CN105131018B - 一种头孢替唑酸的制备方法 - Google Patents

一种头孢替唑酸的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105131018B
CN105131018B CN201510615255.3A CN201510615255A CN105131018B CN 105131018 B CN105131018 B CN 105131018B CN 201510615255 A CN201510615255 A CN 201510615255A CN 105131018 B CN105131018 B CN 105131018B
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
ceftezole
formula
cephalo
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510615255.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105131018A (zh
Inventor
孙会
顾士崇
裴文
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Changyi Sifang Pharmaceutical Chemical Co., Ltd.
Original Assignee
ZHEJIANG HUAFANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZHEJIANG HUAFANG PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical ZHEJIANG HUAFANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201510615255.3A priority Critical patent/CN105131018B/zh
Publication of CN105131018A publication Critical patent/CN105131018A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105131018B publication Critical patent/CN105131018B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种头孢替唑酸的制备方法，在反应容器中，加入环己酮，式(Ⅲ)所示的7‑氨基‑3‑氯甲基‑3‑头孢‑4‑羧酸，式(Ⅳ)所示的2‑巯基‑1,3,4‑噻二唑，固体碱和碱性季铵盐催化剂，在20～100℃下搅拌反应1～10小时后，再加入式(Ⅴ)所示的1H‑1‑四氮唑乙酸叔丁酯，在20～100℃下搅拌反应1～10小时，降温，经后处理得式(Ⅰ)所示目标产物头孢替唑酸，

