CN105713068B - 一种制备咪达普利关键中间体及其衍生物的方法 - Google Patents

一种制备咪达普利关键中间体及其衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105713068B
CN105713068B CN201410723194.8A CN201410723194A CN105713068B CN 105713068 B CN105713068 B CN 105713068B CN 201410723194 A CN201410723194 A CN 201410723194A CN 105713068 B CN105713068 B CN 105713068B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
lithium
ethoxycarbonyl
phenylpropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410723194.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105713068A (zh
Inventor
朱志宏
卜振军
肖稳定
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hunan Jiudian Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Hunan Jiudian Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hunan Jiudian Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hunan Jiudian Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201410723194.8A priority Critical patent/CN105713068B/zh
Publication of CN105713068A publication Critical patent/CN105713068A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105713068B publication Critical patent/CN105713068B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种制备咪达普利关键中间体及其衍生物式Ⅰ的方法，由(4S)‑3‑取代基‑1‑甲基‑2‑氧代咪唑烷‑4‑羧酸酯衍生物Ⅱ与N‑[(S)‑1‑乙氧基羰基‑3‑苯基丙基]‑L‑丙氨酸‑N‑羧酸酐Ⅲ或N‑[(S)‑1‑乙氧羰基‑3‑苯丙基]‑L‑丙氨酸Ⅳ在非质子性溶剂中由锂盐催化反应即得。本发明的优点是反应条件温和，反应速度快，收率高，污染小，有广泛的应用前景；其中R2为氢原子、碱金属及碱土金属原子、C1～C4烷烃基、苄基，当R2为氢原子时，该产物即为咪达普利。

