CN102010430B - 一种头孢替唑钠合成工艺 - Google Patents
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Abstract
一种头孢替唑钠合成工艺,工艺步骤如下:首先合成头孢替唑,然后合成头孢替唑钠粗品,最后对头孢替唑钠粗品进行精制。本发明所述的孢替唑钠合成工艺具有步骤简单、收率较高以及加工成本较低,适合大批量生产的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢替唑钠合成工艺,属于医药技术领域。
背景技术
头孢替唑钠,英文名称为Ceftezole Sodium for Injection,其化学名称为(6R,7R)-3-[(1,3,4-噻二唑-2-基)硫代甲基]-8-氧代-7-[2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2甲酸钠。性状:本品为白色至淡黄色结晶性粉末,无臭,有引湿性。头孢替唑钠为半合成的头孢菌素衍生物,其作用机理是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性。头孢替唑钠能在体内分布广泛,其中以肾脏最高,依次为血清、肝脏、肺、心、脾。脑脊液中也有少量分布,但脑膜炎症时分布明显增加。在炎性渗出液中的分布,与头孢唑林、头孢噻啶和头孢噻吩相比,头孢替唑为最高。实验证明,服用头孢替唑钠5小时后,在渗出液中仍还有相当量的头孢替唑,明显比其它药物维持时间长。
目前现有技术对于头孢替唑钠的加工工艺,其步骤繁琐、收率较低以及加工成本较高,并不适用于大批量生产。
发明内容
针对上述问题,本发明提供一种步骤简单、收率较高以及加工成本较低,适合大批量生产的头孢替唑钠加工工艺。
为实现以上发明目的,一种头孢替唑钠合成工艺,工艺步骤如下:
(1)取1H-四氮唑乙酸和四氢呋喃混合搅拌,同时,滴加氯化亚砜直至反应液变澄清为止;
(2)用氨水吸收酸性气体;
(3)蒸除所得反应液,并冷却干燥密封保存,制得混合物A;
(4)取7-氨基-3-[2-(1,3,4)-噻二唑基]硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸和乙酸乙酯混合搅拌并冷却至0℃;
(5)在步骤(4)配制的反应液中添加三甲基氯硅烷,并继续在0℃的温度下搅拌;
(6)将反应液降温至-5℃-0℃,制得反应液B;
(7)将混合物A和反应液B混合,并用乙酸乙酯洗涤,并控制在-10℃--5℃的温度下搅拌,再升高温度至0℃-5℃进行搅拌。
(8)将反应液冷却至-12℃--10℃并一次性加入碳酸钠搅拌,同时将温度升高到0℃-5℃
(9)向溶液中滴加冰水,滴加完后进行搅拌、过滤。
(10)将滤液升温至30℃左右,分层,其中在水层中加入丙酮,再用5N的盐酸溶液调节PH=1.6。
(11)将反应液在0℃-5℃下继续搅拌,并过滤;
(12)将滤饼用丙酮洗涤、抽干、干燥,制得合成的头孢替唑;
其中,所述1H-四氮唑乙酸四、氯化亚砜、7-氨基-3-[2-(1,3,4)-噻二唑基]硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸和碳酸钠的摩尔比为1∶1∶1∶1;
(13)将配得的头孢替唑中加入乙醇,并用饱和碳酸钠溶液在温度20℃-25℃下搅拌调节PH至6-7;
(14)将步骤(13)所得的反应液过滤,并将滤饼用丙酮洗涤;
(15)抽干、干燥得合成头孢替唑钠粗品;
(16)将配得的合成头孢替唑钠粗品和蒸馏水混合搅拌至全溶;
(17)加入活性炭并进行搅拌,过滤;
(18)在滤液中缓慢加入无菌丙酮,继续搅拌,将产生的白色沉淀抽干、过滤;
(19)滤饼用无菌丙酮洗涤,并在常温下干燥,制得无菌头孢替唑钠固体;
其中,所述合成头孢替唑钠粗品和活性炭的摩尔比为1∶1。
优先地,所述的活性炭为755-Z型针剂活性炭。
优先地,所述步骤(17)的过滤方式为先在室温下过滤,滤液再经过0.22微米微孔滤膜过滤。
本发明所述的头孢替唑钠合成工艺具有如下优点:步骤简单、收率较高以及加工成本较低,适合大批量生产。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案,并使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂,下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
1、合成头孢替唑
