-엔-2- 올레이트
건조 THF (50 mL)중의 나트륨 금속 (0.25 g, 11 mmol, 1.1 eq)의 교반된 현탁액에 N,N-다이메틸-3-옥소부탄아마이드(1.3 g, 10 mmol, 1.0 eq)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 백색 현탁액에 상온에서 4-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (1.8 g, 10 mmol, 1.0 eq)을 적가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 가열한 후, 상온에서 냉각하고 MTBE (80 mL)로 희석하였다. 혼합물의 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc (20 mL) 및 CH2Cl2 (20 mL)로 세척하고 진공 하에 건조하여 황색 고체 형태의 소듐 3-(다이메틸카르바모일)-4-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)부-2-엔-2-올레이트 (40 mg, 1 %)를 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.40 분; C14H14F3N2Na03 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 339.09, 실제값 339.1.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 13.5 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.69 (s, 3H).
세마가세스타트 실시예 34 - 식 130 - 화합물 34a, 34b 및 34c
Figure pct00137
화합물 A를 US7468365에 기재된 절차에 따라 합성할 수 있다. 그것을 부분입체이성질체(diastereomeric)의 ~1.5:1 혼합물로서 얻을 수 있고, 이는 NMR 스펙트럼의 통합으로 결정된다.
중간체 B: (S)-2-아미노-N-(3- 메틸 -2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤 조[ d]아제핀 -1- 일 ) 프로판아마이드
상온에서 CH2Cl2 (30 ml, 30 mmol)중의 1 M의 TFA 용액에 화합물 A (600 mg, 1.66 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 포화 상태의 Na2C03 수용액을 천천히 첨가하여 pH를 8~9로 조절하였다. 유기 층을 분리하고 수용성 층을 CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 브린으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하여 황색 고체 형태의 (S)-2-아미노-N-(3-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)프로판아마이드 (278 mg, 64%)를 제공하였다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.90 분; C14H19N302 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 262.15, 실제값 262.1.
34a:(S)-3- 메틸 -N-(1-(3- 메틸 -2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -1- 일 아미노)-1- 옥소프로판 -2- 일 )-2- 옥소부탄아마이드
상온에서 건조 DMF (25 mL)중의 3-메틸-2-옥소부탄 산 (100 mg, 0.87 mmol, 1.0 eq)에 HATU (413 mg, 0.87 mmol, 1.0 eq) 및 DIPEA (561 mg, 1.09 mmol, 1.25 eq)을 첨가하고 생성된 혼합물을 30분 동안 상온에서 교반하였다. 중간체 B (227 mg, 0.87 mmol, 1.0 eq)를 첨가하고 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물 (50 mL), 포화 상태의 Na2C03 수용액 (50 mL) 및 브린 (50 mL)으로 세척한 후 Na2S04로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 (S)-3-메틸-N-(1-(3-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-옥소부탄아마이드 (150 mg, 48%)를 얻었고, 1H-NMR 분광계로 부분입체이성질체 비율이 ~2:1임을 확인하였다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.40 분; C19H25N304 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 360.18, 실제값 360.2.
1 H- NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.88 (d, J = 8.0 Hz, 0.66H), 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 0.33H), 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 0.33H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 0.66H), 7.26-7.13 (m, 4H), 6.26-6.21 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.92 (m, 3H), 1.40 (m, 3H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
34b: 2-( 하이드록시이미노 )-3- 메틸 -N-((S)-1-((R)-3- 메틸 -2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -1- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2-일) 부탄아마이드 및 34c: 2-( 하이드록시이미노 )-3- 메틸 -N-((S)-1-((S)-3- 메틸 -2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -1- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2-일) 부탄아마이드
메탄올 (20 mL) 및 피리딘 (2 mL)의 실시예 33a (100 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq)의 용액에 히드록실아민 하이드로클로라이드 (23 mg, 0.33 mmol, 1.2 eq)을 첨가하고 생성된 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 50/1 내지 30/1, v/v)에 의해 정제하여 부분입체이성질체를 분리하였다. minor 부분입체이성질체 (25 mg, 24%)를 무색 오일 형태를 얻고 옥심 이성질체의 ~1:1 혼합물로 나타나는 1H-NMR 분광계로, 2-(하이드록시이미노)-3-메틸-N-((S)-1-((R)-3-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)부탄아마이드로 지정하였다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.43 분; C19H26N404 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 375.2, 실제값 375.2.
1 H- NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 11.6 (s, 0.5H), 11.5 (s, 0.5H), 8.30 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.25-7.13 (m, 4H), 6.21 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.91 (s, 1.5H), 2.90 (s, 1.5H), 1.37 (m, 3H), 1.15 (m, 6H).
major 부분입체이성질체 (45 mg, 43%)를 무색 오일 형태의 얻고 옥심 이성질체의 ~1:1 혼합물로 나타나는 1H-NMR 분광계로, 2-(하이드록시이미노)-3-메틸-N-((S)-1-((R)-3-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일아미노)-1 -옥소프로판-2-일)부탄아마이드로 지정하였다.
LC-MS (Agilent): Rt 3.41 분; C19H26N4O4 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 375.2, 실제값 375.2.
1 H- NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 11.1 (s, 0.5H), 11.06 (s, 0.5H), 8.80 (d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 8.68 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 8.27 (d, J = 7.2Hz, 0.5H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 7.31-7.11 (m, 4H), 6.23 (m, 1H), 4.62 (m, 0.5H), 4.50 (m, 0.5H), 4.24 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 1.33 (m, 3H), 1.15 (m, 6H).
실시예 35- 식 95- 비교 화합물 35a
Figure pct00138
중간체 B: 벤질 (3S,5S,6S,8S)-3-(4- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )벤질)-8-((3-아미노-2,2- 다이메틸 -3- 옥소프로필 ) 카르바모일 )-6- 하이드록시 -2,9- 다이메틸데칸 -5- 일카르바메이트
CH2Cl2 (15 mL)중의 화합물 A (0.99 g, 1.8 mmol)의 용액에 Et3N (364 mg, 3.6 mmol)및 Cbz-OSu (673 mg, 2.7 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하엿다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 브린으로 세척하고, MgS04로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하여 무색 오일 형태의 벤질 (3S,5S,6S,8S)-3-(4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질)-8-((3-아미노-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)카르바모일)-6-하이드록시-2,9-다이메틸데칸-5-일카르바메이트 (1.1 g, 100%)를 얻었다.
중간체 C: (3S,5S,6S,8S)-8-(4- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )벤질)-3-((3-아미노-2,2- 다이메틸 -3- 옥소프로필 ) 카르바모일 )-6-( 벤질옥시카르보닐 )-2,9- 다이메틸데칸 -5-일 아세테이트
CH2Cl2 (15 mL)중의 중간체 B (1.05 g, 1.8 mmol)의 용액에 Et3N (364 mg, 3.6 mmol) 및 아세트 무수물 (364 mg, 2.7 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 브린으로 세척하고, MgS04로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하여 무색 오일 형태의 (3S,5S,6S,8S)-8-(4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질)-3-((3-아미노-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)카르바모일)-6-(벤질옥시카르보닐)-2,9-다이메틸데칸-5-일 아세테이트 (1.3 g, 99%)를 제공하였다.
중간체 D: (3S,5S,6S,8S)-8-(4- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )벤질)-6-( 벤질옥시카르보닐 )-3-((2- 사이아노 -2- 메틸프로필 ) 카르바모일 )-2,9- 다이메틸데칸 -5-일 아세테이트
MeCN (10 mL)중의 중간체 C (1.3 g, 1.8 mmol) 및 Et3N (546 mg, 5.4 mmol)의 용액에 0 ℃에서 POCl3 (364 mg, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 상온에서 교반하고 얼음으로 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였고 결합된 유기 추출물을 물, 브린으로 세척하고 MgS04로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 3/1, v/v)에 의해 정제하여 무색 오일 형태의 (3S,5S,6S,8S)-8-(4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질)-6-(벤질옥시카르보닐)-3-((2-사이아노-2-메틸프로필)카르바모일)-2,9-다이메틸데칸-5-일 아세테이트 (0.62 g, 49%)를 얻었다.
LC - MS ( 워터스 ): Rt 6.52 분; C40H59N3O8 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 710.43, 실제값 710.5.
실시예 35a:(S)-2-(((4S,5S)-4-((S)-2-(4- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )벤질)-3- 메틸부틸 )-2- 옥소옥사졸리딘 -5- 일 ) 메틸 )-N-(2- 사이아노 -2- 메틸프로필 )-3-메틸부탄아마이드
에탄올 (10 mL)중의 중간체 D (25 mg, 0.035 mmol)의 용액에 1 M 의 NaOH 수용액 (5 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 결합된 유기 추출물을 물, 브린으로 세척하고 MgS04로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 예비 TLC (헥산/EtOAc, 3/1 , v/v)에 의해 정제하여 무색 오일 형태의 (S)-2-(((4S,5S)-4-((S)-2-(4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질)-3-메틸부틸)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-N-(2-사이아노-2-메틸프로필)-3-메틸부탄아마이드 (12 mg, 61 %) 를 제공하였다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.55 분; C31H49N306 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 560.36, 실제값 560.4인 m/z.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 6.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.56 (app t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.36 (br s, 1H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (ddd, J = 11.6, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 14.0, 7.2Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.95-1.73 (m, 4H), 1.71 -1.48 (m, 3H), 1 .35 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.97-0.93 (m, 6H), 0.85-0.82 (m, 6H).
실시예 36 - 식 117 - 화합물 36a 및 36b
Figure pct00139
중간체 B: 2-((2S,6 aS ,6 bR ,7S,8 aS ,8 bS ,11 aR ,12 aS ,12 bS )-2,6b- 다이플루오로 -7-하 이드록 시-6a,8a,10,10- 테트라메틸 -4-옥소-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-도데카하이드로-1H- 나프토[2',1':4,5]인데노 [1,2-d][1,3]다이옥솔-8b- 일 )-2- 옥소아세트알데히드
MeOH (60 mL)중의 화합물 A (2.7 g, 6.0 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2 (1.3 g, 7.2 mmol)을 첨가하고 생성물을 밤새 상온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 잔여물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 물 (40 mL x 2)로 세척한 후 Na2S04로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체 형태의 2-((2S,6aS,6bR,7S,8aS,8bS,11aR,12aS,12bS)-2,6b-다이플루오로-7-하이드록시-6a,8a,10,10-테트라메틸-4-옥소-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-도데카하이드로-1H-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]다이옥솔-8b-일)-2-옥소아세트알데히드 (2.8 g, 98%)를 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.11 분; C24H29O6 [M+MeOH+H]+에 대한 m/z 계산값 483.2, 실제값 483.2.
36a: 2-((2S,6 aS ,6 bR ,7S,8 aS ,8 bS ,11 aR ,12 aS ,12 bS )-2,6b- 다이플루오로 -7- 하이드록시 -6a,8a,10,10- 테트라메틸 -4-옥소-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-도데카하이드로-1H- 나프토[2',1':4,5]인데노 [1,2-d][1,3] 다이옥솔 -8b- 일 )-2- 옥소아세트 알데히드 옥심
MeOH (10 mL)중의 중간체 (450 mg, 1 mmol, 1.0 eq), 히드록실아민 하이드로클로라이드 (80 mg, 1.1 mmol, 1.1 eq) 및 트리에틸아민 (110 mg, 1.1 mmol, 1.1 eq)의 용액을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응을 물 (5 mL)로 냉각하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 예비 TLC (Pet. 에테르/EtOAc, 1/2, v/v)에 의해 정제하여 백색 분말 형태의 2-((2S,6aS,6bR,7S,8aS,8bS,11aR,12aS,12bS)-2,6b-다이플루오로-7-하이드록시-6a,8a,10,10-테트라메틸-4-옥소-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-도데카하이드로-1H-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]다이옥솔-8b-일)-2-옥소아세트알데히드 옥심 (70 mg, 15%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.22 분; C24H29NO6 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 466.2, 실제값 466.1인 m/z.
1 H NMR : (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.02 (s, 1H), 7.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.26 (m, 3H), 1.69 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
36b: 2-((2S,6 aS ,6 bR ,7S,8 aS ,8 bS ,11 aR ,12 aS ,12 bS )-2,6b- 다이플루오로 -7- 하이 드록시-6a,8a,10,10- 테트라메틸 -4-옥소-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b- 도데카하이드로 -1H- 나프토[2',1':4,5]인데노 [1,2-d][1,3] 다이옥솔 -8b- 일 )-2- 옥소아세트알데히드 O- 메틸 옥심
MeOH (10 mL)중의 중간체 B (450 mg, 1 mmol, 1.0 eq), O-메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (92 mg, 1.1 mmol, 1.1 eq) 및 트리에틸아민 (110 mg, 1.1 mmol, 1.1 eq)을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응을 물 (5 mL)로 냉각하고 MeOH을 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 여과에 의해 수집하고 물 (5 mL)로 세척하였다. 예비 TLC (Pet. 에테르/EtOAc, 1/1, v/v)에 의한 정제 후에 백색 분말 형태의 2-((2S,6aS,6bR,7S,8aS,8bS,11aR,12aS,12bS)-2,6b-다이플루오로-7-하이드록시-6a,8a,10,10-테트라메틸-4-옥소-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-도데카하이드로-1H-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]다이옥솔-8b-일)-2-옥소아세트알데히드 O-메틸 옥심 (70 mg, 15%)을 얻었다.
LC - MS ( Agilent ): Rt 3.31 분; C25H31NO6 [M+H]+에 대한 m/z 계산값 480.2, 실제값 480.2.
1 H NMR : (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.00 (s, 1H), 7.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 9.2Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
방법 - Cresset
화합물을 모체에 대한 정전기 장에 대해 분석하였다. 이것은 모체가 활성 부위에 있을 때 모체의 형태에 근거하여 결정하였다. 몇몇의 경우 형태를 활성 부위의 모체의 결정성 구조을 이용하여 결정하였다. 몇몇의 경우에 활성 부위의 모체의 형태는 이용가능한 정보를 근거하여 형태를 예측하였다. 몇몇의 경우에 화합물의 결합 에너지를 또한 계산하였다. 이와 같은 분석에 사용되는 방법을 아래에 상세히 기재하였다:
Figure pct00140
하기 실시예에 기재된 어느 군의 입체이성질성 정체성 (R 대 S 또는 E 대 Z)은 다른 언급이 없다면 모체 활성 약물의 입체 이성질체이다.
하기 실시예에서 분석된 화합물을 화합물의 분석에서 얻는 결과에 따라 밴드 (band)로 조직하였다. 구현예에서, 본 발명의 화합물은 특정 제제의 특정 분석에 대해 밴드 A에 속한다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 특정 식의 특정 분석에 대해 밴드 A 또는 밴드 B에 속한다. 추가 구현예에서, 화합물은 추가 식의 추가 분석에 대해 밴드 A, 밴드 B 또는 밴드 C에 속한다.
실시예 37
다양한 구조물들을 오셀타미비르의 유사체로서의 그들의 잠재력을 평가하였다. 오셀타미비르는 독감을 치료하는 데 사용되는 뉴라미니다제이다. 그것은 감염된 세포의 표면에서 새로운 바이러스 입자를 방출하는 뉴라미니다제의 활동을 블로킹함에 의해 작용한다. 결합된 억제제가 결합되어 있는 다수를 포함하여, 뉴라미니다제의 x-선 결정성 구조들이 있다. 분석을 위한 주형을 바이러스 뉴라미니다제에 연결된 오셀타미비르의 2HU4 구조에 근거하였다.
정전기 장 유사성: A는 80 % 초과의 유사성; B는 60-79%의 유사성 그리고 C는 30-59%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00141
실시예 38
다양한 구조물들을 시프로플로삭신과 같은, 플루오로퀴놀론 항생물질의 유사체로서의 그들의 잠재력에 대해 시험하였다. 플루오로퀴놀론 항생물질은 박테리아 DNA 자이라제 (gyrase) 및/또는 토포아이소머라제 II와 상호작용을 하는 그들의 능력 때문에 활성이다. DNA 자이라제 (또는 요약하여 '자이라제')는 박테리아 내의 DNA 복제에 관여하는 중요한 단백질이고; 기계론적으로 자이라제는 복제에 앞서 형성하는 DNA 가닥 내의 '초나선' (supercoil)을 완화시키는데 관여한다. 플루오로퀴놀론은 DNA를 삽입시키고 자이라제부터의 복제된 DNA의 분리를 막는다.
2XCT 구조물에 근거하여, 본 발명자들은 플루오로퀴놀론 리간드에 의해 제조된 상호작용의 복합체를 볼 수 있다; 그것은 망간 이온에 킬레이팅되고 자이라제 자체 위에 DNA 결합 부위와 상호작용을 하는 것뿐만 아니라, DNA 가닥에 삽입되고, 두 개의 뉴클레오시드 사이에 들어 맞는다.
이들 상호작용의 복합성은 정확한 결론을 유도하고 또는 가능성 있는 결합 활성의 정량적 예측을 하는 것이 어렵다는 것을 의미하였다.
이들 화합물의 하나의 주된 인자는 망간을 킬레이트하는 능력일 것이고 이것은 자이라제의 활성 위치에 있는 촉매 금속 이온이다. 이와 같은 능력은 망간 위치에 음의 정전기 장의 강도를 관찰함에 의해 측정하였고; 이것을 위한 프록시는 어느 특정한 유사체에 의해 발생한 음의 정전기 장의 크기를 검사하는 것이다. 수개의 공지의 플루오로퀴놀린 항생물질에 대한 고리 카르보닐상의 음의 정전기 장 지점(negative field point)은 다음과 같다:
Figure pct00142
유사체의 경우, 값은 하기와 같다: 음의 정전기 장 지점이 -20 및 -15 사이이면 A; 음의 정전기 장이 -10 및 -15이면 B; 그리고 음의 정전기 장이 -5 및 10이면 C.
Figure pct00143
실시예 39
다양한 구조물들을 프레가발린의 유사체로서의 그들의 잠재력에 대해 평가하였다. 프레가발린은 신경 접합부에 많은 과정을 중재하는 주요한 신경의 신호 분자다. 그것의 주요한 활성은 억제 신경전달물질이고 그것은 중추 신경계의 특이 Ca2 + 이온 채널에 결합을 통하여 작용하는 것으로 보인다. x-선 연구에 의해 특정되지 않은 이온 채널의 세포외 영역에 결합하는 것에 대한 프레가발린이 관련된 구조적 생물학 정보는 없다. 분석은 일련의 공지의 활성 화합물의 유사체의 정량적 정전기 장 유사성, 그리고 또한 분자에 의해 나타나는 정전기 장 패턴의 더욱 정성적 평가를 검토함에 근거하였다.
정전기 장 유사성: 정전기 장 유사성 A는 80-85%의 유사성; 그리고 B는 70-79%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00144
실시예 40 - 보고 4
페니실린 결합 단백질 (페니실린 및 관련 화합물에 대한 결합 성향에 기인한 명명)은 박테리아 세포 벽의 조합의 최종 단계에 관계하는 중요한 단백질이고, 여기서 그들은 펩티도글리칸 단위의 가교를 촉매한다. 이 과정을 방해하는 것은 부수적인 박테리아 효과와 함께, 세포벽 구조에서의 변성을 가져온다. 페니실린 결합 단백질 3 ("PBP-3")은 PBP의 군의 잘 특성화된 맴버이고 다양한 항균 요법제의 표적이다. β-락탐 항생제 (페니실린, 페넴, 카르바페넴, 세팔로스포린, 등)은 PBP 활성 부위 내의 촉매적 세린 잔기에 공유 결합함에 의해 PBP를 비활성화한다.
아즈트레오남 (PDB 코드: 3PBS), 메로페넴 (PCB 코드: 3PBR), 이미페넴 (3PBQ), 세프타지딤 (3PBO) 및 세포탁심 (2XD1)을 포함하여, PBP-3에 결합하는 화합물의 PDB에 관한 많은 예가 있다. 메로페넴의 유사체를 3PBR에서의 메로페넴의 (열린 고리) 배열에 근거하여 주형과 나란히 배열하였다. 파로페넴 및 이미페넴의 유사체를 3PBQ의 메로페넴의 (열린 고리) 배열에 근거하여 주형과 나란히 배열하였다. 세프메타졸 및 세ㅍ핌의 유사체를 2XD1의 세포탁심의 (열린 고리) 배열에 근거하여 주형과 나란히 배열하였다.
정전기 장 유사성: A는 90 % 초과의 유사성; B는 80-89%의 유사성; C는 70-79%의 유사성 그리고 D는 60-69%의 유사성을 의미한다.
상대적 결합 에너지: A는 결합 에너지가 모체보다 크다는 것을 의미하고; B는 결합 에너지가 모체의 50 Kcal 이내인 것을 의미하고; C는 결합 에너지가 100 Kcal 이내인 것을 의미하고 D는 결합 에너지가 모체의 250 Kcal인것을 의미한다.
Figure pct00145
Figure pct00146

Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
실시예 41
다양한 구조물들을 메트로니다졸의 유사체로서의 그들의 잠재력을 측정하였다. 메트로니다졸은 혐기성 박테리아 및 기생충 감염을 치료하는 데 사용되는 항생제다. 직접적으로 관련된 구조적 생물학 정보가 없다. 메트라니다졸을 트리고만스 페레독신의 결정성 구조 (1L5P)에 연결하였고 NimA 단백질과의 복합체의 메트로니다졸의 결정성 구조가 있고, 이는 2-전자 환원에 의한 니트로이미다졸에 대한 내성에 연관된다. 분석에 사용되는 주형들은 약물: 다이메트리다졸; 니모라졸; 메트로니다졸; 오르니다졸; 세크니다졸 및 티니다졸의 조합물로부터 유도하였다.
정전기 장 유사성: A는 80-85%의 유사성; 그리고 B는 75-79%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00150
실시예 42
다양한 구조물들을 안지오텐신 수용체에서 그들의 활성에 대해 측정하였다. 안지오텐신은 관의 팽창/수축을 제어하는 데 중요한 펩티드 호르몬이다. 안지오텐신 수용체 차단제는 안지오텐신 1 수용체를 봉쇄함에 의해 혈압을 낮춘다. 첫번째 정전기 장 유사성 평가는 PDB 코드 1ZV0 (모델 수용체 구조의 존재 시 수행되는 배열)에서 모델로부터 추출된 안지오텐신 II 분자에 구조물이 배열하는 것을 기준으로 하였다. 두번째 정전기 장 유사성 평가는 칸데사르탄을 포함하여, 일련의 공지의 안지오텐신 수용체 차단제의 구조에서 유도된 주형에 대한 구조물의 단순 정전기 장-기전의 배열을 근거로 한다. 안지오텐신 수용체에 대한 연결을 위한 결합 에너지를 또한 계산하였다.
칸데사르탄 유사체 정전기 장 유사성: A는 80% 초과의 유사성; B는 60-79% 의 유사성 및 C는 30-59%의 유사성을 의미한다.
로사르탄 유사체 정전기 장 유사성: A는 75% 초과의 유사성; B는 60-79% 의 유사성 및 C는 30-59%의 유사성을 의미한다.
상대적 결합 에너지: A는 결합에너지가 모체보다 크다는 것을 의미하고; B는 결합 에너지가 모체의 50 Kcal 이내인 것을 의미하고; C는 결합 에너지가 100 Kcal이내인 것을 의미하고 D는 결합 에너지가 모체의 250 Kcal 이내인 것을 의미한다.
Figure pct00151
실시예 43
다양한 구조들을 칼슘 채널 차단체 형태로 그들의 활성을 평가하였다. 칼슘 채널 차단제는 협심증, 편두통, 고혈합 및 심부정맥과 같이, 혈관 확장이 중요한 역할을 하는 다양한 적용에 선택되는 치료법이다. L-형 칼슘 채널: 베라파밀과 같은 페닐알킬아민; 딜티아젬과 같은 벤조티아제핀 및 암로피딘, 펠로피딘 및 니페디핀과 같은, 1,4-다이하이드로피리딘 위에 다른 결합 위치들에 결합하는 칼슘 채널 차단제의 3개의 종류가 있다. 평가를 가능성 있는 활성 배열의 관련 모체 분자에 구조물을 배열함에 의해 수행하였다. 가능성 있는 활성 배열을 동일한 종류의 다른 공지의 Ca 채널 활성과 마찬가지로 모체 화합물의 비교 및 분석에 의해 유도하였다. 베라파밀의 경우 활성 배열은 Ca 채널의 동일한 모델의 사용에 의해 유도된, 결합 모드의 이전 지식에 의해 유도되었다.
정전기 장 유사성: A는 90 % 초과의 유사성; B는 80-89%의 유사성; C는 60-79%의 유사성 및 D는 40-59%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00152
Figure pct00153