Description

一种制备咪达普利关键中间体及其衍生物的方法
技术领域
本发明具体涉及化学制药领域。具体涉及一种制备咪达普利关键中间体及其衍生物的方法。
背景技术
咪达普利是一种长效口服血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，可抑制血管紧张素转化酶活性。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
中国专利CN200710038655.8中提供的方法是以式Ⅱ(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯（R1为氢原子）与式ⅢN-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐为原料，于有机溶剂中在碱性条件下反应制得咪达普利关键中间体及其衍生物。该法实际操作中需在0℃以下反应，然后升温至20℃继续反应，并且有严格的加料循序与加料时间，操作复杂，在化工应用中存在一定缺陷。
美国专利US4508727公开了一种方法，即以式Ⅳ N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸为原料先合成其琥珀酰亚胺酯，再与式Ⅱ(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯（R1为氢原子）在碱性条件下缩合制得咪达普利关键中间体及其衍生物。该法反应温度为-40～0℃，条件较苛刻，而且收率较低（＜50%），不适宜工业化大生产。
印度专利WO2007029267 A1中提供的方法是以式Ⅱ(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯（R1为氢原子）与式ⅢN-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐为原料，在四氢呋喃中反应制得咪达普利关键中间体及其衍生物。该法需在-50～-45℃反应，并且两种原料均需分别溶于四氢呋喃（-50～-45℃），然后再混合、反应，操作较为繁琐，反应条件较苛刻，不适宜工业化大生产。
发明内容
本发明的目的旨在克服上述现有技术的不足之处，提供一种制备成本低、操作简便、适合工业生产的咪达普利关键中间体及其衍生物的制备方法。
本发明所提供的制备方法为：将化合物Ⅱ(4S)-3-取代基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯与化合物ⅢN-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐或化合物ⅣN-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸反应即得。
本发明提供的化合物Ⅰ的具体制备方法为：化合物Ⅱ、化合物Ⅲ（或化合物Ⅳ）于非质子溶剂中在锂盐催化作用下反应即得。
Figure 312145DEST_PATH_IMAGE002
其中所述反应中化合物Ⅱ的取代基R1为常用氨基保护基，苄氧羰基、叔丁基羰基、对甲苯磺酰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基；取代基R2为氢原子、碱金属及碱土金属原子、C1～C4烷烃基、苄基，当R2为氢原子时，该产物即为咪达普利。
所述反应中用于催化作用的锂盐为：氟化锂、氯化锂、溴化锂、碘化锂、高氯酸锂、硫酸锂、碳酸锂、枸橼酸锂、醋酸锂或苯甲酸锂，优选溴化锂。
所述反应中的化合物Ⅱ与锂盐的摩尔比为1：0.9～1.5 ；优先为1：1.05～1.20。
所述反应的原料为：化合物Ⅱ与化合物Ⅲ或化合物Ⅱ与化合物Ⅳ，优选为化合物Ⅱ与化合物Ⅲ。化合物Ⅱ与化合物Ⅲ（或化合物Ⅳ）的摩尔比为1：0.9～1.5，优先为1：1.05～1.20。
所述反应中的非质子溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈、二氧六环、取代或未取代苯，优选为乙酸乙酯或取代苯，更优先为甲苯或二甲苯。
所述反应中的溶剂的用量为化合物Ⅱ与溶剂的质量比为1：4～20，优选1：5～7。
所述反应适宜的温度为25℃～回流，优选70～90℃。
根据本发明的方法，可以制备其相应的消旋或其它构型化合物Ⅰ，但必须采用不同构型的原料。
本发明提供的咪达普利关键中间体及其衍生物的方法具有操作简便，反应速度较快，污染小，适宜工业生产等特点，有明显的环保及成本优势。
为了充分说明本发明的制备方法，以下实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护范围的限制。
具体实施例：
实施例1
将16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17.5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和4.35g溴化锂加入到100g甲苯中，升温至70-80℃反应3小时。反应完毕，经后处理得15.1g无色浆状(4S)-1-甲基-3{(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC检测含量为99.14%，收率68.37%。
实施例2
将16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、15.3g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g甲苯中，升温至70-80℃反应3小时。反应完毕，经后处理得14.7g无色浆状(4S)-1-甲基-3{(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC检测含量为99.21%，收率66.56%。
实施例3
将16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17.5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g甲苯中，升温至70-80℃反应3小时。反应完毕，经后处理得16.8g无色浆状(4S)-1-甲基-3{(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC检测含量为99.56%，收率76.07%。
实施例4
将16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17.5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和2.4g氯化锂加入到100g甲苯中，升温至70-80℃反应6小时。反应完毕，经后处理得12.3g无色浆状(4S)-1-甲基-3{(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC检测含量为98.44%，收率55.69%。
实施例5
将16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17.5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和6.13g高氯酸锂加入到100g甲苯中，升温至70-80℃反应6小时。反应完毕，经后处理得12.8g无色浆状(4S)-1-甲基-3{(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC检测含量为98.53%，收率57.96%。
实施例6
将16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和2.13g碳酸锂加入到100g甲苯中，升温至70-80℃反应6小时。反应完毕，经后处理得11.7g无色浆状(4S)-1-甲基-3{(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC检测含量为98.77%，收率52.96%。
实施例7
将16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17.5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g乙腈中，升温至70-81℃反应6小时。反应完毕，经后处理得13.8g无色浆状(4S)-1-甲基-3{(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC检测含量为99.04%，收率62.48%。
实施例8
将16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17.5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g四氢呋喃中，升温至回流反应6小时。反应完毕，经后处理得13.1g无色浆状(4S)-1-甲基-3{(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC检测含量为99.10%，收率59.31%。
实施例9
将16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17.5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g乙酸乙酯中，升温至70-78℃反应3小时。反应完毕，经后处理得16.5g无色浆状(4S)-1-甲基-3{(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC检测含量为99.51%，收率74.71%。
实施例10
将16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、11.5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸、5.0g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g甲苯中，升温至70-80℃反应3小时。反应完毕，经后处理得14.8g无色浆状(4S)-1-甲基-3{(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC检测含量为99.23%，收率67.01%。
实施例11
将14.4g (4S)-3-叔丁氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17.5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g甲苯中，升温至70-80℃反应3小时。反应完毕，经后处理得14.5g无色浆状(4S)-1-甲基-3{(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC检测含量为98.90%，收率65.53%。
实施例12
将14.2g (4S)-3三氟乙酰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17.5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g甲苯中，升温至70-80℃反应6小时。反应完毕，经后处理得13.0g无色浆状(4S)-1-甲基-3{(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC检测含量为98.70%，收率58.76%。
实施例13
将17.6g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸苄酯、17.5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g甲苯中，升温至70-80℃反应3小时。反应完毕，经后处理得17.0g无色浆状(4S)-1-甲基-3{(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基苄酯。HPLC检测含量为99.34%，收率71.8%。
实施例14
将16g (4S)-3-叔丁氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸苄酯、17.5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g甲苯中，升温至70-80℃反应3小时。反应完毕，经后处理得14.7g无色浆状(4S)-1-甲基-3{(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基苄酯。HPLC检测含量为98.64%，收率61.99%。
实施例15
将15.8g (4S)-3-三氟乙酰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸苄酯、17.5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g甲苯中，升温至70-80℃反应3小时。反应完毕，经后处理得13.2g无色浆状(4S)-1-甲基-3{(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基苄酯。HPLC检测含量为98.84%，收率55.68%。
实施例16
将14.0g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸甲酯、17.5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g甲苯中，升温至70-80℃反应3小时。反应完毕，经后处理得14.5g无色浆状(4S)-1-甲基-3{(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基甲酯。HPLC检测含量为99.38%，收率72.17%。
实施例17
将14.7g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸乙酯、17.5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g甲苯中，升温至70-80℃反应3小时。反应完毕，经后处理得15.1g无色浆状(4S)-1-甲基-3{(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基乙酯。HPLC检测含量为99.42%，收率72.58%。
实施例18
将13.3g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸、17.5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化锂加入到100g甲苯中，升温至70-80℃反应3小时。反应完毕，经后处理得13.5g无色浆状(4S)-1-甲基-3{(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧酸。HPLC检测含量为99.21%，收率69.66%。

