CN105131018A - 一种头孢替唑酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种头孢替唑酸的制备方法，在反应容器中，加入环己酮，式(Ⅲ)所示的7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸，式(Ⅳ)所示的2-巯基-1,3,4-噻二唑，固体碱和碱性季铵盐催化剂，在20～100℃下搅拌反应1～10小时后，再加入式(Ⅴ)所示的1H-1-四氮唑乙酸叔丁酯，在20～100℃下搅拌反应1～10小时，降温，经后处理得式(Ⅰ)所示目标产物头孢替唑酸。

Description

一种头孢替唑酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢替唑酸的新合成方法。
背景技术
头孢替唑酸,化学名称为(6R)-8-氧代-7-[(1H-1-四氮唑基乙酰基)胺基]-3-[[2-(1,3,4-噻二唑基)硫]甲基]-5-硫杂-1-氮杂二环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸,英文名为6R-8-oxo-7-[(1H-1-tetrazol-1-ylacetyl)amino]-3-[(1,3,4-thiadiaxol-2-ylthio)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ene-2-carboxylicacid。是由日本藤泽药品公司合成和开发的半合成头孢菌素抗生素,于1978年4月以Ceolslin的商品名上市销售。此药在我国应用较晚,2002年哈药和天津新丰有原料药及制剂生产,近年来,使用量年增长率为399％。本品主要用于治疗金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、大肠菌、肺炎杆菌等引起的感染,如败血症、肺炎、支气管炎、支气管扩张感染引起的慢性呼吸系统的继发性感染、肺脓症、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎等。
目前，关于头孢替唑酸的制备方法文献报道的不多，主要是以1H-四氮唑乙酸为起始原料，先制得酰氯，然后与7-氨基头孢烷酸(7-ACA)反应制得中间体7-(1H-四氮唑乙酰氨基)头孢烷酸，再与2-巯基-1，34-噻二唑在磷酸盐缓冲溶液中发生亲核取代反应制得头孢替唑酸。但是酰氯法对环境造成污染成本较高收率较低；其次是在N，N'-二环己基碳二亚胺(DCC)为催化剂下与1H-四氮唑乙酸反应，生成7-(1H-四氮唑乙酰氨基)头孢烷酸，然后与2-巯基-1，3，4-噻二唑反应生成头孢替唑酸。该路线简单，但收率较低。也有文献报道以混合酸酐法，青霉素酰化酶法等来合成酰化中间体，但是这些方法同样存在收率低成本高等缺点，另外，以三氟化硼乙醚等路易斯酸为催化剂，或者以1H-四氮唑乙酸和2-巯基-1，3，4-噻二唑进行脱水缩合生成1H-四氮唑乙酸-1，3，4-噻二唑-2-硫酯，然后与7-ACA反应直接得到头孢替唑酸。
串联反应作为有机化学家的研究热点之一，受到人们的普遍关注。串联反应又称多米诺反应，是指在同一条件下形成两键或多键的过程，该过程的下一步反应是在上一步反应之后，是一个反应时间分辨的过程。多组分串联反应和传统的分步合成相比有着很大的优越性，它可以极大的减少反应步骤，省去很多复杂繁琐的分离过程。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种以固体碱和碱性季铵盐为催化剂，利用串联反应技术合成头孢替唑酸的新技术。
为解决以上技术问题，本发明所述的头孢替唑酸的制备方法为：
在反应容器中，加入溶剂环己酮，式(Ⅲ)所示的7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸，式(Ⅳ)所示的2-巯基-1,3,4-噻二唑，固体碱和碱性季铵盐催化剂，在20～100℃下搅拌反应1～10小时后，再加入式(Ⅴ)所示的1H-1-四氮唑乙酸叔丁酯，在20～100℃下搅拌反应1～10小时，降温至30℃，过滤，滤液降温至0℃，慢慢析出结晶得式(Ⅰ)所示目标产物头孢替唑酸，然后用丙酮二次重结晶的产物，纯度≥98％，
进一步地，所述固体碱催化剂由如下按质量份配比表达的组分制成：
载体：
γ-Al2O3100份
负载组分：
进一步地，所述固体碱催化剂的制备方法为：
取定量γ-Al2O3，添加定量铝溶胶作为粘结剂,添加定量Mg(OAc)2，混合研磨1小时，添加定量Ca(OH)2和KOH，加入定量分子量为800万～1000万的聚丙烯酰胺作为助挤剂，继续混合研磨2小时，加入适量的水，用挤条机挤压成毫米条状，产品于红外灯下烘干5小时，放入烘箱中100℃干燥10小时，最后置于马弗炉中500℃焙烧4小时,得固体碱催化剂，冷却后置于干燥器中备用。
进一步地，所述碱性季铵盐催化剂如式(Ⅱ)所示，
式(Ⅱ)中R为C1-C10的N,N-二甲基取代烷基。
进一步地，所述碱性季铵盐催化剂为由苄基氯和三-(N,N-二甲基)烷基胺在乙醇中回流反应制得的三-(N,N-二甲基乙基)苄基氯化铵。