Figure pct00154
실시예 43
다양한 구조물들을 에제티미브의 유사체로서의 그들의 잠재력을 시험하였는데, 이는 낮은 강도에서 콜레스테롤 흡수를 방해함에 의해 작동할 것으로 사료된다. 작용 기전을 낮은 정전기 장의 상피를 정렬하는 브러시 보더 (brush border) 세포에서 나타나는 니이만-픽 C1-Like (NPC1L1) 단백질에 결합하는 것이라 사료된다. 가까운 유사체, NPC1 및 NPC1L1 그 자체로 이용가능한 짧은-서열 x-선 구조물들이 있지만 이것들은 정확성이 불충분하다. 대신에, 리간드에 근거한 접근법을 채택하여 에제티미브의 활성 배열의 주형을 생성하였다.
정전기 장 유사성: A는 85% 초과의 유사성; B는 80-84%의 유사성; 그리고 C는 75-80%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00155
실시예 44
다양한 구조물들을 옥타믹사반 및 아픽사반의 유사체로서의 그들의 잠재력을 시험하였다. 옥타믹사반 및 아픽사반은 혈액 응고 방지제로 사용되는 인자 Xa 억제제다. 정전기 장 분석을 인자 Xa의 PDB 구조물에서 추출한 활성 형태로 그들을 배열함에 의해 옥타믹사반 구조물 위에서 수행하였고, 이는 활성 부위 (PDB 코드: 1 KSN)의 옥타믹사반을 가진다. 정전기 장 분석을 인자 Xa의 PDB 구조물 (PDB 코드: 2P16))에서 추출한 활성 형태로 배열함에 의해 아픽사반 구조물 위에서 수행하고, 이는 활성 부위 (PDB 코드: 1KSN)에 아픽사반을 갖는다. 결합 에너지 또한 계산하였다.
옥타믹사반 정전기 장 유사성: A는 80% 초과의 유사성 그리고 B는 70-80%의 유사성을 의미한다.
옥타믹사반 정전기 장 유사성: A는 90%의 유사성; 그리고 B는 85-89%의 유사성을 의미한다.
상대적 결합 에너지: A는 결합 에너지가 모체보다 크다는 것을 의미하고; B는 결합 에너지가 모체의 50 Kcal 이내인 것을 의미하고; C는 결합 에너지가 100 Kcal 이내인 것을 의미하고 D는 결합 에너지가 모체의 750 Kcal인 것을 의미한다.
Figure pct00156

Figure pct00157
실시예 45
다양한 구조물들을 ADP-유도된 혈소판 응집 억제제인, 클로피도그렐의 유사체로서의 그들의 잠재력을 시험하였다. 클로피도그렐의 작용 기전은 ADP 수용체 P2Y12의 가역 대항물질인, 활성 항혈전제를 제공하기 위해 티오펜 고리의 열림을 일으키는 산화 활성화를 필요로 한다. 동일한 모델이 제조되었더라도 P2Y12 수용체의 공지의 결정성 구조가 없다. 클로피도그렐에 구조물의 배열을 수행하였고, 배열은 클로피도그렐의 활성 대사물질 및 활성 대사물질의 음이온 둘 다이었다.
Figure pct00158
정전기 장 유사성: A는 90% 초과의 유사성; B는 85-89%의 유사성 그리고 C는 80-84%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00159
실시예 46
다양한 구조물들을 인간 표적 단백질 레닌의 억제제인, 레미키렌 및 알리스키렌의 유사체로서의 그들의 잠재력을 시험하였다.
레미키렌 및 알리스키렌에 연결되는 레닌의 인간 형태의 x-선 구조물들은 각각 복합체 (PDB entries: 2V0Z, 3D91) 형태로 PDB에서 이용 가능하다. 각 단백질 구조물의 분석 및 리간드와 상호작용을 PDB에서 다른 예의 복합체를 접목함에 의해 달성하였다. 이 정보를 이 이 연구에 사용되는 주형을 유도하기 위해 사용하였다.
알리스키렌 유사체 정전기 장 유사성: A는 70% 초과의 유사성; B는 66-69%의 유사성; C는 63-65%의 유사성 그리고 D는 55-62%의 유사성을 의미한다.
레미키렌 유사체 정전기 장 유사성: A는 70%의 초과 유사성; B는 60-70%의 유사성; C는 55-59%의 유사성 그리고 D는 50-54%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
실시예 47
다양한 구조물들을 페메트렉시드 유사체로서의 그들의 잠재력을 시험하였다. 엽산 유도체는 DNA/RNA 생산 및 하나의 탄소 수송을 유도하는 인바이오 합성 (inbiosynthetic) 경로를 이용하기 위해 그들을 진행하고 운송하는 다수의 효소를 갖는다. 항엽산의 작용 모드 (mode of action)를 그들의 분자 유사성에 포함하여 결과적으로 동일한 활성 운송 메커니즘 및 효소와 관련된 다양한 엽산의 결합 위치에 접근할 수 있다. 이와 같은 약물의 작용에 관련이 있는 세 가지 주요 단백질 표적은 다이하이드로폴레이트 환원효소 (DHFR), 티미딜레이트 생성효소 (TS) 및 글리신아마이드 리보뉴클레오티드 포르밀 전이효소 (GARFT)다. 제시된 PMT 유사체의 약리학적 활성을 이와 같은 4개의 표적 및 다양한 수송체와의 상호작용의 전반적인 균형에 의해 결정될 것이다. DHFR, TS 및 GARFT의 인간 형태의 x-선 구조물들은 PMT 그 자체 또는 가까운 유사체 중 하나의 복합체로서 PDB에서 이용가능하다.
Figure pct00163
FPGS는 인간 형태로 이용가능하지 않지만, 박테리아 예는 이용가능하다. 박테리아 주요 아미노산 서열을 인간 서열로 정렬 (alignment) 함으로써 FPGS의 다른 형태를 분석함으로써 구조 및 PMT에 접근할 것이라 예상되는 중요 잔기 (residue)가 유지됨을 알 수 있다. 그러므로 FPGS의 단백질 주형으로서 적절한 박테리아 형태의 용도가 적절한 접근법이라고 사료된다. 그러므로, 정전기 장 유사성 평가를 모든 네 표적 (target)에 대해 수행했다. 유사체의 형태적 유연성 때문에 그들을 벤질글루타메이트 코어 (CORE)로 평가하였다.
정전기 장 유사성: A는 70% 초과의 유사성; B는 65-69%의 유사성; C는 60-64 %의 유사성 그리고 D는 50-59%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00164
실시예 48
다양한 구조물들을 벤다무스틴의 유사체로서의 그들의 잠재력을 시험하였고, 이는 비호킨스 림프종, 만성 림프성 백혈병, 다발성 골수증 및 몇몇의 고체 종양을 포함하는 다양한 암에 대하여 임상적 활성을 갖는 질소 머스타드 항암제다. 질소 머스타드 벤다무스틴은 DNA를 알킬화하여 작용함을 고려한다. 관련된 구조적 정보의 부재 시 형태를 확장한 낮은 에너지를 부탄산 측쇄를 위해 선택하였다. 분석을 벤즈이미다졸 군의 양성화된 및 비-양성화된 형태에서 수행하였다.
정전기 장 유사성: A는 90% 초과의 유사성; B는 85-89%의 유사성 C는 80-84%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00165
실시예 49
다양한 구조물들을 눈, 귀 및 코의 피부 질환 및 염증성 조건의 국소적 용법을 위해 사용된 효능이 낮거나 중간인 코르티코스테로이드인, 플루오시놀론 아세토니드의 유사체로서의 그들의 잠재력을 시험하였다. 작용 기전은 복잡하지만 시토졸 (cytosolic) 글루코코르티코이드 수용체에 최초 결합과 관련이 있다.
플루오시놀론 아세토니드의 축합 고리 시스템은 형태적 유연성의 위치만을 제공하는 측쇄를 갖는 견고한 골격을 제공한다. 덱사메타손, 관련된 코르티코스테로이드의 측쇄 형태를 많은 결정성 구조 (3MNE, 3MNO, 3MNP, 3GN8, 1M2Z, 1P93)에서 개시하였다. 이 형태는 분자 역학 최적화에 의해 발견된 가장 낮은 에너지의 플루오시놀론 아세토니드 측쇄 형태와 매우 유사하다. 이 낮은 에너지 구조물은 정전기 장 유사성 분석을 위해 주형으로서 이용하였다.
정전기 장 유사성: A는 90% 초과의 유사성이고; B는 87-88%의 유사성이고 그리고 C는 80-86%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00166

실시예 50
다양한 구조물들을 유방암 및 다른 고체 종양의 치료를 위해 조사 하에 네라티니브, 타이로신 키나아제 억제제의 유사체로서의 그들의 잠재력을 시험하였다. 그것은 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (her2) 및 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 키나아제의 2중 (dual) 억제제다. 표피 성장 인자 변이 (T790M)의 키나아제 도메인을 갖는 공유 결합의 복합체에 네라티니브의 확인은 결정성 구조 (2JIV)에서 나타나고 이 확인은 이 분석을 위해 주형의 기초로서 사용하였다. W 위치에서 다른 네라티니브 유사체의 경우에, 동일한 수행이 반복되고, 이 시간은 네라티니브 자체보다 2JIV 결합 위치에 네라티니브 코어를 이용하였다. 예측된 결합 에너지를 계산하기 위하여 네라티니브 주형을 사용하였다.
Figure pct00167
네라티니브 코어
정전기 장 유사성: A는 95% 초과의 유사성이고; B는 90-94%의 유사성이고; C는 85-89%의 유사성이고 그리고 D는 75-84%의 유사성을 의미한다.
상대적 결합 에너지: A는 결합 에너지가 모체보다 크고; B는 결합 에너지가 모체의 50 Kcal 이내이고; C는 결합 에너지가 100 Kcal 이내이고 D는 결합 에너지가 모체의 250 Kcal 이내이다.
Figure pct00168

실시예 51
다양한 구조물들을 젬피브로질, 페노피브레이트 및 알레글리타자르의 유사체로서의 그들의 잠재력을 시험하였다. 젬피브로질 및 페노피브레이트를 아테롬성 동맥 경화증과 같은 심혈관 질환에서 이상지질혈증 및 과중성지방혈의 치료에 관한HMG-CoA 환원효소 억제제와 조합에서 이용하였다. 작용 모드는 트리글리세리드 수준을 감소시키고 콜레스테롤 분비를 증가시키는 것이고, 이는 페록시솜 증식체-활성화된 수용체 (PPARs)에 의해 중재되는 효과다. 알파 부분-형의 리간드 결합 도메인은 피브레이트의 표적이고 피브레이트에 관련 있는 화합물에 연결되는 PPAR의 리간드 결합 도메인의 x-선 형태는 이용가능하다. 정전기 장 유사성은 PDB: 3DKT의 구조물에서 모체의 모형 형태에 상대적으로 측정하였다. 페노피브레이트는 에스테르 전구체이고 활성 페노피브릭 산 형태에 대사 작용을 하기 때문에, 제안된 에스테르 유사체의 산 변종을 또한 평가하였다.
알레글리타자르는 PPARs의 알파 부분형의 리간드 결합 도메인을 위한 작용제다. 추가적으로, 알레글리타자르는 감마 수용체를 위한 작용제이므로 유형 II 당뇨병을 위한 2중 활성 약물 치료로서 사용한다. PPARα 및 PPARγ의 리간드 결합 도메인에 연결되는 알레글리타자르의 x-선 구조물은 이용가능하다 (3G8I 및 3G9E). 알레글리타자르의 알레글리타자르 유사체의 정전기 장 유사성은 두 수용체에 근거한 주형을 이용하여 평가하였다.
정전기 장 유사성: A는 80% 초과의 유사성; B는 70-79%의 유사성; C는 60-69%의 유사성 D는 40-59%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00169