Claims (10)

1.一种制备咪达普利关键中间体及其衍生物式Ⅰ的方法，由式Ⅱ(4S)-3-取代基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯与式ⅢN-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐或式ⅣN-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸在催化剂的作用下，于非质子性溶剂中，反应得化合物Ⅰ；其特征在于所述催化剂为锂盐；
Figure FDA0002968849270000011
其中R1选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基；R2选自氢原子、碱金属、碱土金属原子、C1～C4烷烃基、苄基；反应中作为催化剂的锂盐选自氟化锂、氯化锂、溴化锂、碘化锂、高氯酸锂、硫酸锂、碳酸锂；反应中化合物Ⅱ与锂盐的摩尔比为1：0.9～1.5，反应的温度为25℃～回流温度。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应中化合物Ⅱ与锂盐的摩尔比为1：1.05～1.20。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应中化合物Ⅱ与化合物Ⅲ或化合物Ⅳ的摩尔比为1：0.9～1.5。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述反应中化合物Ⅱ与化合物Ⅲ或化合物Ⅳ的摩尔比为1：1.05～1.20。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应的原料为化合物Ⅱ与化合物Ⅲ。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应中非质子溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈、二氧六环、取代或未取代苯。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应中非质子溶剂为甲苯或二甲苯。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于溶剂的用量为化合物Ⅱ与溶剂的质量比为1：4～20。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于溶剂的用量为化合物Ⅱ与溶剂的质量比为1：5～7。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于采用不同构型的原料可以制备其相应的消旋或其它构型化合物Ⅰ。
CN201410723194.8A 2014-12-04 2014-12-04 一种制备咪达普利关键中间体及其衍生物的方法 Active CN105713068B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410723194.8A CN105713068B (zh) 2014-12-04 2014-12-04 一种制备咪达普利关键中间体及其衍生物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410723194.8A CN105713068B (zh) 2014-12-04 2014-12-04 一种制备咪达普利关键中间体及其衍生物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105713068A CN105713068A (zh) 2016-06-29
CN105713068B true CN105713068B (zh) 2021-04-20