在A反应釜中加入1H-四氮唑乙酸5.12kg、四氢呋喃48L,搅拌溶解,在45℃-50℃,搅拌下慢慢滴加氯化亚砜7.16kg,溶液逐渐由浑浊变澄清,用氨水吸收酸性气体。滴加过程维持温度在45℃-50℃,大约50分钟滴加完毕。在此温度下搅拌1.5小时。常温蒸除氯化亚砜与四氢呋喃的混合液体,得粘稠液物,冷却干燥密封保存以备用。
在B反应釜中加入7-氨基-3-[2-(1,3,4)-噻二唑基]硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸9.36kg,乙酸乙酯40L,搅拌冷却至0℃,氮气保护下,搅拌滴加入三甲基氯硅烷4.34kg,溶液变为黄色溶液,继续在0℃左右搅拌1小时。降温至-5℃-0℃,得B溶液。
将-5℃左右的B溶液倒入A反应釜,用4L乙酸乙酯洗涤B反应釜。控制温度在-10℃--5℃,搅拌30分钟,然后升高温度至0℃-5℃,搅拌2小时。
再将溶液冷却至-12℃--10℃,一次性加入碳酸钠8.48kg,此时溶液变澄清。搅拌下升温至0℃-5℃,向溶液中滴加冰水72L,滴加过程维持温度在0℃-8℃,滴加时间约为40分钟,滴加完后在此温度下搅拌30分钟,过滤。并用8L的丙酮溶液淋洗,得黄色透明液体。将滤液升温至30℃左右,分层,水层加入40L丙酮,用5N的盐酸溶液调节PH=1.6。在0℃-5℃继续搅拌2小时。过滤,8L丙酮洗涤滤饼,抽干。常温下真空干燥,得头孢替唑8.02kg,收率69.07%。
2、合成头孢替唑钠粗品
将上述产物5.2kg加入26L乙醇中,用饱和碳酸钠溶液调节PH=6,保持温度在20℃-25℃搅拌1.5小时,过滤。用丙酮5.6L洗涤,抽干。真空常温干燥6小时,得白色晶体4.55kg。收率83.0%。
3、头孢替唑钠的精制
在反应釜中加入4.4kg头孢替唑钠粗品和3.52L蒸馏水混合搅拌至全溶。加入440g755-Z型针剂活性炭,室温搅拌20分钟,过滤,滤液经过0.22微米微孔滤膜过滤后,打入无菌车间,在滤液中缓慢加入14L无菌丙酮,继续搅拌40分钟,产生大量白色沉淀,抽滤,滤饼用1000ml无菌丙酮洗涤。常温真空干燥6小时,得无菌头孢替唑钠固体3.84kg,收率:88.2%。
实施例2
1、合成头孢替唑
在A反应釜中加入1H-四氮唑乙酸5.12kg、四氢呋喃48L,搅拌溶解,在45℃-50℃,搅拌下慢慢滴加氯化亚砜7.16kg,溶液逐渐由浑浊变澄清,用氨水吸收酸性气体。滴加过程维持温度在45℃-50℃,大约50分钟滴加完毕。在此温度下搅拌1.5小时。常温蒸除氯化亚砜与四氢呋喃的混合液体,得粘稠液物,冷却干燥密封保存以备用。
在B反应釜中加入7-氨基-3-[2-(1,3,4)-噻二唑基]硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸9.36kg,乙酸乙酯40L,搅拌冷却至0℃,氮气保护下,搅拌滴加入三甲基氯硅烷4.34kg,溶液变为黄色溶液,继续在0℃左右搅拌1小时。降温至-5℃-0℃,得B溶液。
将-5℃左右的B溶液倒入A反应釜,用4L乙酸乙酯洗涤B反应釜。控制温度在-10℃--5℃,搅拌30分钟,然后升高温度至0℃-5℃,搅拌2小时。
再将溶液冷却至-12℃--10℃,一次性加入碳酸钠8.48kg,此时溶液变澄清。搅拌下升温至0℃-5℃,向溶液中滴加冰水72L,滴加过程维持温度在0℃-8℃,滴加时间约为40分钟,滴加完后在此温度下搅拌30分钟,过滤。并用8L的丙酮溶液淋洗,得黄色透明液体。将滤液升温至30℃左右,分层,水层加入40L丙酮,用5N的盐酸溶液调节PH=1.6。在0℃-5℃继续搅拌2小时。过滤,8L丙酮洗涤滤饼,抽干。常温下真空干燥,得头孢替唑8.02kg,收率69.07%。
2、合成头孢替唑钠粗品
将上述产物5.2kg加入26L乙醇中,用饱和碳酸钠溶液调节PH=6.2,保持温度在20℃-25℃搅拌1.5小时,过滤。用丙酮5.6L洗涤,抽干。真空常温干燥6小时,得白色晶体4.63kg。收率84.0%。
3、头孢替唑钠的精制
在反应釜中加入4.4kg头孢替唑钠粗品和3.52L蒸馏水混合搅拌至全溶。加入440g755-Z型针剂活性炭,室温搅拌20分钟,过滤,滤液经过0.22微米微孔滤膜过滤后,打入无菌车间,在滤液中缓慢加入14L无菌丙酮,继续搅拌40分钟,产生大量白色沉淀,抽滤,滤饼用1000ml无菌丙酮洗涤。常温真空干燥6小时,得无菌头孢替唑钠固体3.84kg,收率:88.2%。
实施例3
1、合成头孢替唑
在A反应釜中加入1H-四氮唑乙酸5.12kg、四氢呋喃48L,搅拌溶解,在45℃-50℃,搅拌下慢慢滴加氯化亚砜7.16kg,溶液逐渐由浑浊变澄清,用氨水吸收酸性气体。滴加过程维持温度在45℃-50℃,大约50分钟滴加完毕。在此温度下搅拌1.5小时。常温蒸除氯化亚砜与四氢呋喃的混合液体,得粘稠液物,冷却干燥密封保存以备用。
