CN102977122A - 一种头孢替唑酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢替唑酸的制备方法,包括7-氨基-8-氧代-3-[(1,3,4-噻二唑-2-基硫基)甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成,羧基保护,酸酐的制备和头孢替唑酸的生成反应四大步骤。本发明的优点在于:本发明对合成的7-氨基-8-氧代-3-[(1,3,4-噻二唑-2-基硫基)甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸羧基进行保护,避免与酸酐反应生成头孢替唑酸时,形成复杂的杂质,从而提高收率,降低成本,以头孢替唑酸与7-ACA的质量比计,其总收率达到130%(总收率=头孢替唑酸质量/7-ACA质量)。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域,具体涉及一种头孢替唑酸的制备方法。
背景技术
头孢替唑钠,别名易替欣,为半合成的头孢菌素衍生物,其作用机理是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性。它适用于治疗呼吸系统感染、泌尿系统感染、败血症、腹膜炎等病症。20世纪70年代在日本、美国、意大利相机生产,属于第一代头孢,因其价格便宜,性能好在临床上仍广泛使用。头孢替唑酸是制备头孢替唑钠的主要原料,其性能的优越直接影响着头孢替唑钠的质量。
目前,现有的头孢替唑酸生产工艺存在收率较低、生产成本高缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺安全、收率高、成本低的头孢替唑酸的制备方法。
为了解决上述技术问题,本发明采用的技术方案为:一种头孢替唑酸的制备方法,其特征在于:该方法包括以下步骤:
1)7-氨基-8 -氧代-3 - [(1,3,4 -噻二唑-2-基硫基)甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成:向反应容器中加入乙酸乙酯、去甲噻二唑、3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸、甲酸及三氟化硼乙酸乙酯络合物,在30℃±5℃下反应1.5h后,将反应液转移至配有亚硫酸氢钠的水溶液反应容器中,冷却结晶,用稀氨水调pH至3.0-3.8,抽滤,洗涤干燥得7-氨基-8 -氧代-3 - [(1,3,4 -噻二唑-2-基硫基)甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,反应式为:
2)羧基保护:在反应容器中加入二氯甲烷,降温至10℃,再加入步骤1所得7-氨基-8 -氧代-3 - [(1,3,4 -噻二唑-2-基硫基)甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,控制反应温度为-10~0℃,流加四甲基胍,在0~5℃下搅拌30min使其充分溶解,然后降温至-10℃备用,反应式为:
3)酸酐的制备:向反应容器中加入二氯甲烷、四氮唑乙酸,温度降至-25℃±5℃,再快速加入三乙胺,控制温度为15℃±1℃,搅拌溶解,温度再降至-30℃±5℃,然后加入4-甲基吡啶及特戊酰氯,在-25℃±5℃温度下反应60min,最后降温至-35℃备用,反应式为:
;
4)头孢替唑酸的生成反应:向步骤3酸酐反应容器中加入步骤2所得羧基保护液,控制温度为-20℃,并于-20℃~-25℃温度搅拌反应1.5h,搅拌条件下加入水,用三乙胺调体系pH值至6.0~6.3,静置分层,在水相中加活性炭和保险粉,脱色30min,过滤,滤液用3N的盐酸调pH至2.0~2.5,降温至5℃,养晶2h,再过滤,用水洗涤,分离得到头孢替唑酸,反应式为:
进一步的,步骤1中所述3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸、乙酸乙酯、去甲噻二唑、甲酸、三氟化硼乙酸乙酯络合物与亚硫酸氢钠的质量比为:1:3~10:0.4~1:0.45~2:2~4:0.03~0.1。
进一步的,步骤2中所述7-氨基-8 -氧代-3 - [(1,3,4 -噻二唑-2-基硫基)甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸、二氯甲烷和四甲基胍的质量比为:1:5~10:0.4~0.5。
进一步的,步骤3中所述四氮唑乙酸、二氯甲烷、三乙胺、4-甲基吡啶和特戊酰氯的质量比为:1:10~20:0.98~1.2:0.01~0.04:0.9~1.2。
进一步的,步骤4中所述活性炭为混合液质量的0.5~2 %,保险粉为混合液质量的 0.1~0.5%。
本发明的优点在于:本发明对合成的7-氨基-8 -氧代-3 - [(1,3,4 -噻二唑-2-基硫基)甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸羧基进行保护,避免与酸酐反应生成头孢替唑酸时,形成复杂的杂质,从而提高收率,降低成本,总收率达到130%(总收率=头孢替唑酸质量 / 7-ACA质量)。
具体实施方式
为了使公众能充分了解本发明的技术实质和有益效果,申请人将在下面对本发明的具体实施方式详细描述,但申请人对实施例的描述不是对技术方案的限制,任何依据本发明构思作形式而非实质的变化都应当视为本发明的保护范围。