Family

ID=56146657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410723194.8A Active CN105713068B (zh) 2014-12-04 2014-12-04 一种制备咪达普利关键中间体及其衍生物的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105713068B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111253315A (zh) * 2020-03-10 2020-06-09 北京阳光诺和药物研究有限公司 盐酸咪达普利有机杂质及其制备方法
CN113024632B (zh) * 2021-03-28 2023-03-28 山东中健康桥制药有限公司 一种盐酸咪达普利的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4508727A (en) * 1982-05-24 1985-04-02 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Antihypertensive 2-oxo-imidazolidine derivatives
CN101024630A (zh) * 2007-03-29 2007-08-29 浙江华海药业股份有限公司 一种制备咪达普利中间体2－氧代咪唑烷衍生物的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4508727A (en) * 1982-05-24 1985-04-02 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Antihypertensive 2-oxo-imidazolidine derivatives
CN101024630A (zh) * 2007-03-29 2007-08-29 浙江华海药业股份有限公司 一种制备咪达普利中间体2－氧代咪唑烷衍生物的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Kubo M，等.Pharmacological studies on (4S)-1-methyl-3-[(2S)-2-[N-((1S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)amino] propionyl]-2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydrochloride (TA-6366), a new ACE inhibitor: I. ACE inhibitory and anti-hypertensive activities..《Jpn J Pharmacol》.1990,第52卷(第2期),第201-210页. *
张伟杰，等.盐酸咪达普利的合成.《现代化工》.2011,第31卷第150-151,153页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105713068A (zh) 2016-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104844502A (zh) 一种匹莫范色林的制备方法
CN105273025A (zh) 一种制备坎格雷洛的中间体及其制备方法和应用
MD4415B1 (ro) Procedeu de preparare a formei cristaline delta a sării perindopril-L-arginină
CN105713068B (zh) 一种制备咪达普利关键中间体及其衍生物的方法
EP3546451A1 (en) Improved method for preparation of 5r
CN107540574B (zh) R-联苯丙氨醇的制备方法
CN113416150B (zh) 一种洛铂中间体的合成方法
CN105330600A (zh) 一种瑞戈菲尼的制备方法
EP3543236B1 (en) Method for preparing avibactam intermediate
CN103739537B (zh) 依折麦布的新合成方法
CN110551144B (zh) 一种阿莫西林的制备方法
CN105237491B (zh) 异噁唑类化合物及其合成方法
CN106966889A (zh) 一种(E)‑β,γ‑烯基羧酸衍生物及其制备方法
CN111072660A (zh) 一种瑞来巴坦的简便制备方法
CN109956884A (zh) 一种苄氧胺盐酸盐的制备方法
EP4140993A1 (en) Efficient preparation method for tedizolid intermediate, and intermediate
EP3543237A1 (en) Simple preparation method for avibactam intermediate
CN105294556A (zh) 一种制备孟鲁司特酸的方法
CN108658931B (zh) 一种雷替曲塞关键中间体的制备方法
CN112851730A (zh) 一种nmn中间体nr氯化物合成方法
CN101633626A (zh) L-间氨基苯甘氨酸及其衍生物、制备方法和应用
EP3067344A1 (en) Method for preparing lacosamide
CN105198825B (zh) 一种d‑环丝氨酸的制备方法
ITMI981478A1 (it) Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4- tetraidroisochinolin-3-carbossiammide
CN111004284B (zh) 一种多取代2-氨基吡啶衍生物的合成方法及用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant