CN102775426A - 一种头孢替唑钠的结晶方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种头孢替唑钠的结晶方法，该方法将头孢替唑酸溶解在溶媒中，并冲氮保护，加入成盐剂调节pH，至固体完全溶解，加入活性炭，钛棒过滤，超滤，滤液在超声波条件下加入溶媒，梯度降温析出结晶，过滤、洗涤、抽滤，真空干燥得到头孢替唑钠。本发明采用超声定向结晶方法与梯度降温的溶媒结晶方法相结合，得到了引湿性明显改善、纯度高、稳定型Ⅰ晶型的、颗粒均匀、批间重复性好的头孢替唑钠，从而显著提高了产品的稳定性和安全性。

Description

一种头孢替唑钠的结晶方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及由头孢替唑酸制备头孢替唑钠结晶工艺，尤其是一种头孢替唑钠的结晶方法。

背景技术

头孢替唑钠是第一代注射用头孢菌素，由日本藤泽公司开发，并首先在日本、韩国、意大利等国上市。1995年韩国新丰制药株式会社的头孢替唑钠原料及注射剂在中国获得批准进口；2002年天津新丰制药有限公司、哈药集团总厂获得生产批文。目前也成为天津新丰的拳头产品，其产品商标也成为天津市著名商标。其英文名称为Ceftezole Sodium；化学名称为：（6R，7R）-3-[（1，3，4-噻二唑-2-基）硫代甲基]-8-氧代-7-[2-（1H-四唑-1-基）乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2甲酸钠。

其结构式为：

以上结构显示与头孢唑林(cefazolin)相似，别名去甲头孢唑林，同样是β-内酰胺抗生素结构。

该化学结构提示，由头孢替唑酸向头孢替唑钠转化的合成步骤中，需特别注意成盐条件，条件控制不好，极可能造成β-内酰胺环的开环或其它降解，造成杂质增加；另外，β-内酰胺抗生素通常可形成不同结晶型及无定型晶体，并表现出不同的稳定性。因此研究β-内酰胺抗生素的结晶特性具有重要的意义。

目前头孢替唑钠的上市品种大多为头孢替唑钠的一水合物原料直接分装制备的粉针制剂。由于头孢替唑钠有很强的引湿性，在分装制备过程中存在很大的难度，流动性很差，而且对环境温湿度要求很高，操作过程复杂，不易操作。同时，由于头孢替唑钠存放过程中，特别是在高温(>50℃)的条件下，往往发生降解和聚合反应，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，过期的头孢替唑钠，由于存放时间过长，也常常是药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量升高。而且，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，所得到的头孢替唑钠聚合物含量特别高。而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。为了确保人体用药安全，对于这类杂质残留或杂质含量高的头孢替唑钠，有必要进一步研究解决纯度问题，得到纯度高的头孢替唑钠。

《药学学报》2002年37(4)p275-279中，中检所胡昌勤老师最早针对我公司产品进行详细研究，并公开了一种头孢替唑钠结晶方法，其中提到重结晶得到的头孢替唑钠均为其一水合物，且同时存在Ⅰ型和Ⅱ型两种晶体结构，Ⅰ型晶体水分子结合松散，在35～117℃下失去，Ⅱ型水分子结合紧密，在110～160℃下失去。该文章同时提到其中Ⅰ型晶体所占比重越高，其稳定性越好。但是，文章最后指出，如何控制条件使生成单一晶型头孢替唑钠还有待于研究。发明人也因此针对这一问题进行了不断研究与改进。

关于头孢替唑钠的合成方法或结晶方法，已有不少专利公开，但依然存在各自的不足之处，需要进一步创新改善：

CN102286001A中，将步骤头孢替唑酸粗品加入到含等摩尔量的碳酸氢钠的水溶液和异丙醇中，搅拌，蒸去部分溶剂，搅拌析晶，过滤即得头孢替唑钠，该方法并未具体明确得到的是Ⅰ型、Ⅱ型还是混合型晶体，其质量稳定性存在疑问。

CN102219795A在头孢替唑酸的基础上，采用醋酸钠成盐，加入无水乙醇析晶。胡昌勤老师研究提出乙醇结晶效果较次，因此该方法的效果有待判断，同时该发明也未对晶型进行控制与进一步研究。

CN102010430A将合成头孢替唑钠粗品和蒸馏水混合搅拌至全溶；加入活性炭并进行搅拌，过滤；在滤液中缓慢加入无菌丙酮，继续搅拌，将产生的白色沉淀抽干、过滤；滤饼用无菌丙酮洗涤，并在常温下干燥，制得无菌头孢替唑钠固体。该方法采用丙酮析晶，效果同样与胡昌勤老师所描述的不符，而且也未进一步研究晶型及晶型纯度问题。

CN101229129A在胡昌勤老师的研究基础上，采用指定溶媒，梯度降温析晶，并明确研究控制了晶型，但没有涉及到头孢替唑钠聚合物祛除问题，而且该发明采用的依然是传统的溶媒析结晶法来生产，在生产过程中很容易存在晶体聚结的情况，造成最终的产品粒度很小，过滤时难度大，产品中夹杂大量的结晶母液，影响成品质量，而且传统方法往往采取加入晶种的方式，但晶种的粒度及加入时间对成品晶体最终的粒度分布有一定影响，造成成品质量波动。该方法难以保证结晶颗粒均匀性，不同批次间的重复性，而且采用异丙醇与乙醇混合溶液析晶，残留溶剂尤其是异丙醇不容易彻底祛除，不容易达到原料药对该残留溶剂限度的要求。

综上所述，现有头孢替唑钠无菌粉针存在稳定性差，温度和光的不稳定性等缺点，这对该药物的生产和临床应用具有很大的限制性。另外，目前头孢替唑钠的制备方法不能有效解决头孢替唑钠的引湿性、聚合物及其它杂质含量及晶型控制等问题。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种头孢替唑钠的结晶方法，可防止晶体生长时存在聚结的情况，获得头孢替唑钠Ⅰ型结晶，有效提高成品的质量和稳定性。

本发明解决其技术问题是采取以下技术方案实现的：

一种头孢替唑钠的结晶方法，步骤如下：

⑴配液:将头孢替唑酸晶体、碳酸氢钠或醋酸钠加入水中，搅拌溶解，并冲氮保护，调节溶液pH，采用碳酸氢钠，调剂溶液pH值在6-8，采用醋酸钠时，调节溶液pH值至5.9±0.2；

所述头孢替唑酸晶体与碳酸氢钠或醋酸钠的摩尔比为1:1-2；

⑵脱色：加入活性碳，搅拌脱色，然后钛棒过滤脱碳，滤液用微孔滤膜过滤；所述活性炭加入量为溶液体积的0.3%g/100ml；

⑶除杂：向步骤⑶所得滤液加入亚硫酸氢钠和EDTA，用量均为头孢替唑酸重量的1%-1.5%。搅拌10-50分钟；

⑷超滤:将步骤⑶所得溶液采用截留分子量为1000的滤膜进行超滤；

⑸结晶：超声、搅拌下向滤液中加入异丙醇,超声波发生器引晶25-35分钟，同时，溶液先以25-35℃/小时降温至10℃，再加入10℃的乙醇，再以110-130℃/小时降温至0℃，然后保持搅拌速度100-150转/分钟搅拌析晶养晶2-5小时，过滤，乙醇洗涤滤饼，30-40℃减压干燥3-7小时，即得头孢替唑钠结晶。

而且，所述步骤⑴采用碳酸氢钠，调剂溶液pH值为7.5。

而且，所述步骤⑴中水的体积为头孢替唑酸的9-11倍。

而且，所述步骤⑴中水的体积为头孢替唑酸的10倍。

而且，所述步骤⑵中微孔滤膜孔径为0.22μm。

而且，所述步骤⑶中亚硫酸氢钠和EDTA的用量均为头孢替唑酸重量的1%。

而且，所述步骤⑸中异丙醇加入量为头孢替唑酸体积的7-10倍。

而且，所述步骤⑸中10℃乙醇加入量为头孢替唑酸体积的3-8倍。

本发明的优点和积极效果是：

1、本发明通过成盐反应过程中的冲氮保护，并优选合适的成盐调节剂与pH调节范围，通过加入注射用级活性炭及超滤法进一步出去杂质及聚合物，有效降低杂质及聚合物含量；针对该药，本发明采用超声定向结晶方法与梯度降温的溶媒结晶方法相结合，得到了引湿性明显改善、纯度高、稳定型Ⅰ晶型、颗粒均匀、批间重复性好的头孢替唑钠，从而显著提高了产品的稳定性和安全性。

2、本发明利用超声波的声波辐照具有强烈的定向效应，有补充和加强形成临界晶核所需的波动作用，能加速起晶过程，促发了其成核，可快速生成晶核，达到不加入晶种引晶就能迅速起晶的效果；同时超声波在液体介质中可使介质中的质点获得很大的加速度，会产生空化作用，可防止晶体生长时存在聚结的情况，晶体粒径分布均匀，使得成品的引湿性、晶型颗粒、流动性等均得到改善；同时，采用梯度降温过程，先按30℃/小时降温至10℃，再加快冷冻速度，使得原本较多的Ⅰ型晶体迅速析出，而Ⅱ型晶体由于含量非常小而来不及进一步析出，即以120℃/分钟降温至0℃，这样可以进一步提高Ⅰ型晶体含量。

3、本发明的头孢替唑钠在异丙醇中重结晶得到的头孢替唑钠晶体经过TGA分析，证实为稳定性更好的Ⅰ型晶体，而在乙醇或乙醇异丙醇混合溶液中重结晶得到的Ⅰ型晶体含量稍低。

4、本发明采用冲氮保护及加入亚硫酸氢钠，可以降低氧化物质的生成；加上通过活性炭及超滤技术，可以有效去除聚合物及其它杂质。

5、本发明通过先采用最有利于形成Ⅰ型晶体的异丙醇作为超声析晶溶媒，然后才加入乙醇进一步析晶，一方面，有利于得到较高含量的Ⅰ型晶体终产品，另一方面，可以有效减低成品中的异丙醇残留溶媒的含量。

6、本发明通过控制析出时的搅拌速度为100-150转/分钟，将Ⅰ型晶体进一步丰富，原理为一定的搅拌速度影响了分子间的作用，从而利于Ⅰ型晶体的析出。

附图说明

图1为本发明含量变化图，其中箭头标注的曲线，代表本发明产品在40℃、RH60%的加速条件下含量随时间的变化趋势。其他曲线代表其他市售产品在相同条件下，含量的变化趋势。该图显示，本发明产品较其他产品，在相同条件下，含量变化最为平缓，而且变化幅度最低，表明本发明产品在该加速条件下更为稳定。

图2为本发明有关物质对比图，其中，最上面第一条为本发明产品。该图显示，本发明产品与其他市售产品在40℃、RH60%同样的加速条件下，加速后，有关物质种类个数及有关物质含量依然明显低于其他同类产品。表明本发明产品杂质含量低，质量更稳定。

图3为本发明TGA曲线图，其中其中最下端901220批代表其他产品，其余为不同批次本发明方法产品。从该图的失去结晶水的温度-重量变化情况，可以明显看出本发明是单一晶型为主的产品。而最下端曲线的其他产品很明显为Ⅰ、Ⅱ型的混合晶型产品。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。

本发明针对头孢替唑钠工业结晶中存在问题，采用超滤技术，可以有效减少容易引起药物过敏的头孢替唑钠高聚物及其它杂质；利用超声波的声波辐照具有强烈的定向效应，有补充和加强形成临界晶核所需的波动作用，能加速起晶过程，促发了其成核，可快速生成晶核，达到不加入晶种引晶就能迅速起晶的效果；同时超声波在液体介质中可使介质中的质点获得很大的加速度，会产生空化作用，可防止晶体生长时存在聚结的情况，晶体粒径分布均匀。同时采用发明中的特定溶媒及特定比例，能有效提高头孢替唑钠Ⅰ型晶型的纯度和含量，显著提高药物的稳定性，安全性。

实施例1：

一种头孢替唑钠的结晶方法，步骤如下：

⑴配液:将所用反应釜、过滤器、用具进行无菌处理。将1950g(4.63mol)头孢替唑酸、390g(4.63mol)碳酸氢钠和20L纯化水加入到50L反应釜中，室温搅拌使完全溶解，冲入氮气保护，根据实际pH值进行调节至7.5；

⑵脱色：在上述溶液中加入60g活性炭，搅拌吸附30分钟，然后钛棒过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜两级过滤得滤液；