Description

一种头孢替唑酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢替唑酸的新合成方法。
背景技术
头孢替唑酸,化学名称为(6R)-8-氧代-7-[(1H-1-四氮唑基乙酰基)胺基]-3-[[2-(1,3,4-噻二唑基)硫]甲基]-5-硫杂-1-氮杂二环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸,英文名为6R-8-oxo-7-[(1H-1-tetrazol-1-ylacetyl)amino]-3-[(1,3,4-thiadiaxol-2-ylthio)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ene-2-carboxylic acid。是由日本藤泽药品公司合成和开发的半合成头孢菌素抗生素,于1978年4月以Ceolslin的商品名上市销售。此药在我国应用较晚,2002年哈药和天津新丰有原料药及制剂生产,近年来,使用量年增长率为399％。本品主要用于治疗金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、大肠菌、肺炎杆菌等引起的感染,如败血症、肺炎、支气管炎、支气管扩张感染引起的慢性呼吸系统的继发性感染、肺脓症、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎等。
目前，关于头孢替唑酸的制备方法文献报道的不多，主要是以1H-四氮唑乙酸为起始原料，先制得酰氯，然后与7-氨基头孢烷酸(7-ACA)反应制得中间体7-(1H-四氮唑乙酰氨基)头孢烷酸，再与2-巯基-1，34-噻二唑在磷酸盐缓冲溶液中发生亲核取代反应制得头孢替唑酸。但是酰氯法对环境造成污染成本较高收率较低；其次是在N，N'-二环己基碳二亚胺(DCC)为催化剂下与1H-四氮唑乙酸反应，生成7-(1H-四氮唑乙酰氨基)头孢烷酸，然后与2-巯基-1，3，4-噻二唑反应生成头孢替唑酸。该路线简单，但收率较低。也有文献报道以混合酸酐法，青霉素酰化酶法等来合成酰化中间体，但是这些方法同样存在收率低成本高等缺点，另外，以三氟化硼乙醚等路易斯酸为催化剂，或者以1H-四氮唑乙酸和2-巯基-1，3，4-噻二唑进行脱水缩合生成1H-四氮唑乙酸-1，3，4-噻二唑-2-硫酯，然后与7-ACA反应直接得到头孢替唑酸。
串联反应作为有机化学家的研究热点之一，受到人们的普遍关注。串联反应又称多米诺反应，是指在同一条件下形成两键或多键的过程，该过程的下一步反应是在上一步反应之后，是一个反应时间分辨的过程。多组分串联反应和传统的分步合成相比有着很大的优越性，它可以极大的减少反应步骤，省去很多复杂繁琐的分离过程。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种以固体碱和碱性季铵盐为催化剂，利用串联反应技术合成头孢替唑酸的新技术。
为解决以上技术问题，本发明所述的头孢替唑酸的制备方法为：
在反应容器中，加入溶剂环己酮，式(Ⅲ)所示的7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸，式(Ⅳ)所示的2-巯基-1,3,4-噻二唑，固体碱和碱性季铵盐催化剂，在20～100℃下搅拌反应1～10小时后，再加入式(Ⅴ)所示的1H-1-四氮唑乙酸叔丁酯，在20～100℃下搅拌反应1～10小时，降温至30℃，过滤，滤液降温至0℃，慢慢析出结晶得式(Ⅰ)所示目标产物头孢替唑酸，然后用丙酮二次重结晶的产物，纯度≥98％，
进一步地，所述固体碱催化剂由如下按质量份配比表达的组分制成：
载体：
γ-Al2O3 100份
负载组分：
进一步地，所述固体碱催化剂的制备方法为：
取定量γ-Al2O3，添加定量铝溶胶作为粘结剂,添加定量Mg(OAc)2，混合研磨1小时，添加定量Ca(OH)2和KOH，加入定量分子量为800万～1000万的聚丙烯酰胺作为助挤剂，继续混合研磨2小时，加入适量的水，用挤条机挤压成毫米条状，产品于红外灯下烘干5小时，放入烘箱中100℃干燥10小时，最后置于马弗炉中500℃焙烧4小时,得固体碱催化剂，冷却后置于干燥器中备用。
进一步地，所述碱性季铵盐催化剂如式(Ⅱ)所示，
式(Ⅱ)中R为C1-C10的烷基。
进一步地，所述碱性季铵盐催化剂为由苄基氯和二甲基C1-C10烷基胺在乙醇中回流反应制得的二甲基C1-C10烷基苄基氯化铵。
进一步地，所述固体碱催化剂的质量用量为7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸质量用量的10～50％。
进一步地，所述碱性季铵盐催化剂的质量用量为7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸质量用量的10～50％。
进一步地，所述溶剂环己酮的质量用量为7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸质量用量的3～5倍。
进一步地，所述2-巯基-1,3,4-噻二唑和1H-1-四氮唑乙酸叔丁酯的摩尔用量各自为7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸摩尔用量的1～3倍，优选为1.5倍。
进一步地，所述两步反应的反应温度为30～100℃；反应时间为3～5小时。
本发明同时使用了固体碱和碱性季铵盐催化剂，将多组分进行串联反应，开发出了头孢替唑酸合成新技术，具有生产成本低，操作简便，不腐蚀生产设备，对环境无污染，是一条绿色合成技术，并且产品纯度高(≥98％)，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
固体碱的制备：
方法为：取100gγ-Al2O3(温州精晶氧化铝有限公司)，添加2g铝溶胶(江阴市夏港化工厂)作为粘结剂,添加10g Mg(OAc)2，混合研磨1小时，添加15g Ca(OH)2，添加1g KOH，加入3g聚丙烯酰胺(河南罗山中原聚合物有限公司，分子量800万～1000万)作为助挤剂，继续混合研磨2小时，加入20g的水，用挤条机挤压成毫米条状。产品于红外灯下烘干5小时，放入烘箱中100℃干燥10小时，最后置于马弗炉中500℃焙烧4小时,得固体碱催化剂，冷却后置于干燥器中备用。
实施例1
在100毫升三口瓶中，加入环己酮7g，7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸2.3g(0.01mmol)，2-巯基-1,3,4-噻二唑1.2g(0.01mmol)，固体碱0.23g，二甲基乙基苄基氯化铵0.23g，在100℃搅拌反应10小时后，再加入1H-1-四氮唑乙酸叔丁酯2g(0.01mmol)，在50℃搅拌反应1小时，降温至30℃，过滤，滤液降温至0℃，慢慢析出淡黄色结晶产物3.92g，收率89％。纯度：≥98.5。MS(m/e):440(M+)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.41(s,1H)，9.20(s,1H),5.95(d,J＝2.4Hz,1H),5.58(s,2H),5.21(d,J＝2.4Hz,1H),4.71(d,J＝13.6Hz,1H),4.45(d,J＝13.6Hz,1H),3.92(d,J＝18.1Hz,1H),3.77(d,J＝18.1Hz,1H)。
实施例2
在100毫升三口瓶中，加入环己酮11.5g，7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸2.3g(0.01mmol)，2-巯基-1,3,4-噻二唑5.4g(0.03mmol)，固体碱1.1g，二甲基丙基苄基氯化铵0.7g，在30℃搅拌反应5小时后，再加入1H-1-四氮唑乙酸叔丁酯4g(0.02mmol)，在50℃搅拌反应1小时，降温至30℃，过滤，滤液降温至0℃，慢慢析出淡黄色结晶目标产物3.96g，收率，90％。
实施例3
在100毫升三口瓶中，加入环己酮9g，7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸2.3g(0.01mmol)，2-巯基-1,3,4-噻二唑2.4g(0.02mmol)，固体碱0.7g，二甲基辛基苄基氯化铵0.7g，在30℃搅拌反应5小时后，再加入1H-1-四氮唑乙酸叔丁酯4g(0.02mmol)，在50℃搅拌反应1小时，降温至30℃，过滤，滤液降温至0℃，慢慢析出淡黄色结晶目标产物3.96g，收率，90％。
实施例4
在100毫升三口瓶中，加入环己酮9g，7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸2.3g(0.01mmol)，2-巯基-1,3,4-噻二唑1.8g(0.015mmol)，固体碱0.9g，二甲基癸基苄基氯化铵0.9g，在10℃搅拌反应10小时后，再加入1H-1-四氮唑乙酸叔丁酯3g(0.015mmol)，在20℃搅拌反应1小时，降温至30℃，过滤，滤液降温至0℃，慢慢析出淡黄色结晶产物4g，收率91％。
实施例5
在100毫升三口瓶中，加入环己酮10g，7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸2.3g(0.01mmol)，2-巯基-1,3,4-噻二唑2.4g(0.02mmol)，固体碱1.1g，二甲基己基苄基氯化铵1.1g，在100℃搅拌反应10小时后，再加入1H-1-四氮唑乙酸叔丁酯4g(0.02mmol)，在80℃搅拌反应3小时，降温至30℃，过滤，滤液降温至0℃，慢慢析出淡黄色结晶产物3.99g，收率91％。