실시예 52
다양한 구조물들을 DPP-4 억제제인, 시타글립틴의 유사체로서의 그들의 잠재력을 시험하였다. 아포-단백질 및 결합된 억제제로서 둘 다인, DPP-4 효소를 나타내는 이용가능한 x-선 구조물들이 많이 있다. 분석을 모체 구조물에 유사체의 배열함에 의해 수행하였다. DPP-4 결정성 구조에 구조물의 각각에 대한 결합 에너지 예측을 또한 수행하였다.
정전기 장 유사성: A는 85% 초과의 유사성; B는 80-85%의 유사성 C는 70-80%의 유사성을 의미한다.
상대적 결합 에너지: A는 결합 에너지가 모체의 50 Kca 이내이고; B는 결합 에너지가 모체의 100 Kcal 이내다.
Figure pct00170
실시예 53
다양한 구조물들을 아다팔렌, 알리트레티노인 및 벡사로텐의 유사체로서의 그들의 잠재력을 시험하였다. 아다팔렌은 여드름의 국소 치료를 위해 사용되는 레티노이드다. 그것의 작용 모드는 공지되지 않았다. 알리트레티노인은 카포시 육종의 피부 병변의 국소적 항증식성 치료 및 만성 습진의 경구 치료를 위해 사용된다. 알리트레티노인은 유전자 복제에 관련이 있는 핵 레티노익 산 수용체 및 레티노이드 X 수용체 (RXRs)를 모두 활성화할 수 있다. 벡사로텐은 피부 T-세포 림프종을 위한 경구 항종양제로서 사용하고 RXR에 있어서 선택적이다. 많은 결정성 구조가 RXR-알파 핵 수용체를 갖는 복합체에서 알리트레티노인에 이용가능하다. 이 중에서 가장 유망한 것은 3OAP다. 아다펠렌 및 알리트레티노인의 주형을 제조하기 위해, FieldTemplater는 알리트레티노인 및 아다팔렌 사이에 가능성 있는 배열을 발견하는 데 사용하였다. 두 개의 가장 높은 값의 배열 중 하나는 PDB 엔트리 3OAP의 배열과 비슷한 배열을 갖고 이것은 알리트레티노인 및 아다팔렌의 정전기 장 유사성 분석을 위해 사용하였다. 아다팔렌보다 벡사로텐을 이용하는, 동일한 과정을 벡사로텐을 위한 주형을 제조하는 데 사용하였다.
아다팔렌 유사체 정전기 장 유사성: A는 90% 초과의 유사성; B는 85-89%의 유사성; 그리고 C는 80-84%의 유사성을 의미한다.
알리트레티노인 유사체 정전기 장 유사성: A는 90% 초과의 유사성; B는 85-89%의 유사성; 그리고 C는 80-84%의 유사성을 의미한다.
벡사로텐 유사체 정전기 장 유사성: A는 88% 초과의 유사성; B는 84-87%의 유사성; 그리고 C는 80-84%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00171
실시예 54
다양한 구조물들을 에프로티롬의 유사체로서의 그들의 잠재력을 시험하였다. 에프로티롬은 핵 갑상선 호르몬 수용체 베타 1 (TRβ1)에 대한 간-선택적인 작용제이고 인간에서 아포리포단백질 B 수준뿐만 아니라 혈청 전체 및 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 작용제 및 길항제를 갖는 복합체에 TRβ1의 리간드 결합 도메인의 결정성 구조 (예를 들어 3JZC, 3IMY, 3GWX, 2PIN, SJ4A, 1R6G, 1 Q4X, 1NAX, 1N46)가 여러 개 있다. 에프로티롬의 참조 형태를 발생시키기 위하여, 결정성 구조 (견고한 아자우라실 1N46, 프로판산 2J4A 및 옥시아세트산 1Q4X에서 세 리간드를 서로 배열하였고, 이것에 배열된 에프로티롬을 부피를 배제한 채 1N46의 결합 위치를 이용하여 배치하였다.
정전기 장 유사성: A는 90% 초과의 유사성; B는 85-89%의 유사성; C는 80-85%의 유사성을 의미한다.
상대적 결합 에너지: A는 결합 에너지가 모체보다 크다는 것을 의미하고; B는 결합 에너지가 모체의 50 Kcal 이내인 것을 의미하고; C는 결합 에너지가 100 Kcal 이내인 것을 의미하고 D는 결합 에너지가 모체의 250 Kcal 이내인 것을 의미한다.
Figure pct00172

실시예 55
다양한 구조물들을 오마세탁신 메페숙시네이트의 유사체로서의 그들의 잠재력을 시험하였고, 이는 단백질 합성 (특히 (apoptosis)을 억제하는 Mcl-1)의 억제에 의한 세포소멸의 유도물질이다. 작용 기전은 펩티딜-전이효소 중심의 리보솜 A-자리 클레프트(cleft) 결합과 연관되어 있다. 할로아르쿨라 마리스모르투이 (급성 호염성 고세균)의 큰 리보솜 서브유닛에 연결되는 오마세탁신의 결정성 구조 (PDB 엔트리 3G6E)을 개시하였다. 이 형태를 정전기 장 유사성 연구에 사용된 주형 구조물을 위한 근거로 사용하였다.
정전기 장 유사성: A는 85% 초과의 유사성; B는 80-84%의 유사성 C는 70-79%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00173
실시예 56
다양한 구조물들을 사피나미드, 도파민 흡수를 억제하고, 의존성 Na 채널을 막고, Ca 채널을 조절하고 비정상적 신경 활성에 의해 유도된 글루타민 방출을 억제하는 모노아민 산화효소 B의 유사체로서의 그들의 잠재력을 시험하였다. 인간 모노아민 산화제 B (PDB 엔트리 2V5Z)에 결합하는 사피나미드의 결정성 구조가 기재되었다. 이 형태는 정전기 장 유사성 분석에서 사용되는 주형 구조물의 근거로서 사용하였다. 또한 이 결정성 구조는 모체에 비한 결합 에너지를 예측하는 데 사용할 수 있다.
정전기 장 유사성: A는 85% 초과의 유사성; B는 80-84%의 유사성 그리고 C는 70-79%의 유사성을 의미한다.
상대적 결합 에너지: A는 결합 에너지가 모체의 15 Kcal 이내임을 의미하고; B는 결합 에너지가 모체의 25 Kcal 이내임을 의미하고 그리고 C는 결합 에너지가 모체의 50 Kcal 이내임을 의미한다.
Figure pct00174
실시예 57
다양한 구조물들을 토포이소머라제 II 억제제인 에토포시드 및 보렐록신의 유사체로서의 그들의 잠재력을 시험하였다. 에토포시드 유사체의 정전기 장 유사성 분석을 DNA 연결을 방해하는 에토포시드 위에 어느 특정 정보의 부재시 수행하였다; 보렐록신 정전기 장 유사성 분석을 보렐록신의 작용 기전, 즉 복제의 방해를 가져오는 DNA 삽입에 근거하여 수행하였다.
정전기 장 유사성: A는 90% 초과의 유사성; B는 85-89%의 유사성; C는 80-84%의 유사성 그리고 D는 70-79%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00175
실시예 58
다양한 구조물들을 다양한 암에 대한 화학요법에 사용되는 항생물질인, 독소루비신의 유사체로서의 그들의 잠재력을 시험하였다. 그것의 주된 작용 기전은 DNA에 삽입시키는 것이다. DNA에 삽입되는 독소루비신 또는 독소루비신 유사체를 함유하는 많은 결정성 구조들이 있다. 이 분석에 사용되는 독소루비신의 참조 형태는 1P20에 근거하였다. 분석을 두번 수행하였고, 한 번은 전체 구조를 전체 구조의 견고한 배열과 비교하고 그리고 독소루비신 코어 주형에 상응하는 코어 구조물의 유연한 배열과 비교하였다.
Figure pct00176
독소루비신 코어
정전기 장 유사성: A는 95% 초과의 유사성; B는 90-94%의 유사성; 그리고 C는 84-89%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00177

실시예 59
다양한 구조물들을 클라드리빈 유사체로서의 그들의 잠재력을 시험하였다. 클라드리빈은 모발성 세포 백혈병을 치료하는 데 사용되는 2-디옥시아데노신 유사체다. 클라드리빈은 디옥시사이티딘 키나아제 (기질/경쟁적 저해제) 및 아데노신 디아미나아제 (억제제) 둘 다와 잠재적으로 중요한 상호작용을 가진다. 이들 두 구조물들의 디옥시리보오스 고리 형태의 상당한 차이가 있다. 유사체의 배열을 디옥시사이티딘 키나아제 주형 (2ZIA에 근거; UDP와의 복합체의 C4S의 클라드리빈) 의 클라드리빈 그리고 아데노신 디아미나아제 주형 (3IAR에 근거; 인간 아데노신 디아미나아제의 2-디옥시아데노신) 의 아데노신의 클라드리빈에 대해 결정하였다.
정전기 장 유사성: A는 90% 초과의 유사성; B는 85-89%의 유사성 그리고 C는 80-84%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00178
실시예 60
사이클로-옥시제나제 (COX)의 억제제인, 에토돌락 및 인도메타신의 유사체로서의 그들의 잠재력을 시험하였다. 에토돌락은 염증 및 골관절염 및 류마티스 관절염에 의한 고통을 치료하는 데 사용된다. 인도메타신은 열, 고통, 경직 및 팽윤을 치료하는 데 사용된다. COX에 결합하는 에토돌락의 기재된 결정성 구조는 없다. 주형 구조물을 생성하기 위해, 기재된 COX-2 억제제의 세 개에 대한 에토돌락의 배열을 수행하였다. 선택된 주형은 PDB 엔트리 3NTG와 나란히 배열함에 의해 생성되는 것이다. 인도메타신 주형을 PDB 엔트리 4COX에서 추출한 인도메타신의 형태를 사용하여 생성하였고, 이는 인도메타신이 COX-2 동종체에 결합한다.
정전기 장 유사성: A는 90% 초과의 유사성; B는 85-89%의 유사성 그리고 C는 80-84%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00179
실시예 61
다양한 구조물들을 히스타민 H1 수용체의 역작용제인, 올로파타딘의 유사체로서의 그들의 잠재력을 시험하였다. H1 수용체 (PDB 엔트리: 3RZE)에 결합하는 올로파타딘의 x-선 구조를 정전기 장 유사성 평가에 대한 주형을 생성하는데 사용하였다.
정전기 장 유사성: A는 75%의 유사성; B는 70-74%의 유사성; 그리고 C는 64-69%의 유사성을 의미한다.
상대적 결합 에너지: A는 결합 에너지가 모체보다 큼을 의미하고; B는 결합 에너지가 모체의 50 Kcal이내임을 의미하고; C는 결합 에너지가 100 Kcal이내임을 의미하고 D는 결합 에너지가 모체의 250 Kcal이내임을 의미한다.
Figure pct00180
실시예 62
다양한 구조물들을 인간 표적 트롬빈의 억제제인, 다비가트란 에텍실레이트의 유사체로서의 그들의 잠재력을 시험하였다. 그것은 생체이용률을 확보하기 위해 존재하는 헥실카르바메이트 및 에틸 에스테르를 갖는, 프로드럭이다. 다비가트란의 '자유 아미딘' 에틸 에스테르 유도체에 결합하는 트롬빈의 인간 형태의 x-선 구조는 이용가능하고 (PDB: 1KTS), 그리고 장 배열 연구에 대한 주형은 그것을 근거로 하였다. 다비가트란 에스테르는 다비가트란의 고유 융통성 및 결합 형태가 재생산하기에 비정상적이고 문제가 있는 것으로 보이는 사실 때문에 메틸 벤즈이미다졸 단편으로 절단하였다.
예측된 결합 에너지는 또한 1KTS PDB 구조물을 사용하여 계산하였고, 그리고 수동적으로 X선 구조 형태의 유사체를 제조하고, 뒤이어 단백질에 연결하고 리간드 구조를 최적화하였다.
정전기 장 유사성: A는 90% 초과의 유사성; B는 85-89%의 유사성 그리고 C는 75-84%의 유사성을 의미한다.
상대적 결합 에너지: A는 결합 에너지가 모체보다 큼을 의미하고; B는 결합 에너지가 모체의 50 Kcal이내임을 의미하고; C는 결합 에너지가 100 Kcal이내임을 의미하고 그리고 D는 결합 에너지가 모체의 250 Kcal 이내임을 의미한다.
Figure pct00181

실시예 63
다양한 구조물을 인간 표적 감마 세크레타제의 억제제인, 세마가세스타트의 유사체로서의 그들의 잠재력을 평가하였다. 감마 세크레타제는 니카스트린의 1:1:1:1 비율, pen-2, 프레세닐린 및 aph 1, 다중 알파 헬릭스 도메인을 함유하는 전체를 함유하는 다중 단백질 복합체다. 프레세닐린은 아스파르트산 프로테아제다. 예의 아스파르틸 프로테아제는 감마 세크레타제에 의해 진행되는 APP (아밀로이드 베타 전구체 펩티드)에 의해 형성되는 가능성 있는 베타 가닥 형태를 MAP하는데 사용하였다. APP 절단 부위를 모델로 한 결과 구조을 세마가세스타트의 근본(root) 주형을 유도하는 데 사용하였다. 이 형태는 문헌에서 많은 구조적 관련 억제제와 일치하였다.
정전기 장 유사성: A는 85% 초과의 유사성; B는 80-84%의 유사성 그리고 C는 75-79%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00182
실시예 64
다양한 구조물들을 메게스트롤의 유사체로서의 그들의 잠재력을 시험하였다. 메게스트롤 아세테이트는 약물의 스테로이드 군의 멤버이고 프로게스테론 및 코티졸과 구조적으로 관련되어 있다.
메게스트롤의 생물학적 표적은 현재 알려져 있지 않지만, 프로게스테론 및 코티졸 둘 다에 높은 구조적 유사성은 코티졸 및 프로게스테론 인지 및 대사에 관여하는 수용체 및 효소의 다수에 활성을 공유할 가능성이 높다는 것을 제안한다.
X-선 구조들은 스테로이드 (PDB 코드 1GWR, 1A28, 2Q1V)에 결합하는 많은 인간 효소 및 수용체에 대해 이용가능하고 그리고 유사체에 메게스트롤을 배열하는 데 주형을 제공한다.
정전기 장 유사성: A는 85% 초과의 유사성; B는 80-84%의 유사성 그리고 C 는 75-79%의 유사성을 의미한다.
상대적 결합 에너지: A는 결합 에너지가 모체보다 큼을 의미하고; B는 결합 에너지가 모체의 20 Kcal이내임을 의미하고; 그리고 C는 결합 에너지가 50 Kcal이내임을 의미한다.
Figure pct00183