在B反应釜中加入7-氨基-3-[2-(1,3,4)-噻二唑基]硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸9.36kg,乙酸乙酯40L,搅拌冷却至0℃,氮气保护下,搅拌滴加入三甲基氯硅烷4.34kg,溶液变为黄色溶液,继续在0℃左右搅拌1小时。降温至-5℃-0℃,得B溶液。
将-5℃左右的B溶液倒入A反应釜,用4L乙酸乙酯洗涤B反应釜。控制温度在-10℃--5℃,搅拌30分钟,然后升高温度至0℃-5℃,搅拌2小时。
再将溶液冷却至-12℃--10℃,一次性加入碳酸钠8.48kg,此时溶液变澄清。搅拌下升温至0℃-5℃,向溶液中滴加冰水72L,滴加过程维持温度在0℃-8℃,滴加时间约为40分钟,滴加完后在此温度下搅拌30分钟,过滤。并用8L的丙酮溶液淋洗,得黄色透明液体。将滤液升温至30℃左右,分层,水层加入40L丙酮,用5N的盐酸溶液调节PH=1.6。在0℃-5℃继续搅拌2小时。过滤,8L丙酮洗涤滤饼,抽干。常温下真空干燥,得头孢替唑8.02kg,收率69.07%。
2、合成头孢替唑钠粗品
将上述产物5.2kg加入26L乙醇中,用饱和碳酸钠溶液调节PH=7,保持温度在20℃-25℃搅拌1.5小时,过滤。用丙酮5.6L洗涤,抽干。真空常温干燥6小时,得白色晶体4.68kg。收率83.5%。
3、头孢替唑钠的精制
在反应釜中加入4.4kg头孢替唑钠粗品和3.52L蒸馏水混合搅拌至全溶。加入440g755-Z型针剂活性炭,室温搅拌20分钟,过滤,滤液经过0.22微米微孔滤膜过滤后,打入无菌车间,在滤液中缓慢加入14L无菌丙酮,继续搅拌40分钟,产生大量白色沉淀,抽滤,滤饼用1000ml无菌丙酮洗涤。常温真空干燥6小时,得无菌头孢替唑钠固体3.84kg,收率:88.2%。
以上所述,仅为本发明的具体实施方式,应当指出的是本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,可轻易想到的变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此,本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。
Claims (3)
1.一种头孢替唑钠合成工艺,其特征在于,工艺步骤如下:
(1)取1-H四氮唑乙酸和四氢呋喃混合搅拌,同时,滴加氯化亚砜直至反应液变澄清为止;
(2)用氨水吸收酸性气体;
(3)蒸除所得反应液,并冷却干燥密封保存,制得混合物A;
(4)取7-氨基-3-[2-(1,3,4)-噻二唑基]硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸和乙酸乙酯混合搅拌并冷却至0℃;
(5)在步骤(4)配制的反应液中添加三甲基氯硅烷,并继续在0℃的温度下搅拌;
(6)将反应液降温至-5℃~0℃,制得反应液B;
(7)将混合物A和反应液B混合,并用乙酸乙酯洗涤,并控制在-10℃~-5℃的温度下搅拌,再升高温度至0℃~5℃进行搅拌;
(8)将反应液冷却至-12℃~-10℃并一次性加入碳酸钠搅拌,同时将温度升高到0℃~5℃;
(9)向溶液中滴加冰水,滴加完后进行搅拌、过滤;
(10)将滤液升温至30℃左右,分层,其中在水层中加入丙酮,再用5N的盐酸溶液调节p H=1.6;
(11)将反应液在0℃~5℃下继续搅拌,并过滤;
(12)将滤饼用丙酮洗涤、抽干、干燥,制得合成的头孢替唑;
其中,所述1-H四氮唑乙酸、氯化亚砜、7-氨基-3-[2-(1,3,4)-噻二唑基]硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸和碳酸钠的摩尔比为1∶1∶1∶1。
(13)将配得的头孢替唑中加入乙醇,并用饱和碳酸钠溶液在温度20℃~25℃下搅拌调节pH至6-7;
(14)将步骤(13)所得的反应液过滤,并将滤饼用丙酮洗涤;
(15)抽干、干燥得合成头孢替唑钠粗品;
(16)将配得的合成头孢替唑钠粗品和蒸馏水混合搅拌至全溶;
(17)加入活性炭并进行搅拌,过滤;
(18)在滤液中缓慢加入无菌丙酮,继续搅拌,将产生的白色沉淀抽干、过滤;
(19)滤饼用无菌丙酮洗涤,并在常温下干燥,制得无菌头孢替唑钠固体;其中,所述合成头孢替唑钠粗品和活性炭的摩尔比为1∶1。
2.根据权利要求1所述的头孢替唑钠合成工艺,其特征在于,所述的活性炭为755-Z型针剂活性炭。
3.根据权利要求1所述的头孢替唑钠合成工艺,其特征在于,所述步骤(17)的过滤方式为先在室温下过滤,滤液再经过0.22微米微孔滤膜过滤。
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