Claims (9)

1.一种头孢替唑酸的制备方法，其特征在于：
在反应容器中，加入环己酮，式(Ⅲ)所示的7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸，式(Ⅳ)所示的2-巯基-1,3,4-噻二唑，固体碱和碱性季铵盐催化剂，在20～100℃下搅拌反应1～10小时后，再加入式(Ⅴ)所示的1H-1-四氮唑乙酸叔丁酯，在20～100℃下搅拌反应1～10小时，降温，经后处理得式(Ⅰ)所示目标产物头孢替唑酸，
所述固体碱催化剂由如下按质量份配比表达的组分制成：
载体：
γ-Al2O3 100份
负载组分：
2.根据权利要求1所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于所述固体碱催化剂的制备方法为：
取定量γ-Al2O3，添加定量铝溶胶作为粘结剂,添加定量Mg(OAc)2，混合研磨1小时，添加定量Ca(OH)2和KOH，加入定量分子量为800万～1000万的聚丙烯酰胺作为助挤剂，继续混合研磨2小时，加入适量的水，用挤条机挤压成毫米条状，产品于红外灯下烘干5小时，放入烘箱中100℃干燥10小时，最后置于马弗炉中500℃焙烧4小时,得固体碱催化剂，冷却后置于干燥器中备用。
3.根据权利要求1所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于：所述碱性季铵盐催化剂如式(Ⅱ)所示，
，
式(Ⅱ)中R为C1-C10的烷基。
4.根据权利要3所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于：所述碱性季铵盐催化剂为由苄基氯和二甲基C1-C10烷基胺在乙醇中回流反应制得的二甲基C1-C10烷基苄基氯化铵。
5.根据权利要求1所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于所述固体碱催化剂的质量用量为7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸质量用量的10～50％。
6.根据权利要求1所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于所述碱性季铵盐催化剂的质量用量为7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸质量用量的10～50％。
7.根据权利要求1所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于所述环己酮的质量用量为7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸质量用量的3～5倍。
8.根据权利要求1所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于所述2-巯基-1,3,4-噻二唑和1H-1-四氮唑乙酸叔丁酯的摩尔用量各自为7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸摩尔用量的1～3倍。
9.根据权利要求1所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于所述两步反应的反应温度为30～100℃；反应时间为3～5小时。
CN201510615255.3A 2015-09-23 2015-09-23 一种头孢替唑酸的制备方法 Active CN105131018B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510615255.3A CN105131018B (zh) 2015-09-23 2015-09-23 一种头孢替唑酸的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510615255.3A CN105131018B (zh) 2015-09-23 2015-09-23 一种头孢替唑酸的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105131018A CN105131018A (zh) 2015-12-09
CN105131018B true CN105131018B (zh) 2017-12-26