실시예 65
다양한 구조물을 종양 혈관의 상피 세포를 표적함에 의한 종양을 구체적으로 약화시킴에 의해, 암 세포에 대해 세포독성인, 옴브라불린의 유사체로서의 그들의 잠재력을 시험하였다. 작용 기전은 콜키시네스 부위에 결합함에 의해 투불린 중합체를 억제하는 것이다. 옴브라불린은 활성제를 생성하기 위해 in vivo에서 가수분해되는 세린 단위를 갖는 프로드럭이다. 정전기 장 유사성 평가를 세 개의 다른 효소 부위에 관련하여 수행하였다. 아스파틸 아미노펩티디제 (APP: 결정성 구조 3L6S에서 유도된 주형) 및 카스파제 1 (casp1: 결정성 구조 1RWV에서 유도된 주형)을 세린 잔기를 제거하기 위해 가장 대표적인 프로테아제로서 선택하였다. 투불린의 콜키시네 결합 부위 (1SA1에서 유도된 주형)을 세린 잔기가 옴브라불린 유사체에서 in vivo에서 제거되지 않은 경우에 평가하는 데 사용하였다.
정전기 장 유사성: A는 70% 초과의 유사성; B는 60-70%의 유사성; C는 50-60%의 유사성 그리고 D는 40-50%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00184
실시예 66
다양한 구조물들을 쿠에티아핀 유사체로서의 그들의 잠재력을 시험하였다. 쿠에티아핀은 도파민 (D1 및 D2), 아드레날린 (Alphal 및 Alpha 2), 세로토닌 (5-HT2) 및 히스타민 (H1)을 포함하는, 많은 수용체의 길항제로서 작용하는 항정신병 치료제이다. X-선 구조물들은 도파민 D3 및 히스티딘 H1 수용체에 대해 이용가능하였다. 이들은 표적 수용체의 쿠에티아핀 유사체의 활성을 진단하기 위해 적당한 대체물이다. D2/D3 길항제 에티클로프리드 및 구조적으로 관련된 H1 길항제의 결합에 근거하여 두 개의 주형 결합 모드를 유도하였다.
정전기 장 유사성: A는 86% 초과의 유사성; B는 82-86%의 유사성 그리고 C는 75-82%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00185
실시예 67
다양한 구조물들을 무피로신 유사체로서 그들의 잠재력을 시험하였다. 무피로신은 단백질 및 RNA 합성 둘 다를 강하게 억제하는 항생물질이다. 무피로신 활성은 이소류실 트랜스퍼 RNA 합성효소 (IIeRS)의 가역적 억제를 통하는 것으로 보인다. 결정성 구조는 효소의 아포 형태, 그리고 결합 억제제와 마찬가지로 IIeRS에 대해 이용가능하다. 무피로신 유사체를 두 개의 정전기 장 유사성에 근거하여 측정하였고 1JZS IIeRS 구조로 결합 에너지를 예측하였다. 장 배열의 경우에, 값은 길고 유연한 알킬 체인 때문에 상대적으로 낮음을 기대한다.
정전기 장 유사성: A는 55% 초과의 유사성; B는 50-54%의 유사성 그리고 C는 45-50%의 유사성을 의미한다.
상대적 결합 에너지: A는 결합 에너지가 모체보다 큼을 의미하고; B는 결합 에너지가 모체의 50 Kcal 내임을 의미하고; C는 결합 에너지가 200 Kcal 이내임을 의미하고 그리고 D는 결합 에너지가 모체의 350 Kcal 이내임을 의미한다.
Figure pct00186
Figure pct00187
실시예 68
다양한 구조물들을 클린다이마신 유도체로서 그들의 잠재력을 시험하였다. 클린다마이신은 박테리아 리보좀의 서브유닛에 결합하고 리보솜으로부터 페옵티딜 - tRNA의 조기 분리를 일으킨다. 박테리아 리보솜에 결합하는 클린다마이신으로 이용가능한 결정성 구조물들이 있다. 무피로신 유사체를 두 개의 정전기 장 유사성에 근거해 평가하였고 30FZ 구조물에 대해 결합 에너지를 예측하였다.
정전기 장 유사성: A는 80% 초과의 유사성; B는 75-79%의 유사성 그리고 C는 65-74%의 유사성을 의미한다.
상대적 결합 에너지: A는 결합 에너지가 모체보다 큼을 의미하고; B는 결합 에너지가 모체의 50 Kcal 내임을 의미하고; C는 결합 에너지가 750 Kcal임을 의미한다.
Figure pct00188

실시예 69
다양한 구조물들을 카4나글리플로진 유사체로서 그들의 잠재력을 시험하였다. 카나글리플로진은 신장에서 글루코오스 재흡수 대부분 원인이 되는 서브타입 2 소듐-글루코오스 수송 단백질 (SGLT2)의 억제제다. 결합모드를 제안하기에 충분한 정보를 가지는 그 어떤 결정구조도 확신있게 발견되지 않는다. 장 배열을 더욱 효과적으로 샘플하기 위해 극성기의 배열을 허용하여 제거된 먼 방향족 고리를 갖는 코어 구조물을 사용하여 수행하였다.
Figure pct00189
카나글리플로진 코어
정전기 장 유사성: A는 95% 초과의 유사성; B는 90-94%의 유사성 그리고 C는 80-90%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00190
Figure pct00191
실시예 70
다양한 구조물들을 비마토프로스트 및 라타노프로스트 유사체로서 그들의 잠재력을 시험하였다. 비마토프로스트 및 라타노프로스트는 녹내장의 진행 및 고안압증의 진행을 억제하는 데 국소적으로 사용되고 있는 프로스타글란딘 유사체다. 그들은 프로스타글란딘 F2α의 유사체이고 그것들은 F-형 프로스타글란딘 (FP) 수용체의 길항제로서 작용하는 것으로 추정된다. 프로스타글란딘 F 수용체의 구조는 존재하지 않지만, 프로스타글란딘 F 합성효소 (PDB 엔트리 2F38)에 결합하는 비마토프로스트의 구조는 존재한다. 이 구조물을 참조 형태를 제공하기 위해 사용하였고, XED 역장 (forcefield)을 사용하는 구조물을 최소화함에 의해 정전기 장 유사성 분석에 대한 비마토프로스트 및 라타노프로스트에 대한 주형을 제공하였다.
정전기 장 유사성: A는 95% 초과의 유사성; B는 92-95%의 유사성; C는 90-91%의 유사성 그리고 C는 85-89%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
실시예 71
다양한 구조물들을 젬시타빈 유사체로서 그들의 잠재력을 시험하였다. 젬시타빈은 많은 암에 대하여 화학요법에 사용된다. 젬시타빈은 데옥시시티딘 키나아제에 의한 활성을 요구하는 프로드럭이다. 변이 (C4S) 인간 데옥시시티딘 키나아제에 결합하는 젬시타빈의 (PDB 엔트리 2NO0)의 결정성 구조가 있다. 복합체는 또한 결합 ADP를 포함한다. 젬시타빈 주형에 대한 배열은 이 결정성 구조의 단백질에 존재 하에 수행하였다.
정전기 장 유사성: A는 90% 초과의 유사성; B는 84-89%의 유사성; C는 80-84%의 유사성 그리고 C는 75-79%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00195
실시예 72
다양한 구조물들을 m3 무스카린성 수용체의 역 길항제인, 다리페나신의 유사체로서 그들의 잠재력을 시험하였다. 정전기 장 유사성을 공지의 m3 활성, 티오트로피움, 다리페나신 및 티오프로피움의 두 유사체를 모델링하여 제조된 동일한 주형으로 배열함에 의해 수행하였다.
정전기 장 유사성: A는 85% 초과의 유사성; B는 80-84%의 유사성; C는 70-79%의 유사성 그리고 C는 70-79%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00196
실시예 73
다양한 구조물들을 단순 포진, 수두 대상포진 및 대상포진 바이러스성 감염의 치료에 주로 사용되는 항바이러스인, 아시클로비르의 유사체로서 그들의 잠재력을 시험하였다. 아시클로비르는 바이러스의 티미딘 키나아제에 의한 활성을 요구하는 프로드럭이다. 단순 포진 유형 1 티미딘 키나아제에 결합하는 아시클로비르의 결정성 구조가 있다. 결정성 구조는 A 서브유닛의 아시클로 당 ('acyclosugar') 단편에 대한 두 개의 다른 방향을 나타낸다. B 서브유닛은 A의 방향의 하나와 비슷한, 하나의 방향만을 가진다. 이것은 이 분석법에서 주형 구조의 근거로서 사용하였다.
정전기 장 유사성: A는 88% 초과의 유사성; B는 85-87%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00197
실시예 74
다양한 구조물들을 혈관 내피 성장 수용체 (VEGFR), 섬유 아세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 및 혈소판으로 유도된 성장 인자 수용체 (PDGFR)의 억제제인, BIBF-1120의 유사체로서 그들의 잠재력을 시험하였다. 인간 VEGFR 2 (PDB 엔트리 3C7Q)의 키나아제 도메인에 결합하는 BIBF-1120의 결정성 구조가 있다. PDB 엔트리 3C7Q의 BIBF-1120의 구조물은 몇몇의 다소 긴장된 (strained) 결합각을 가진다. 그러므로 주형 형태를 3C7Q 단백질의 존재 하에 x-선 구조에 대한 BIBF-1120의 유연한 배열에 의해 생성하엿다.
정전기 장 유사성: A는 93% 초과의 유사성; B는 90-92%의 유사성; C는 80-89%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00198