进一步地，所述固体碱催化剂的质量用量为7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸质量用量的10～50％。
进一步地，所述碱性季铵盐催化剂的质量用量为7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸质量用量的10～50％。
进一步地，所述溶剂环己酮的质用量为7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸质量用量的3～5倍。
进一步地，所述2-巯基-1,3,4-噻二唑和1H-1-四氮唑乙酸叔丁酯的摩尔用量各自为7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸摩尔用量的1～3倍，优选为1.5倍。
进一步地，所述反应温度为30～100℃；反应时间为3～5小时。
本发明同时使用了固体碱和碱性季铵盐催化剂，将多组分进行串联反应，开发出了头孢替唑酸合成新技术，具有生产成本低，操作简便，不腐蚀生产设备，对环境无污染，是一条绿色合成技术，并且产品纯度高(≥98％)，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
固体碱的制备：
方法为：取100gγ-Al2O3(温州精晶氧化铝有限公司)，添加2g铝溶胶(江阴市夏港化工厂)作为粘结剂,添加10gMg(OAc)2，混合研磨1小时，添加15gCa(OH)2，添加1gKOH，加入3g聚丙烯酰胺(河南罗山中原聚合物有限公司，分子量800万～1000万)作为助挤剂，继续混合研磨2小时，加入20g的水，用挤条机挤压成毫米条状。产品于红外灯下烘干5小时，放入烘箱中100℃干燥10小时，最后置于马弗炉中500℃焙烧4小时,得固体碱催化剂，冷却后置于干燥器中备用。
实施例1
在100毫升三口瓶中，加入环己酮7g，7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸2.3g(0.01mmol)，2-巯基-1,3,4-噻二唑1.2g(0.01mmol)，固体碱0.23g，三-(N,N-二甲基乙基)苄基氯化铵0.23g，在100℃搅拌反应10小时后，再加入1H-1-四氮唑乙酸叔丁酯2g(0.01mmol)，在50℃搅拌反应1小时，降温至30℃，过滤，滤液降温至0℃，慢慢析出淡黄色结晶产物3.92g，收率89％。纯度：≥98.5。MS(m/e):440(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.41(s,1H)，9.20(s,1H),5.95(d,J＝2.4Hz,1H),5.58(s,2H),5.21(d,J＝2.4Hz,1H),4.71(d,J＝13.6Hz,1H),4.45(d,J＝13.6Hz,1H),3.92(d,J＝18.1Hz,1H),3.77(d,J＝18.1Hz,1H)。
实施例2
在100毫升三口瓶中，加入环己酮11.5g，7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸2.3g(0.01mmol)，2-巯基-1,3,4-噻二唑5.4g(0.03mmol)，固体碱1.1g，三-(N,N-二甲基丙基)苄基氯化铵0.7g，在30℃搅拌反应5小时后，再加入1H-1-四氮唑乙酸叔丁酯4g(0.02mmol)，在50℃搅拌反应1小时，降温至30℃，过滤，滤液降温至0℃，慢慢析出淡黄色结晶目标产物3.96g，收率，90％。
实施例3
在100毫升三口瓶中，加入环己酮9g，7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸2.3g(0.01mmol)，2-巯基-1,3,4-噻二唑2.4g(0.02mmol)，固体碱0.7g，三-(N,N-二甲基辛基)苄基氯化铵0.7g，在30℃搅拌反应5小时后，再加入1H-1-四氮唑乙酸叔丁酯4g(0.02mmol)，在50℃搅拌反应1小时，降温至30℃，过滤，滤液降温至0℃，慢慢析出淡黄色结晶目标产物3.96g，收率，90％。
实施例4
在100毫升三口瓶中，加入环己酮9g，7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸2.3g(0.01mmol)，2-巯基-1,3,4-噻二唑1.8g(0.015mmol)，固体碱0.9g，三-(N,N-二甲基癸基)苄基氯化铵0.9g，在10℃搅拌反应10小时后，再加入1H-1-四氮唑乙酸叔丁酯3g(0.015mmol)，在20℃搅拌反应1小时，降温至30℃，过滤，滤液降温至0℃，慢慢析出淡黄色结晶产物4g，收率91％。
实施例5
在100毫升三口瓶中，加入环己酮10g，7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸2.3g(0.01mmol)，2-巯基-1,3,4-噻二唑2.4g(0.02mmol)，固体碱1.1g，三-(N,N-二甲基己基)苄基氯化铵1.1g，在100℃搅拌反应10小时后，再加入1H-1-四氮唑乙酸叔丁酯4g(0.02mmol)，在80℃搅拌反应3小时，降温至30℃，过滤，滤液降温至0℃，慢慢析出淡黄色结晶产物3.99g，收率91％。

Claims (10)