一种头孢替唑酸的制备方法,该方法包括以下步骤:
1)7-氨基-8 -氧代-3 - [(1,3,4 -噻二唑-2-基硫基)甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成:向1000ml反应容器中加入300ml乙酸乙酯、23g去甲噻二唑、50g 3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸、15g甲酸及165g三氟化硼乙酸乙酯络合物,在30℃±5℃下反应1.5h后,将反应液转移至配有2.5g/l的400ml亚硫酸氢钠水溶液反应容器中,冷却结晶,用15%稀氨水调pH至3.0-3.8,抽滤,洗涤干燥得7-氨基-8 -氧代-3 - [(1,3,4 -噻二唑-2-基硫基)甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,质量为56.7g,收率为113.4%;
2)羧基保护:在500ml反应容器中加入150ml二氯甲烷,降温至10℃,再加入步骤1所得7-氨基-8 -氧代-3 - [(1,3,4 -噻二唑-2-基硫基)甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,质量为16g,控制反应温度为-10~0℃,流加7.5ml四甲基胍,在0~5℃下搅拌30min使其充分溶解,然后降温至-10℃备用;
3)酸酐的制备:向1000ml反应容器中加入100ml二氯甲烷、7.5g四氮唑乙酸,温度降至-25℃±5℃,再快速加入8.6ml三乙胺,控制温度为15℃±1℃,搅拌溶解,温度再降至-30℃±5℃,然后加入0.4ml的4-甲基吡啶及8ml特戊酰氯,在-25℃±5℃温度下反应60min,最后降温至-35℃备用;
4)头孢替唑酸的生成反应:向步骤3酸酐反应容器中加入步骤2所得羧基保护液,控制温度为-20℃,并于-20℃~-25℃温度搅拌反应1.5h,搅拌条件下加入250ml水,用三乙胺调体系pH值至6.0~6.3,静置分层,在水相中加3g活性炭和0.5g保险粉,脱色30min,过滤,滤液用3N的盐酸调pH至2.0~2.5,降温至5℃,养晶2h,再过滤,用水洗涤,分离得到18.4g头孢替唑酸,收率为114.7%。
Claims (5)
1.一种头孢替唑酸的制备方法,其特征在于:该方法包括以下步骤:
1)7-氨基-8 -氧代-3 - [(1,3,4 -噻二唑-2-基硫基)甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成:
向反应容器中加入乙酸乙酯、去甲噻二唑、3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸、甲酸及三氟化硼乙酸乙酯络合物,在30℃±5℃下反应1.5h后,将反应液转移至配有亚硫酸氢钠的水溶液反应容器中,冷却结晶,用稀氨水调pH至3.0-3.8,抽滤,洗涤干燥得7-氨基-8 -氧代-3 - [(1,3,4 -噻二唑-2-基硫基)甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,反应式为:
2)羧基保护:在反应容器中加入二氯甲烷,降温至10℃,再加入步骤1所得7-氨基-8 -氧代-3 - [(1,3,4 -噻二唑-2-基硫基)甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,控制反应温度为-10~0℃,流加四甲基胍,在0~5℃下搅拌30min使其充分溶解,然后降温至-10℃备用,反应式为:
3)酸酐的制备:向反应容器中加入二氯甲烷、四氮唑乙酸,温度降至-25℃±5℃,再快速加入三乙胺,控制温度为15℃±1℃,搅拌溶解,温度再降至-30℃±5℃,然后加入4-甲基吡啶及特戊酰氯,在-25℃±5℃温度下反应60min,最后降温至-35℃备用,反应式为:
;
4)头孢替唑酸的生成反应:向步骤3酸酐反应容器中加入步骤2所得羧基保护液,控制温度为-20℃,并于-20℃~-25℃温度搅拌反应1.5h,搅拌条件下加入水,用三乙胺调体系pH值至6.0~6.3,静置分层,在水相中加活性炭和保险粉,脱色30min,过滤,滤液用3N的盐酸调pH至2.0~2.5,降温至5℃,养晶2h,再过滤,用水洗涤,分离得到头孢替唑酸,反应式为:
2.根据权利要求1所述的一种头孢替唑酸的制备方法,其特征在于:步骤1中所述3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸、乙酸乙酯、去甲噻二唑、甲酸、三氟化硼乙酸乙酯络合物与亚硫酸氢钠的质量比为:1:3~10:0.4~1:0.45~2:2~4:0.03~0.1。
3.根据权利要求1所述的一种头孢替唑酸的制备方法,其特征在于:步骤2中所述7-氨基-8 -氧代-3 - [(1,3,4 -噻二唑-2-基硫基)甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸、二氯甲烷和四甲基胍的质量比为:1:5~10:0.4~0.5。
4.根据权利要求1所述的一种头孢替唑酸的制备方法,其特征在于:步骤3中所述四氮唑乙酸、二氯甲烷、三乙胺、4-甲基吡啶和特戊酰氯的质量比为:1:10~20:0.98~1.2:0.01~0.04:0.9~1.2。