⑶除杂：向步骤⑵所得滤液中加入亚硫酸氢钠及EDTA各19.5g；

⑷超滤:将步骤⑶所得溶液采用截留量为1000的超滤膜超滤；

⑸结晶：将滤液转移至万级局部百洁净区内的50L结晶罐中，向其中加入己无菌处理的异丙醇12L，边加边搅拌，同时开启超声波发生器，超声引晶30分钟，过程中溶液先以30℃/小时降温至10℃，再加入已经过滤并降温至10℃处理的乙醇6L，再以120℃/小时降温至0℃，然后保持搅拌速度120转/分钟搅拌养晶3小时，抽滤，用过滤处理的乙醇洗涤滤饼，35℃减压干燥4小时，获得头孢替唑钠晶体。

步骤(a)配液中所述碳酸氢钠或醋酸钠水溶液为摩尔量为头孢替唑酸1倍量的碳酸氢钠或醋酸钠，优选碳酸钠，加10倍于头孢替唑酸的注射用纯水所配制；若采用碳酸氢钠，调剂并保持pH值在6-8，优选7.5；采用醋酸钠时，调节溶液pH值至5.9±0.2；

步骤⑵脱色中所述活性碳为注射用级活性炭，加入量为溶液体积的0.3%，所述搅拌为30分钟；步骤⑷超滤所用的超滤膜为分子量截留为1000的滤膜，因为头孢替唑钠分子量为462，采用优选的超滤膜，有利于杂质及聚合物的去除。步骤⑸结晶中所述异丙醇，加入量为头孢替唑酸体积的8倍，乙醇加入量为头孢替唑酸体积的4倍，所述搅拌速度为120转/分钟。

实施例2：

一种头孢替唑钠的结晶方法，步骤如下：

⑴配液:将所用反应釜、过滤器、用具进行无菌处理；将2000g(4.54mol)头孢替唑酸、382g(4.54mol)碳酸氢钠和20L纯化水加入到50L反应釜中，室温搅拌使完全溶解，冲入氮气保护，根据实际pH值进行调节至7.5；

⑵脱色：然后加入62.4g活性炭，搅拌吸附30分钟，钛棒过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜两级过滤；

⑶除杂：向步骤⑵所得滤液中加入亚硫酸氢钠及EDTA各20g；

⑷超滤:将步骤⑶所得溶液采用截留1000的超滤膜超滤；

⑸结晶：滤液转移至万级局部百洁净区内的50L结晶罐中，向其中加入己无菌处理的异丙醇12L，边加边搅拌，同时开启超声波发生器，超声引晶30分钟，过程中溶液先以30℃/小时降温至10℃，再加入过滤并降温至10℃处理的乙醇6L，再以120℃/小时降温至0℃，然后保持搅拌速度120转/分钟搅拌养晶3小时，抽滤，用过滤处理的乙醇洗涤滤饼，35℃减压干燥4小时，获得头孢替唑钠晶体。

实施例3：

一种头孢替唑钠的结晶方法，步骤如下：

⑴配液:将所用反应釜、过滤器、用具进行无菌处理，将2120g(4.81mol)头孢替唑酸、405g(4.81mol)碳酸氢钠和21L纯化水加入到50L反应釜中，室温搅拌使完全溶解，冲入氮气保护，根据实际pH值进行调节至7.5；

⑵脱色：然后加入62g活性炭，搅拌吸附30分钟。钛棒过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜两级过滤；

⑶除杂：向步骤⑵所得滤液中加入亚硫酸氢钠及EDTA各21.2g；

⑷超滤:将步骤⑶所得溶液采用截留1000的超滤膜超滤；

⑸结晶：滤液转移至万级局部百洁净区内的50L结晶罐中，向其中加入己无菌处理的异丙醇12L，边加边搅拌，同时开启超声波发生器，超声引晶30分钟，过程中溶液先以30℃/小时降温至10℃，再加入过滤并降温至10℃处理的乙醇6L，再以120℃/小时降温至0℃，然后保持搅拌速度120转/分钟搅拌养晶3小时，抽滤，用过滤处理的乙醇洗涤滤饼，35℃减压干燥4小时。

实施例4：

一种头孢替唑钠的结晶方法，步骤如下：

⑴配液:将所用反应釜、过滤器、用具进行无菌处理，将2100g(4.76mol)头孢替唑酸、648g(4.76mol)醋酸钠和21L纯化水加入到50L反应釜中，室温搅拌使完全溶解，冲入氮气保护，根据实际pH值进行调节至7.5；

⑵脱色：然后加入62g活性炭，搅拌吸附30分钟。钛棒过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜两级过滤；