실시예 75
다양한 구조물들을 Mcl-1 및 BclA1뿐만 아니라 Bcl-2, Bcl-xL 및 Bcl-w와 같은 Bcl-2 단백질의 항아포프토시스 멤버의 길항제인, ABT-263의 유사체로서 그들의 잠재력을 시험하였다. ABT-263 자체를 함유하는 결정성 구조는 없지만, Bcl-xL에 결합하는 유사체 ABT-737 (2YXJ) 및 W119542 (3INQ)를 함유하는 구조물을 기재하였다. 놀랍게도 단백질-단백질 상호작용 억제제의 경우, ABT-263은 거대하고 유연성 있는 분자다. 결과적으로 전체 분자의 형태 공간을 적절히 샘플하는 것은 가능하지 않다. 그러므로 정전기 장 유사성 분석은 코어 구조물의 유사체 위에서 수행하였다. 상응하는 주형을 PDB 엔트리 2YXJ에서 ABT-737로 ABT-263 코어의 수동 배열에 의해 제조하였다.
Figure pct00199
ABT-263 코어
정전기 장 유사성: A는 95% 초과의 유사성; B는 90-94%의 유사성; C는 80-89%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00200
실시예 76
다양한 구조물들을 AMP-활성화된 단백질 키나아제 활성자인, 아카데신의 유사체로서 그들의 잠재력을 시험하였다. 정전기 장 유사성 분석 및 결합 에너지의 결정에 대한 주형을 아데노신 모노포스테이트-활성화된 단백질 키나아제 (PDB 엔트리 2QRE) 의 아데닐레이트 센서와 복합체를 갖는 아카데신의 결정성 구조에서 유도하였다.
정전기 장 유사성: A는 90% 초과의 유사성; B는 85-89%의 유사성; C는 80-84%의 유사성을 의미한다.
상대적 결합 에너지: A는 결합 에너지가 모체보다 큼을 의미하고; B는 결합 에너지가 모체의 50 Kcal 내임을 의미하고; C는 결합 에너지가 150 Kcal임을 의미하고 그리고 D는 결합 에너지가 모체의 1250 Kcal이내임을 의미한다.
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
실시예 77
다양한 구조물들을 DNA 복합체의 염기쌍 사이의 삽입에 의해 작용하는 토포이소머라제 II의 억제제인, 암루비신의 유사체로서 그들의 잠재력을 시험하였다. 암루비신을 함유하는 결정성 구조는 존재하지 않지만, DNA (PDB entries 1P20, 151D, 1DA9, 1D12)에 삽입하는 다른 안트라사이클린 항생물질 (예를 들면, 도노마이신, 독소루비신 및 유사체)을 함유하는 것들이 많이 존재한다. 구조 1P20을 이 분석에 대해 안트라사이클린의 참조 형태를 제공하기 위해 사용하였다. 배열을 코어 구조물 위에 수행하였다.
Figure pct00204
암루비신 코어
정전기 장 유사성: A는 90% 초과의 유사성; B는 85-89%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00205
실시예 78
다양한 구조물들을 알보시디브의 유사체로서 그들의 잠재력을 시험하였고, 이는 수개의 포스포키나아제의 투여-의존적인 억제제 및 주로 사이클린 의존적 키나아제 cdk-1 내지 cdk-9를 나타낸다. 인간 cdk-9 (PDB 엔트리 3BLR)의 알보시디브의 결정성 구조를 기재한다. 글리코겐 포스포릴라제의 알보시디브의 세 개의 구조물이 또한 있다. 정전기 장 유사성 분석에 사용된 주형을 피페리딘 질소 구조를 양성자화된 형태로 수정한 알보시디브 PDB 엔트리 3BLR의 구조에서 생성하였다.
정전기 장 유사성: A는 95% 초과의 유사성; B는 90-94%의 유사성; C는 85-89%의 유사성 그리고 D는 80-84%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00206
실시예 79
다양한 구조물들을 PD 0332991의 유사체로서 그들의 잠재력을 시험하였다. PD 0332991은 다른 키나아제의 36 패널에 대해 활성을 나타내지 않는, 사이클린-의존적 키나아제 4 (cdk 4) 및 cdk6의 매우 특정한 억제제다. 그것은 망막아종-양성, 원발성 골 골수증 및 에스트로겐 수용체-양성 유방암 세포를 포함하는 다양한 세포계의 항증식성 활성을 입증하였고, 그리고 다양한 암에 대해 인간 시험에서 시험하였다.
적절한 해상도 (PDB 엔트리 2EUF)에서 인간 cdk6의 PD 0332991의 결정성 구조를 기재한다. 모체 주형 구조물을 PDB 엔트리 2EUF에서 배제한 리간드의 구조에 유연성 있는 배열에 의해 생성한 후, 알킬기 및 피리돈 고리 사이에 비틀림각을 조절하고, 2EUF 결정성 구조를 갖는 유사체의 결합 에너지 또한 계산하였다.
정전기 장 유사성: A는 85% 초과의 유사성; B는 80-84%의 유사성; C는 74-79%의 유사성 그리고 D는 70-74%의 유사성을 의미한다..
상대적 결합 에너지: A는 결합 에너지가 모체보다 큼을 의미하고; B는 결합 에너지가 모체의 50 Kcal 내임을 의미하고; C는 결합 에너지가 100 Kcal임을 의미한다.
Figure pct00207
실시예 80
다양한 구조물들을 아파지퀴논의 유사체로서 그들의 잠재력을 시험하였다. 아파지퀴논은 표면성 (비-침투성) 방광 암을 치료하는 시험을 진행하는 항암제다. 그것은 미토마이신과 같은, 작용의 유사한 메커니즘을 갖는 다른 퀴논 약물과 다르게, 상당한 골수 독성을 나타내지 않는다.
그것은 퀴논을 하이드로퀴논으로 변환하는 NAD(P)H:퀴논 산화환원효소 (많은 종양 세포에서 과잉 발현되는 DT-디아포라아제)에 의한 2-전자 환원인, 프로드럭이다. 히드록시메틸피롤은 퀴논에 대해 불활성이지만 히드로퀴논의 반응성의 알킬화제의 경우, 물의 제거는 DNA를 알킬화하는 친전자적 아자폴벤 종을 가져온다.
DT-디아포라아제 (PDB 엔트리 1GG5)에 결합하는 아파지퀴논의 결정성 구조가 있고 이것은 정전기 장 유사성 분석에 대한 주형을 형성하는 데 사용하였다.
정전기 장 유사성: A는 93% 초과의 유사성; B는 90-92%의 유사성; C는 85-89%의 유사성 그리고 D는 70-74%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00208
실시예 81
다양한 구조물들을 재발한 B-세포 만성 림프구성 백혈명의 치료에 대한 개발 하에 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라아제 (PNPase)의 경구적으로 생체이용가능한 억제제인, 포로데신의 유사체로서 그들의 잠재력을 시험하였다. PNPase (2Q7O; 1PF7; IB80)의 포로데신의 많은 구조가 있다. IB80 구조는 분석에 대한 근거로서 사용하였다. 주형 구형물을 XED 역장을 사용하여 IB80에서 포로데신의 구조물을 단순 최소화함에 의해 생성하였다.
정전기 장 유사성: A는 95% 초과의 유사성; B는 90-94%의 유사성; C는 75-89%의 유사성을 의미한다.
상대적 결합 에너지: A는 결합 에너지가 모체보다 큼을 의미하고; B는 결합 에너지가 모체의 50 Kcal 내임을 의미하고; C는 결합 에너지가 100 Kcal임을 의미하고; 그리고 D는 결합 에너지가 모체의 250 Kcal 이내임을 의미한다.
Figure pct00209