5.根据权利要求1所述的一种头孢替唑酸的制备方法,其特征在于:步骤4中所述活性炭为混合液质量的0.5~2 %,保险粉为混合液质量的 0.1~0.5%。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105131018A (zh) * | 2015-09-23 | 2015-12-09 | 浙江华方药业股份有限公司 | 一种头孢替唑酸的制备方法 |
CN109293679A (zh) * | 2018-11-08 | 2019-02-01 | 河北合佳医药科技集团股份有限公司 | 一种头孢唑林乙酰氧基类似物的制备方法 |
CN109369682A (zh) * | 2018-12-12 | 2019-02-22 | 河北合佳医药科技集团股份有限公司 | 一种头孢唑林-3-甲基类似物的制备方法 |
CN109485658A (zh) * | 2018-11-21 | 2019-03-19 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种头孢替唑酸的制备方法 |
CN109535181A (zh) * | 2018-11-21 | 2019-03-29 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种头孢替唑酸酰化反应工艺 |
CN111440197A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-07-24 | 辽宁美亚制药有限公司 | 一种头孢曲松钠的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0127541B1 (en) * | 1983-05-26 | 1990-08-01 | Gema S.A. | Salts of amino-beta-lactamic acids and process for the preparation thereof |
CN102010430A (zh) * | 2009-09-04 | 2011-04-13 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 一种头孢替唑钠合成工艺 |
CN102219795A (zh) * | 2011-07-28 | 2011-10-19 | 哈药集团制药总厂 | 一种头孢替唑钠的制备方法 |
CN102617606A (zh) * | 2012-03-31 | 2012-08-01 | 哈药集团制药总厂 | 一种头孢替唑钠化合物的制备方法 |
-
2012
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0127541B1 (en) * | 1983-05-26 | 1990-08-01 | Gema S.A. | Salts of amino-beta-lactamic acids and process for the preparation thereof |
CN102010430A (zh) * | 2009-09-04 | 2011-04-13 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 一种头孢替唑钠合成工艺 |
CN102219795A (zh) * | 2011-07-28 | 2011-10-19 | 哈药集团制药总厂 | 一种头孢替唑钠的制备方法 |
CN102617606A (zh) * | 2012-03-31 | 2012-08-01 | 哈药集团制药总厂 | 一种头孢替唑钠化合物的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
黄宇红,等: "盐酸头孢替安合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105131018A (zh) * | 2015-09-23 | 2015-12-09 | 浙江华方药业股份有限公司 | 一种头孢替唑酸的制备方法 |
CN109293679A (zh) * | 2018-11-08 | 2019-02-01 | 河北合佳医药科技集团股份有限公司 | 一种头孢唑林乙酰氧基类似物的制备方法 |
CN109485658A (zh) * | 2018-11-21 | 2019-03-19 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种头孢替唑酸的制备方法 |
CN109535181A (zh) * | 2018-11-21 | 2019-03-29 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种头孢替唑酸酰化反应工艺 |
CN109369682A (zh) * | 2018-12-12 | 2019-02-22 | 河北合佳医药科技集团股份有限公司 | 一种头孢唑林-3-甲基类似物的制备方法 |
CN111440197A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-07-24 | 辽宁美亚制药有限公司 | 一种头孢曲松钠的制备方法 |
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