⑶除杂：向步骤⑵所得滤液中加入亚硫酸氢钠及EDTA各21.2g；

⑷超滤:将步骤⑶所得溶液采用截留1000的超滤膜超滤；

⑸结晶：滤液转移至万级局部百洁净区内的50L结晶罐中，向其中加入己无菌处理的异丙醇12L，边加边搅拌，同时开启超声波发生器，超声引晶30分钟，过程中溶液先以30℃/小时降温至10℃，再加入过滤并降温至10℃处理的乙醇6L，再以120℃/小时降温至0℃，然后保持搅拌速度120转/分钟搅拌养晶3小时，抽滤，用过滤处理的乙醇洗涤滤饼，35℃减压干燥4小时。

本发明所制备得到的产品，其引湿性、流动性、稳定性较市售其它产品均有显著提高。

引湿性：

将本发明所述的头孢替唑钠在25℃、RH80%环境中放置24小时，引湿性均低于或约为2%，而市售其他产品均大于2%。

样品	引湿性
		实施例1	1.86%
实施例2	1.92%
		实施例3	1.95%
市售1	2.82%
		市售2	2.95%
市售3	3.21%

粉末流动性：

相同方法同时测定本发明产品及市售其它厂家产品的休止角，结果显示本品流动性相对较好。

样品	休止角
		实施例1	43.5°
实施例2	42.7°
		实施例3	41.8°
市售1	46.2°
		市售2	48.1°
市售3	48.8°

稳定性：

在40℃，RH60%条件下，各样品加速稳定性结果的含量及有关物质变化图如图1显示，本发明产品稳定性优于市场对比产品。

晶型：

典型样品的TGA比较显示，本发明产品均仅有一个失重平台，为较为稳定的Ⅰ型晶型，而其它厂家产品结果，如图3中最下端一条曲线（曲线a）所示，该曲线具备明显两个失重平台，属于混合晶型产品。

Claims (8)

1.一种头孢替唑钠的结晶方法，其特征在于：步骤如下：

⑴配液:将头孢替唑酸晶体、碳酸氢钠或醋酸钠加入水中，搅拌溶解，并冲氮保护，调节溶液pH，采用碳酸氢钠，调剂溶液pH值在6-8，采用醋酸钠时，调节溶液pH值至5.9±0.2；

所述头孢替唑酸晶体与碳酸氢钠或醋酸钠的摩尔比为1:1-2；

⑵脱色：加入活性碳，搅拌脱色，然后钛棒过滤脱碳，滤液用微孔滤膜过滤；所述活性炭加入量为溶液体积的0.3%g/100ml；

⑶除杂：向步骤⑶所得滤液加入亚硫酸氢钠和EDTA，用量均为头孢替唑酸重量的1%-1.5%。搅拌10-50分钟；

⑷超滤:将步骤⑶所得溶液采用截留分子量为1000的滤膜进行超滤；

⑸结晶：超声、搅拌下向滤液中加入异丙醇,超声波发生器引晶25-35分钟，同时，溶液先以25-35℃/小时降温至10℃，再加入10℃的乙醇，再以110-130℃/小时降温至0℃，然后保持搅拌速度100-150转/分钟搅拌析晶养晶2-5小时，过滤，乙醇洗涤滤饼，30-40℃减压干燥3-7小时，即得头孢替唑钠结晶。

2.根据权利要求1所述的头孢替唑钠的结晶方法，其特征在于：所述步骤⑴采用碳酸氢钠，调剂溶液pH值为7.5。

3.根据权利要求1所述的头孢替唑钠的结晶方法，其特征在于：所述步骤⑴中水的体积为头孢替唑酸的9-11倍。

4.根据权利要求1所述的头孢替唑钠的结晶方法，其特征在于：所述步骤⑴中水的体积为头孢替唑酸的10倍。

5.根据权利要求1所述的头孢替唑钠的结晶方法，其特征在于：所述步骤⑵中微孔滤膜孔径为0.22μm。

6.根据权利要求1所述的头孢替唑钠的结晶方法，其特征在于：所述步骤⑶中亚硫酸氢钠和EDTA的用量均为头孢替唑酸重量的1%。

7.根据权利要求1所述的头孢替唑钠的结晶方法，其特征在于：所述步骤⑸中异丙醇加入量为头孢替唑酸体积的7-10倍。

8.根据权利要求1所述的头孢替唑钠的结晶方法，其特征在于：所述步骤⑸中10℃乙醇加入量为头孢替唑酸体积的3-8倍。

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