실시예 82
많은 구조물들을 다발성 경화증 (MS)의 환자를 위한 치료로서 개발한, 테리플루노미드의 유사체로서 그들의 잠재력을 시험하였다. 작용 기전은 주로 다이하이드로오로테이트 디하이드로게나아제 (DHODH)을 억제함에 의해, 피리미딘 합성을 방해한다. 많은 결합 억제제를 포함하는, DHODH에 대한 공지의 고 해상도 x-선 구조물이 많이 있다. 분석은 테리플루노미드 결합 (PDB 엔트리 1D3H)을 갖는 인간 효소에 근거한다. 정전기 장 유사성 분석을 x-선 구조에서 리간드 형태로 배열에 의해 수행하였다. 결합 에너지 예측을 장배열에서 세 개의 탑 점수화 배열 위치를 취하고, 유연한 리간드 최적화를 가지는, CHARMm을 사용한 1D3H 결정성 구조에 대해 점수화함에 의해 수행하였다.
정전기 장 유사성: A는 90% 초과의 유사성; B는 85-89%의 유사성; C는 75-84%의 유사성을 의미한다.
상대적 결합 에너지: A는 결합 에너지가 모체보다 큼을 의미하고; B는 결합 에너지가 모체의 50 Kcal 내임을 의미한다.
Figure pct00210
실시예 83
다양한 구조물들을 경구적으로 활성인 β3 아드레날린 수용체 작용제인, 미라베그론의 유사체로서 그들의 잠재력을 시험하였다. β3 아드레날린 수용체 자체의 결정성 구조는 존재하지 않지만, β2 및 β1 수용체, 리간드에 결합한 몇몇의 많은 구조가 존재한다. 가장 관련된 것은 미라베그론과 크기가 비슷한 결합된 리간드를 가지는 β2의 PDB 엔트리 3PDS이다. 이에 근거한 주형을 정전기 장 유사성을 분석하는 데 사용하였다. 에탄올아민 니트로건을 모든 유사체에 대해 양성자화된 형태로 처리하였다.
결합 에너지 또한 계산하였다.
정전기 장 유사성: A는 85% 초과의 유사성; B는 80-84%의 유사성; C는 75-79%의 유사성을 의미한다.
상대적 결합 에너지: A는 결합 에너지가 모체보다 큼을 의미하고; B는 결합 에너지가 모체의 50 Kcal 내임을 의미한다.
Figure pct00211
실시예 84
다양한 구조물들을 사파시타빈의 유사체로서 그들의 잠재력을 시험하였다. 사파시타빈은 뉴클레오시드 유사체 프로드럭이다. 그것은 경구 생체이용률을 추정하는 팔미토일 측쇄를 가지는 활성 탄두를 포함한다. 몇몇의 연구를 통해 사파시타빈 자체가 특정 종양에 대한 항-증식성 활성을 또한 가지는 것이 알려져 있지만, 활성 분자 CNDAC (2'-C'-사이아노-2'-디옥시-1-β-D-아라비노-펜토푸라노실사이토신)을 나타내기 위해 팔미토일 기를 다양한 아미다아제로 제거하였다. CNDAC의 작용 기전은 멀티-단계 1)인산화된 후 (디옥시사이티딘 키나아제-dCk에 의함) 합성된 DNA 가닥에 통합되지만, 베타-제거를 진행하는 분자의 통합 후에, 단일-가닥 DNA 절단을 가져오는 뉴클레오시드 유사체 형태의 단계, 2) 주로 G2/M 단계의 세포 소멸 및 세포 축적을 가져오는 세포 신호 작용의 연속(cascade)의 단계다. 이들 결과 둘 다는 세포 사멸을 통하여 또는 세포 분열 중 하나의 항-증식성 활성을 가져온다.
일련의 유사체의 사파시타빈 활성을 모델로 하기 위해, 초점은 주로 CNDAC 동종체, 즉 구조물에서 팔미토일 기를 제거함에 의해 맞추었다. 정전기 장 분석을 1P62 결정성 형태의 모체 구조물과 나란히 배열함에 의해 생성된 종 위에서 수행하였다. 결합 에너지 예측 또한 수행하였다.
정전기 장 유사성: A는 90% 초과의 유사성; B는 85-89%의 유사성; C는 80-84%의 유사성을 의미한다.
상대적 결합 에너지: A는 결합 에너지가 모체보다 큼을 의미하고; B는 결합 에너지가 모체의 50 Kcal 이내임을 의미하고; C는 결합 에너지가 모체의 100 Kcal 이내임을 의미하고 D는 결합 에너지가 모체의 300 Kcal 이내임을 의미한다.
Figure pct00212
실시예 85
다양한 구조물들을 트라벡테딘의 유사체로서 그들의 잠재력을 시험하였다. 트라벡테딘은 암을 치료하는 데 사용하고 그것의 작용 기전은 이중 DNA의 특정 뉴클레오시드 서열의 인지 및 알킬화에 의한 것으로 추정된다. 그것은 전사를 막고, 그리고 특정 종양유전자의 DNA 손상을 궁극적으로 일으킨다. 작용의 위치는 이중 DNA의 작은 홈 (groove)이라 사료되고, 여기서 화합물은 중간체 이미늄 종을 통해 구아닌 N2 원자를 알킬화한다. 유사한 구아닌 알킬레이터 (안스라마이신)의 x-선 구조물과 마찬가지로, 표적의 상호작용에 대한 문헌 모델의 재생산은 유사체의 정전기 장 유사성 분석에 대한 주형을 제공하는 데 사용하였다.
정전기 장 유사성: A는 85-90%의 유사성; B는 80-84%의 유사성; C는 75-79%의 유사성 그리고 D는 70-74%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00213
실시예 86
다양한 구조물들을 경구적으로 생체이용가능한 항암제 후보인, 모테사니브의 유사체로서 그들의 잠재력을 시험하였다. 그것은 혈관의 내피 성장 인자 수용체 1,2 및 3 (VEGFR1-3), 혈소판 유도 성장 인자 (PDGFT) 그리고 줄기 인자 세포 수용체 (c-키트)를 억제한다. 분석에 대한 주형 구조물로서 직접적으로 사용되는 인간 VEGFR2 (PDB 엔트리 3EFL)의 키나아제 도메인 및 모테사니브의 구조를 갖는 복합체의 모테사니브의 결정성 구조를 기재한다.
정전기 장 유사성: A는 95% 초과의 유사성; B는 90-94%의 유사성 그리고 C는 85-89%의 유사성을 의미한다.
상대적 결합 에너지: A는 결합 에너지가 모체보다 큼을 의미하고; B는 결합 에너지가 모체의 50 Kcal 이내임을 의미한다.
Figure pct00214
실시예 87
다양한 구조물들을 항우울제 및 항-불안제인, 사레두탄트의 유사체로서 그들의 잠재력을 시험하였다. 사레두탄트는 기질 K (타키키닌 A)에 대한 정상 기질인, NK2 수용체의 억제제다. 이용가능한 NK2 수용체의 x-선 구조는 없고 그러므로 유사체를 정전기 장 유사성 하나를 통해서 평가하였다.
정전기 장 유사성: A는 80-85%의 유사성; B는 75-79%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00215
실시예 88
다양한 구조물들을 불면증, 특히 지연된 수면 시작을 치료하는 데 사용하는, 라멜테온의 유사체로서 그들의 잠재력을 시험하였다. 그것은 멜라토닌 MT1 및 MT2 수용체의 선택적인 작용제다. 라멜테온의 참조 형태를 5개의 멜라토닌 MT1/MT2 길항제 (아고멜라틴, LY-156, 735), 멜라토닌, 라멜테온 및 타시멜테온)에서 생성하였고 이것은 유사체에 대한 정전기 장 유사성 값을 결정하는 데 사용하였다.
정전기 장 유사성: A는 85-90%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00216
실시예 89
다양한 구조물들을 심부전에 흔하게 발생되는 저나트륨혈증 (저 혈압 나트륨 수치)을 치료하는데 사용한 바소프레신 수용체의 V2 아류형의 비-펩티드 길항제인, 릭시밥탄의 유사체로서 그들의 잠재력을 시험하였다. 바소프레신의 X-선 구조는 구체적으로 알려진 것이 없다. 정전기 장 유사성 분석에 대한 주형을 몇몇의 거대 유도체 및 문헌의 길항체의 분석에 근거하였다.
정전기 장 유사성: A는 90-95%의 유사성 그리고 B는 80-89%의 유사성을 의미한다.
Figure pct00217
실시예 90-92에 대한 방법
세포 처리
PathHunter NHRPro 세포 라인을 표준 절차에 따라 T25 플라스크의 냉동 스톡에서 확장하였고 분석 이전에 선택적 성장 배지에서 유지하였다.
세포가 건강하고 정상적으로 성장함을 확립하면, 세포는 세포 분할 시약을 사용해 플라스크에서 통과시켰고 그리고 화합물 프로파일(profile)에 대한 백색 벽 클리어 버텀 384-웰 마이크로플레이트에 접종하였다.
증식을 위해, 세포를 20 μL의 전체 부피의 웰 당 10000 세포의 밀도로 접종하고 화합물 첨가 이전에 부착하고 밤새 회복시켰다. 배지는 존재하는 호르몬의 수준을 감소시키기 위해 활성탄-덱스트란 충전된 혈청을 포함하였다.
작용제 형태
화합물 스톡의 중간체 희석을 생성하여 5X 화합물의 5μL가 전체 부피의 1%의 최종 DMSO 농도를 가지는 각각의 웰에 첨가될 수 있다.
작용제 모드의 화합물을 증식시키기 위해, 세포를 5시간 동안 37℃에서 화합물의 존재 하에 배양하였다.
길항제 형태
작용제 용량 곡선을 화합물을 시험하는 다음의 길항제의 EC80 값을 결정하기 위해 증식을 수행하였다. 5X 작용체의 5μL를 존재하는 운반체의 동일한 농도를 갖는 각각의 웰에 첨가하였다.
EC80 작용제 농도를 작용제 용량 곡선에서 직접적으로 결정하였다.
길항제 결정을 위해, 세포를 EC80 농도에서 작용제 시험에 뒤이어 길항제를 선-배양하였다.
5X 화합물의 5μL를 세포에 첨가하고 30분 동안 37℃에서 배양하였다.
6X EC80 작용제의 5μL를 세포에 첨가하고 90분 동안 (EDG2 및 EDG8의 경우 180분) 37℃에서 배양하였다.
신호 검출
적절한 화합물 배양 후에, 분석 신호를 상온에서 한 시간 배양 후에 작용제 및 길항제 분석 각각에 대해 PathHunter 감지 시약 칵테일의 15μL (50% v/v)의 단일 첨가를 통해 생성하였다.
화학발광 신호검출을 위해 PerkinElmer EnvisionTM 장치에 의한 신호 발생 후 마이크로플레이트를 분석했다.
자료 분석
화합물의 존재 및 부재의 용량 곡선을 GraphPad Prism 또는 활성 염기를 사용해 플롯하였다.
작용제 모드의 경우, 백분율 활성을 다음 식: % 활성 = 100% x (시험 샘플의 평균 RLU - 운반체 조절의 평균 RLU) / (RLU 조절 리간드의 평균 MAX -운반체 조절의 평균 RLU)을 사용해 계산하였다.
실시예 90
Figure pct00218
실시예 91
Figure pct00219
릭시밥탄의 두 유사체가 활성을 나타내는 반면, 두 유사체 화합물의 상대적 활성을 인 실리코에 의해 예측하였다 ( 실시예 89 참조)
실시예 92
Figure pct00220
실시예 93-95에 대한 방법
많은 유사체를 암 세포를 사멸시키는 그들의 능력을 시험하였다.
프로토콜 요약
HepG2 세포를 웰 당 100 μL의 0.5x104 세포의 폴리스티렌 플레이트로 처리한 96-웰 조직 배양을 처리하였다. 24시간 후에 세포를 다양한 농도로 시험 화합물로 투여하고 72시간 동안 배양하였다. 배양 기간이 끝나기 전 1시간에, 세포를 MTT [황색; 3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-2,5-디페닐-2H-테트라졸리움 브로마이드]로 채우고, 플레이트를 건조시키고 그리고 DMSO를 사용해 재-용해하였다. 그 다음 플레이트를 SpectraFluorPlus (TECAN)을 사용해 스캔하였다.
분석 감도
세포독성을 MTT를 사용해 평가하였다. 분석은 미토콘드리아 디하이드로지나아제 활성 및 세포 손실의 측정을 제공한다.
세포 손실: 감소는 세포 증식의 괴사, 세포사멸 또는 세포 감소 때문에 독성을 나타내는 세포의 손실을 나타낼 수 있다.
미토콘드리아 활성: 감소는 포르마잔에 미토콘드리아 기능 미토콘드리아 디하이드로지나아제리듀스 MTT [황색; 3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-2,5-다이페닐-2H-테트라졸리윰 브로마이드]에 대한 효과를 또한 나타낼 수 있다. 포르마잔은 이 분석에서 감지된다.
실시예 93
세포를 0.04, 0.1, 0.4, 1, 4, 10, 40 및 100 μM의 농도로 투여하였다. 분석을 각 농도로 세 번 반복하였다.
결과는 다음과 같다:
Figure pct00221
MEC = 운반체 역치를 유의적으로 넘어서는 최소 유효 농도
AC50 = 50% 최대 효과에서 농도는 각각의 세포 건강 매개변수에 대해 측정한다.
두 화합물은 활성을 나타내었다. 화합물 6a는 화합물 6b보다 높은 활성을 나타낸다. 이는 실시예 48의 인 실리코 분석의 예측에 상응한다.
실시예 94
세포를 0.02, 0.05, 0.2, 0.5, 2, 5, 20 및 50 μM의 농도로 투여하였다. 분석을 각 농도에서 세 번 반복하였다.
결과는 다음과 같다:
Figure pct00222
MEC = 운반체 역치를 유의적으로 넘어서는 최소 유효 농도
AC50 = 50% 최대 효과에서 농도는 각각의 세포 건강 매개변수에 대해 측정한다.
실시예 95
세포를 벡사로텐 및 Z 가 CH=NOH (화합물 13a)일 때 식 102의 화합물의 0.04, 0.1, 0.4, 1, 4, 10, 40 및 100 μM의 농도로 투여하였다. 세포를 Z 가 CH=NOMe (화합물 13b)일 때 식 102의 화합물의 0.02, 0.05, 0.2, 0.5, 2, 5, 20 및 50 μM의 농도로 투여하였다. 분석을 각 농도에서 세 번 반복하였다.
결과는 다음과 같다:
Figure pct00223
MEC = 운반체 임계값을 상당히 cross 하는 최소 유효 농도
AC50 = 50% 최대 효과에서 농도는 각각의 세포 건강 매개변수에 대해 측정한다.
실시예 96
일련의 화합물의 인 비트로 효능을 다양한 박테리아 균주에 대한 활성을 측정하였다. 모든 테스트 검체를 4℃ 다음 delivery에서 암실에서 보관하였다. 사용 직전에, 각 화합물의 약 1 mg을 정확하게 무게를 재고 1.28 g/L의 스톡 농도를 얻기 위해 DMSO의 적절한 부피에 용해하였다.
종
감수성 검사를 다양한 혐기성 박테리아 종에 대해 수행하였다: 사용된 종의 세부사항은 다음과 같다.
Figure pct00224
종(strain)의 재생 및 성장
모든 종을 신선 혈액 평면한천으로 배양함에 의해 -80℃에서 장시간 저장하여 회복하고 최대 4일 동안 37℃에서 혐기성으로 배양하였다. 순도 및 적절한 집락 특징을 확증하기 위한 시각적 점검 후, 분리물은 사용을 위해 적절한 것으로 간주되었다.
종균의 제조
각각의 박테리아 종의 종균을 배양 플레이트 (플레이트가 30분 이상 동안 호기성 대기에 있지 않음을 확증)에서 5-10의 뚜렷한 집락을 선별하고 감소된 (Wilkins-Chalgrenb) 배양액의 3 ml에서 그들을 현탁시켜 제조하엿다. 종균을 15초 동안 볼텍스 믹서 위에 격렬한 혼합에 의해 재현탁하였다. 그 다음 탁도를 McFarland 표준 0.5 (1-5 x 106 CFU/ml)로 조절하였다. 종균을 MIC 시험에 대한 5% 용해된 혈액으로 감소된 Wilkins-Chalgren 배양액에서 추가로 희석하여 2-8 x 105 CFU/ml의 각 웰 중의 최종 종균을 얻었다.
MIC 분석 조건
고압살균 (autoclaving)후 급속한 냉각으로 감소된 Wilkins-Chalgren 배양액에서 MIC를 측정하였고, 배양액은 적절한 CLSI 가이드라인 (M11-A7)에 따라 5% 용해된 말 혈액으로 보충되었다.
단계 1: 시험 검체의 첨가
a. 스톡 용액을 DMSO의 1.28 g/L의 농도로 제조하였다. 스톡을 분석에서 128 mg/L의 시작 농도를 얻기 위해 5% 용해 혈액을 갖는 감소된 Wilkins-Chalgren 배양액에서 추가 희석하였다. 5% 용해 혈액을 갖는 감소된 Wilkins-Chalgren 배양액의 100 μL을 컬럼 2-12의 각각의 웰에 분배하였다. 적절한 시험 화합물 용액 (256 mg/L에서)의 200μL을 컬럼 1에서 각각의 웰로 분배하였다.
b. 100 μL 부분 표본을 컬럼 1 웰에서 취하고 다중채널 피펫 (±2% 변이 계수)으로 컬럼 2로 분배하여 2배로 희석하였다. 100 μL 샘플을 컬럼 2에서 취하고 컬럼 3으로 분배하였다. 상기 과정을 컬럼 10을 통해 반복하였다. 희석한 약물 형태 컬럼 10의 최종 100μL을 버렸다. Row 11은 양성 대조 (첨가된 약물 또는 시험 검체, 유기체가 없음)로서 작용하고, Row 12는 음성 대조 (첨가된 약물 또는 시험 검체, 유기체가 없음)로서 작용한다.
단계 2: 박테리아 종의 첨가
5% 용해된 혈액을 갖는 Wilkins-Chalgren 배양액에서 적절한 종균 현탁액의 100μL를 적절한 웰에 첨가하였다. 이것은 200 최종 부피 (100μL 희석된 화합물 또는 희석액 및 종균 또는 배양액 단독의 100μL로 이루어짐)을 함유하는 웰을 야기한다.
단계 3: 분석 플레이트의 배양
모든 플레이트를 48시간 동안 37℃에서 혐기 조건 하에 암실에서 배양하였다.
단계 4: 플레이트의 확인
플레이트를 접종 후 경과 48시간에 육안으로 확인했다. 90% 억제물을 초과하는 종점 (endpoint)을 결정하였다(육안 검사 후의 CLSI 해석 종점).
결과
Figure pct00225
실시예 97 및 비교 실시예 98의 방법
시험될 화합물의 용액을 부분 표본에 분배하고 -20℃에 저장하여, 10mM의 농도에서 DMSO에서 제조하였다. 스톡 용액을 분석 완충 용액으로 추가 희석하여 최종 시험 용액을 제조하였다. 모든 최종 시험 용액은 2.0% DMSO 이상을 함유하지 않았다.
방법
◆ 시험 검체을 원하는 농도로 분석 완충 용액으로 희석한다.
◆ 프로테아제를 분석 완충 용액으로 희석한다
◆ 희석된 시험 용액을 플레이트 위에 첨가한다.
◆ 희석된 DPPIV 프로테아제 조성물을 플레이트에 첨가한다.
◆ 30℃ 10분 동안 선-배양하고, TopSeal-A 384로 밀봉하고, 부착물을 청소 한다(PE)
◆ 기질을 (Gly-Pro-AMC) 반응을 시작하기 위해 첨가한다.
◆ 흡수를 PHERAstarPLUS (BMG)로 역학 모델을 사용함에 의해 확인한다.
자료를 PHEARstarPLUS에 의해 기록하였다. 자료 획득 및 분석을 Excel 2003 및 GraphPad Prism 4을 사용해 수행하였다.
각각의 분석을 각 화합물에 대해 10번 반복하였다.
실시예 97
시타글립틴 유사체를 DPPIV의 억제제로서 그들의 능력을 시험하였다.
공지의 억제제 KR-62436을 양성 대조군로서 또한 시험하였다.
시험한 화합물의 IC50값은 다음과 같다:
Figure pct00226
화합물 24a는 이 분석에서 활성을 나타내었다. 화합물 24b는 이 분석에서 상당한 활성을 나타내지 않았다. 이것은 상기 실시예 52에 기재된 인 실리코 분석의 예측에 상응한다.
비교 실시예 98
화합물 35a를 레닌 억제제로서 그것의 능력을 시험하였다. 화합물 35a는 인 실리코 분석 (실시예 46 참조)에서 좋지 않은 레닌 억제제임을 예측하였다.
공지의 레닌 억제제 Ac-HPFV-(Sta)-LF-NH2를 양성 대조군로서 사용하였다.
시험한 화합물의 IC50 값은 다음과 같다:
Figure pct00227
실시예 99
8개의 시험 화합물 농도 (0.001-10 μM; 최종 DMSO 농도 0.5%)을 37℃에서 25분 동안 프로브 기질 키누라민 (25 μM)의 존재 하에 재조합 인간 MAO-B (2 μg/mL)으로 배양하였다. 각각의 시험 화합물 농도를 복제하여 평가하였다. 비-선택적 MAO 억제제, 트라닐사이프로민은 양성 대조군로서 시험 화합물 옆에서 스크리닝하였다. 반응을 분석적 정량에 대한 내부 표준을 함유하는 메탄올을 첨가함에 의해 종결하였다. 냉각한 샘플을 10분 동안 4℃에서 배양시키고 10분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상등액을 제거하고 프로브 대사물질 4-히드록시퀴놀린에 대한 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 포괄적인 사이프로텍스 LC-MS/MS 분석 조건을 사용하였다.
운반체 조절과 비교했을 때 대사물질의 형성의 감소는 IC50 값을 계산하는 데 사용하였다.
시험 화합물 및 양성 대조군 ( IC 50 , 기질 = 키누라민 25 μM)에 의한 MAO -B 억제
Figure pct00228
Figure pct00229