Family

ID=54716643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510615255.3A Active CN105131018B (zh) 2015-09-23 2015-09-23 一种头孢替唑酸的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105131018B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109485658B (zh) * 2018-11-21 2020-06-09 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种头孢替唑酸的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6052754B2 (ja) * 1981-01-29 1985-11-21 山之内製薬株式会社 ７−アミノ−３−ハロゲノメチル−△↑３−セフェム−４−カルボン酸類およびその製法
AU1278197A (en) * 1995-12-20 1997-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Cephalosporin derivatives
TW414796B (en) * 1996-11-27 2000-12-11 Bristol Myers Squibb Co Cephalosporin derivatives
JPH11124384A (ja) * 1997-10-17 1999-05-11 Otsuka Chem Co Ltd ３−セフェム化合物の製造法
CN101274274B (zh) * 2008-03-31 2010-06-23 浙江工业大学 一种固体碱催化剂及其制备与应用
CN102010430B (zh) * 2009-09-04 2012-09-05 江苏汉斯通药业有限公司 一种头孢替唑钠合成工艺
CN102219795B (zh) * 2011-07-28 2014-12-24 哈药集团制药总厂 一种头孢替唑钠的制备方法
CN102286001A (zh) * 2011-08-30 2011-12-21 郑州大学 头孢替唑钠的制备方法
CN102977122A (zh) * 2012-10-08 2013-03-20 江苏德峰药业有限公司 一种头孢替唑酸的制备方法
CN104138765B (zh) * 2014-07-10 2016-07-13 浙江海洲制药有限公司 一种固体碱催化剂及制备以及在制备愈创木酚甘油醚中的应用
CN104557970B (zh) * 2015-01-19 2016-09-21 临海市利民化工有限公司 一种盐酸噻氯吡啶的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105131018A (zh) 2015-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102584752B (zh) 一种炎琥宁原料药制备方法
CN106117148B (zh) 一种洛匹那韦的制备和纯化工艺
CN105131018B (zh) 一种头孢替唑酸的制备方法
CN101704827A (zh) 一种新路线的头孢硫脒化合物
CN102702143A (zh) 2-乙酰呋喃的制备方法
CN105566260B (zh) 一种呋塞米的制备方法
CN103724358A (zh) （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法
CN103242346A (zh) 头孢洛宁的制备方法
CN104710494A (zh) 一种醋酸氢化可的松的生产工艺
CN102993114A (zh) 一种1h-四唑-5-乙酸的生产方法
CN108191849B (zh) 一种抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂的制备方法、相关中间体及应用
CN105085595B (zh) 一种脱酰基保护合成2,6‑位卤代嘌呤核苷的方法
CN105713068B (zh) 一种制备咪达普利关键中间体及其衍生物的方法
WO2016107331A1 (zh) 一种头孢硫脒化合物新晶型及其制备方法
CN109476591B (zh) 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂化合物的中间体的制备方法
CN110372600A (zh) 一种2-氯-4-氰基嘧啶的合成方法
CN105001271B (zh) 一种钕/钠杂双金属配合物及其制备方法和用途
CN105131015B (zh) 一种7‑氨基‑3‑乙烯基‑4‑头孢烷酸的制备方法
CN102875344A (zh) 一种2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法
CN115850244B (zh) 一种托吡司他的制备方法
CN102190626A (zh) 一种甘氨双唑钠的合成方法
CN108623462A (zh) 一种4-羟基-β-硝基苯乙烯的新制备方法
CN104098529B (zh) 无机金属硫化物促进二硫化碳与邻卤苯胺反应合成2-巯基苯并噻唑的方法
CN113461632B (zh) 3-((4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-2-甲基噻唑烷-2-羧酸甲酯的制备方法
CN109503431B (zh) 一种n,n-二环己基脲的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20190117

Address after: 261313 No. 1 Sifang Road, Xiaying Economic Development Zone, Changyi City, Weifang City, Shandong Province

Patentee after: Shandong Changyi Sifang Pharmaceutical Chemical Co., Ltd.

Address before: 318020 No. 10 Dazhalu Road, Jiangkou Economic Development Zone, Huangyan District, Taizhou City, Zhejiang Province

Co-patentee before: Pei Wen

Patentee before: ZHEJIANG HUAFANG PHARMACEUTICAL CO., LTD.