1.一种头孢替唑酸的制备方法，其特征在于：
在反应容器中，加入环己酮，式(Ⅲ)所示的7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸，式(Ⅳ)所示的2-巯基-1,3,4-噻二唑，固体碱和碱性季铵盐催化剂，在20～100℃下搅拌反应1～10小时后，再加入式(Ⅴ)所示的1H-1-四氮唑乙酸叔丁酯，在20～100℃下搅拌反应1～10小时，降温，经后处理得式(Ⅰ)所示目标产物头孢替唑酸，
2.根据权利要求1所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于所述固体碱催化剂由如下按质量份配比表达的组分制成：
载体：
γ-Al2O3100份
负载组分：
3.根据权利要求2所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于所述固体碱催化剂的制备方法为：
取定量γ-Al2O3，添加定量铝溶胶作为粘结剂,添加定量Mg(OAc)2，混合研磨1小时，添加定量Ca(OH)2和KOH，加入定量分子量为800万～1000万的聚丙烯酰胺作为助挤剂，继续混合研磨2小时，加入适量的水，用挤条机挤压成毫米条状，产品于红外灯下烘干5小时，放入烘箱中100℃干燥10小时，最后置于马弗炉中500℃焙烧4小时,得固体碱催化剂，冷却后置于干燥器中备用。
4.根据权利要求1所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于：所述碱性季铵盐催化剂如式(Ⅱ)所示，
式(Ⅱ)中R为C1-C10的N,N-二甲基取代烷基。
5.根据权利要4所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于：所述碱性季铵盐催化剂为由苄基氯和三-(N,N-二甲基)烷基胺在乙醇中回流反应制得的三-(N,N-二甲基乙基)苄基氯化铵。
6.根据权利要求1所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于所述固体碱催化剂的质量用量为7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸质量用量的10～50％。
7.根据权利要求1所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于所述碱性季铵盐催化剂的质量用量为7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸质量用量的10～50％。
8.根据权利要求1所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于所述环己酮的质用量为7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸质量用量的3～5倍。
9.根据权利要求1所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于所述2-巯基-1,3,4-噻二唑和1H-1-四氮唑乙酸叔丁酯的摩尔用量各自为7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸摩尔用量的1～3倍。
10.根据权利要求1所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于所述反应温度为30～100℃；反应时间为3～5小时。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109485658A (zh) * 2018-11-21 2019-03-19 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种头孢替唑酸的制备方法

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57126492A (en) * 1981-01-29 1982-08-06 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 7-amino-3-halogenomethyl-delta3-cephem-4-carboxylic acids and their preparations
WO1997022611A1 (en) * 1995-12-20 1997-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Cephalosporin derivatives
CN1238775A (zh) * 1996-11-27 1999-12-15 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 头孢菌素衍生物
CN1270594A (zh) * 1997-10-17 2000-10-18 大塚化学株式会社 3－头孢烯化合物的制备方法
CN101274274A (zh) * 2008-03-31 2008-10-01 浙江工业大学 一种固体碱催化剂及其制备与应用
CN102010430A (zh) * 2009-09-04 2011-04-13 江苏汉斯通药业有限公司 一种头孢替唑钠合成工艺
CN102219795A (zh) * 2011-07-28 2011-10-19 哈药集团制药总厂 一种头孢替唑钠的制备方法
CN102286001A (zh) * 2011-08-30 2011-12-21 郑州大学 头孢替唑钠的制备方法
CN102977122A (zh) * 2012-10-08 2013-03-20 江苏德峰药业有限公司 一种头孢替唑酸的制备方法
CN104138765A (zh) * 2014-07-10 2014-11-12 浙江海洲制药有限公司 一种固体碱催化剂及制备以及在制备愈创木酚甘油醚中的应用
CN104557970A (zh) * 2015-01-19 2015-04-29 临海市利民化工有限公司 一种盐酸噻氯吡啶的制备方法

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57126492A (en) * 1981-01-29 1982-08-06 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 7-amino-3-halogenomethyl-delta3-cephem-4-carboxylic acids and their preparations
WO1997022611A1 (en) * 1995-12-20 1997-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Cephalosporin derivatives
CN1238775A (zh) * 1996-11-27 1999-12-15 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 头孢菌素衍生物
CN1270594A (zh) * 1997-10-17 2000-10-18 大塚化学株式会社 3－头孢烯化合物的制备方法
CN101274274A (zh) * 2008-03-31 2008-10-01 浙江工业大学 一种固体碱催化剂及其制备与应用
CN102010430A (zh) * 2009-09-04 2011-04-13 江苏汉斯通药业有限公司 一种头孢替唑钠合成工艺
CN102219795A (zh) * 2011-07-28 2011-10-19 哈药集团制药总厂 一种头孢替唑钠的制备方法
CN102286001A (zh) * 2011-08-30 2011-12-21 郑州大学 头孢替唑钠的制备方法
CN102977122A (zh) * 2012-10-08 2013-03-20 江苏德峰药业有限公司 一种头孢替唑酸的制备方法
CN104138765A (zh) * 2014-07-10 2014-11-12 浙江海洲制药有限公司 一种固体碱催化剂及制备以及在制备愈创木酚甘油醚中的应用
CN104557970A (zh) * 2015-01-19 2015-04-29 临海市利民化工有限公司 一种盐酸噻氯吡啶的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
余江河 等: "头孢替唑钠合成路线图解", 《南阳师范学院学报》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109485658A (zh) * 2018-11-21 2019-03-19 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种头孢替唑酸的制备方法

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