실시예 100
6개의 화합물을 항-인플루엔자 뉴라미니다제 활성에 대해 평가하였다. 오셀타미비르-감작 인플루엔자 바이러스를 뉴라미니다제 (NA-XTD)의 기질, 적용된 생태계)의 존재 하에 화합물 (8 농도, 복제)로 배양하였다. 반응을 광도계로 점검하였다. 조절로서, 바이러스를 화합물의 부재 하에, 그리고 또한 오셀타미비르 (오셀타미비르 카보실릭 형태)의 다른 농도의 존재 하에 배양하였다. 모든 시험 화합물 및 오셀타미비르를 나란히 분석하였다.
EC50 및 EC90 값을 GraphPad Prism으로 측정하였다.
EC50 및 EC90 값은 다음과 같다:
Figure pct00230
비교 실시예에 대해 활성이 관찰되지 않았다. 상기 화합물은 인 실리코 분석 (실시예 37 참고)에 의해 또한 좋지 않은 활성을 가지는 것으로 예측돠었다.

Claims (28)

  1. 하기 식 1 내지 161 중 어느 하나에 따른 화합물:
    Figure pct00231

    Figure pct00232

    Figure pct00233

    Figure pct00234

    Figure pct00235

    Figure pct00236

    Figure pct00237

    Figure pct00238

    Figure pct00239

    Figure pct00240

    Figure pct00241

    Figure pct00242

    Figure pct00243

    Figure pct00244

    Figure pct00245

    Figure pct00246

    Figure pct00247

    Figure pct00248

    Figure pct00249

    Figure pct00250

    Figure pct00251

    Figure pct00252

    Figure pct00253

    Figure pct00254

    Figure pct00255

    Figure pct00256

    Figure pct00257

    여기서:
    Z, Z1 및 Z2는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
    Figure pct00258

    를 포함하는 군에서 선택되고:
    Figure pct00259
    는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
    Figure pct00260
    을 포함하는 군에서 선택되고:
    Figure pct00261
    는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
    Figure pct00262
    을 포함하는 군에서 선택되고:
    Figure pct00263
    는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
    Figure pct00264
    을 포함하는 군에서 선택되고:
    W는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
    Figure pct00265
    을 포함하는 군에서 선택되고:
    J는 독립적으로, 각 경우에 있어서, -NO2; 및 -NHR1을 포함하는 군에서 선택되고:
    Q, Q1 및 Q2는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
    Figure pct00266
    을 포함하는 군에서 선택되고:
    U는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
    Figure pct00267
    을 포함하는 군에서 선택되고:
    T, T1 및 T2는 독립적으로, 각 경우에 있어서, N 및 NO를 포함하는 군에서 선택되고:
    L은 독립적으로, 각 경우에 있어서,
    Figure pct00268
    을 포함하는 군에서 선택되고:
    Ra은 H 또는 Ac이고;
    R1은 독립적으로, 각 경우에 있어서, H 또는 Ac이고;
    R2는 독립적으로, 각 경우에 있어서, H, C1 알킬, C2 알킬, C3 알킬 또는 C4 알킬이고;
    R3 및 R4는 독립적으로, 각 경우에 있어서, H 및 C1 -4 알킬을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R3 및 R4가 그들이 부착된 X 원자 및 X 원자를 지니는 탄소 원자와 함께 포화된 또는 불포화된 5-, 6- 또는 7- 원자의 고리를 형성하고;
    R5는 독립적으로, 각 경우에 있어서, H, Ac, 및 C1 -4 알킬을 포함하는 군에서 선택되고;
    R6은 독립적으로, 각 경우에 있어서, H, C1 -4 알킬, 그리고 C1 -2 할로알킬을 포함하는 군에서 선택되고;
    R7은 독립적으로, 각 경우에 있어서, H, C1 -2 알킬, C1 -2 할로알킬 그리고 NR6R6을 포함하는 군에서 선택되고; 그리고
    X는 독립적으로, 각 경우에 있어서, -O- 또는 S-이고;
    화합물은
    세파드록실, 세파졸린, 세파세트릴, 세팔로글리신, 세팔로니움, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세파트리진, 세파제돈, 세파자플루, 세프라딘, 세프록사딘, 세프테졸, 세파클로르, 세파만돌, 세프미녹스, 세포니시드, 세포라니드, 세포티암, 세프부페라존, 세푸록심, 세푸조남, 세폭시틴, 세포테탄, 세프메타졸, 플로목세프, 로라카르베프, 세픽심, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프카펜, 세프달록심, 세페타메트, 세프메녹심, 세포디짐, 세포페라존, 세포탁심, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프포독심, 세프술로딘, 세프테람, 세프티부텐, 세프티올렌, 세프티족심, 목살락탐, 세페핌, 세포조프란, 세프피롬, 세프퀴놈, 세프토비프롤, 세프타롤린, 파로페넴, 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴, 세프디니르, 세프프로질, 세팔렉신, 에녹사신, 플레록사신, 로메플록사신, 나디플록사신, 노르플록사신, 루플록사신, 발로플록사신, 그레파플록사신, 파주플록사신, 스파르폴록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 베시플록사신, 클리나플록사신, 가레녹사신, 게미플록사신, 가티플록사신, 시타플록사신, 트로바플록사신, 프룰리플록사신, 시프로플록사신, 클린다마이신, 메트로니다졸, 무피로신, 베라파밀, 알리트레티노인, 알리스키렌, 에프로사르탄, 독소루비신, 에토포시드, 랄록시펜, 풀베스트란트, 젬시타빈, 이마티니브, 클로람부실, 메게스트롤, 벡사로텐, BIBF-1120, 에프로티롬, 레미키렌, 아카데신, 알레글리타자르, 니페디핀, 알보시디브, 암루비신, 아파지퀴논, 아질사르탄, 벤다무스틴, 카나글리플로진, 클라드리빈, 다비가트란 에텍실레이트, 플루오시놀론 아세토니드, 포로데신, 나부메톤, 라니나미비르, 릭시밥탄, 미라베그론, 모테사니브, 네라티니브, 옥타믹사반, 페메트렉시드, 리바록사반, 사피나미드, 사파시타빈, 사레두탄트, 세마가세스타트, 테리플루노미드, 트라벡테딘, 라멜테온, 옴브라불린 (AVE8062), PD 0332991, 수니티니브, 아다팔렌, 아리피프라졸, 비마토프로스트, 칸데사르탄, 실렉세틸, 에제티미브, 페노피브레이트, 라타노프로스트, 로사르탄, 클로피도그렐, 올로파타딘, 쿠에티아핀, 시타글립틴, 텔미사르탄, 발라시클로비르, 발사르탄, 아시클로비르, 암로디핀 베실레이트, 오마세탁신 메페숙시네이트, 보렐록신, ABT-263, 딜티아젬, 에토돌락, 펠로디핀, 펙소페나딘, 젬피브로질, 아즈트레오남, 아픽사반 히드록시진 및 인도메타신을 포함하는 군에서 선택되지 않는 화합물.
  2. 제 1항에 있어서, 식 1 내지 161의 화합물 중 2 내지 20에서 선택되는 화합물.
  3. 제 1항 내지 제 2항 중 어느 한 항에 있어서, W는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
    Figure pct00269
    Figure pct00270
    을 포함하는 군에서 선택되고; 여기서 R1 및 R2는 상기 기재된 것인 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 Ra는 H 또는 Ac, 그리고 바람직하기는 H인 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 R1는 H 또는 AC, 그리고 바람직하기는 H 또는 메틸인 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 R2는 H 또는 C1 -4 알킬, 그리고 바람직하기는 H 또는 메틸인 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 독립적으로, 각 경우에 있어서, H 및 C1 -4 알킬을 포함하는 군에서 선택되거나, R3 및 R4가 그들이 부착된 X 원자 및 X 원자를 지니는 탄소 원자와 함께 포화된 또는 불포화된 5-, 6- 또는 7 원자 고리를 형성하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 R5는 독립적으로, 각 경우에 있어서, H, Ac, 및 C1 -4 알킬을 포함하는 군에서 선택되고, 그리고 바람직하게는 H인 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 R6는 독립적으로, 각 경우에 있어서, H, C1 -4 알킬, 및 C1 -2 할로알킬을 포함하는 군에서 선택되고, 그리고 바람직하게는 H인 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 R7는 독립적으로, 각 경우에 있어서, H, C1 -2 알킬, C1 -2 할로알킬, 및 NR6R6을 포함하는 군에서 선택되고, 그리고 바람직하게는 H인 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 X는 독립적으로, 각 경우에 있어서, -O-인 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는, X는 독립적으로, 각 경우에 있어서, -S-인 화합물.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, Z, Z1 또는 Z2는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
    Figure pct00271
    Figure pct00272
    을 포함하는 군에서 선택되는 화합물.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00273
    는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
    Figure pct00274
    Figure pct00275
    을 포함하는 군에서 선택되는 화합물.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00276
    Figure pct00277
    는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
    Figure pct00278
    을 포함하는 군에서 선택되는 화합물.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 T, T1 또는 T2는 독립적으로, 각 경우에 있어서, N일 수 있는 화합물.
  17. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 T, T1 또는 T2는 독립적으로, 각 경우에 있어서, NO일 수 있는 화합물.
  18. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는
    Figure pct00279
    는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
    Figure pct00280
    및
    Figure pct00281
    을 포함하는 군에서 선택되는 화합물.
  19. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 Q, Q1 또는 Q2는 독립적으로, 각 경우에 있어서,
    Figure pct00282
    Figure pct00283
    을 포함하는 군에서 선택될 수 있는 화합물.
  20. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 L은
    Figure pct00284
    Figure pct00285
    인 화합물.
  21. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 인접 배열에 존재하는 두 개의 인접 G, V 또는 Y기는 5-, 6- 또는 7-원자 고리를 형성하고, 선택적으로 옥소기로 치환되는 화합물.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 두개의 인접 G, V 또는 Y기는 5-원자 고리를 형성하는 화합물.
  23. 제 1항 내지 제 22항에 있어서 인간에 사용하기 위한 약제로서 사용되는 화합물.
  24. 제 1항 내지 제 22항에 있어서 동물에 사용하기 위한 약제로서 사용되는 화합물
  25. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물로, 하나 이상의 약제학적 부형제를 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 경구투여제로, 하나 이상의 약제학적 부형제를 함께 포함하는 경구 투여제.
  27. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 정맥 투여제로, 하나 이상의 약제학적 부형제를 함께 포함하는 정맥 투여제.
  28. 제 23항 또는 제 24항에 있어서, 당뇨병, 박테리아 감염, 바이러스성 감염 또는 암을 치료하는 데 사용하는 화합물.
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