CN113024632B - 一种盐酸咪达普利的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体提供了一种盐酸咪达普利的制备方法；本发明提供的盐酸咪达普利的制备方法包括以下步骤：先将原料C181101171‑S1进行N‑分子内环合反应，再与原料C181101171‑S2进行缩合、成马来酸盐反应，再经去盐水解，成盐酸盐，精制等总共4步得到盐酸咪达普利成品。本发明得到的产品盐酸咪达普利收率高，纯度高，杂质小，而且能很好控制产品纯度，适用于工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸咪达普利的制备方法。
背景技术：
高血压是心脑血管疾病的主要危险因素。高血压病为最常见的心血管疾病，分为原发性高血压病及继发性高血压，其中原发性高血压病占95％以上。以高血压病为首要临床表现的综合征就是原发性高血压病。目前我国高血压患者已逾2亿，并且我国居民高血压患病率持续增长，患病人数逐年攀升，高血压是严重威胁人们特别是中老年人生命健康的常见病，也有向年轻化发展的趋势，已严重威胁人类健康。
盐酸咪达普利的化学名为(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基.3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐，结构式如式I所示，化学分子式:C20H27N3O6HCl；分子量为441.91，商品名为名达爽。
盐酸咪达普利一种长效口服血管紧张索转换酶(ACE)抑制剂，由田边制药公司作为治疗高血压和心力衰竭的药物开发。盐酸咪达普利的活性代谢产物咪达普利可较高选择性的用于体内的肾素-血管紧张素(RA)系统，抑制血管紧张素II的生成，抑制交感神经递质和醛固酮的分泌，从而降低外周压力，达到降压的目的。目前，现有合成盐酸咪达普利的方法，均含有大量杂质，纯度不高，因此需要提供一种新的盐酸咪达普利的合成方法。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种盐酸咪达普利的制备方法。本发明提供的盐酸咪达普利的制备方法，生产周期短，工艺简单，收率高，得到的产品纯度高。
本发明提供了一种盐酸咪达普利的制备方法，包括以下步骤：
(1)N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐的合成：
将3.50M1kg水和1.02M1kg磷酸氢二钠混合溶解，与2.62M1kg二氯甲烷、M1kg N-[(S)-(+)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L丙氨酸、2.00M1kg二氯甲烷、三光气/二氯甲烷为0.37M1kg：2.64M1kg的混合液1依次搅拌加入反应釜中，控温在20-30℃搅拌0.5-1.0h，取样HPLC中控，N-[(S)-(+)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L丙氨酸≤5.0％时停止反应，静置分液，有机相加入2.06M1kg的2mol/L盐酸溶液和2.24M1kg的23.5％氯化钠分别洗涤，静置分液，加入0.50M1kg无水硫酸钠脱水1-2h，转移有机相，过滤，二氯甲烷0.66M1kg洗涤滤饼，将滤液和洗涤液合并，加入5.92M1kg甲基叔丁基醚在30-40℃下搅拌5-10min，再加正庚烷2.04M1kg降温至15-25℃搅拌1-2h后，过滤，取正庚烷0.68M1kg淋洗，真空干燥，得到N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐，反应式如下：
(2)(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐的合成：
将8.00M2kg甲苯加入反应釜中，再加入M2kg(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-甲酸叔丁酯，在氮气保护下降温至-35±5℃，搅拌，分批加入0.556M2kg叔丁醇钾，控温在-35±5℃搅拌0.5-1.0h，再滴加N-[1-(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐和甲苯为1.60M2kg：5.50M2kg的混合液2，在氮气保护下控温在-35±5℃搅拌1-2h，取样HPLC中控，(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-甲酸叔丁酯≤6.5％时停止反应，将反应液倒入冰醋酸/乙酸乙酯/水为0.27M2kg：9.00M2kg：10.00M2kg的混合液3中猝灭、过滤、分液，有机相加入13.00M2kg的23.0％氯化钠洗涤，加入2.00M2kg无水硫酸钠脱水1-2h，过滤，乙酸乙酯0.90M2kg洗涤滤饼，20-30℃下分批加入0.58M2kg马来酸，搅拌11-15h，离心，用0.90M2kg乙酸乙酯淋洗湿品，真空干燥，得到(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基.3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐，反应式如下：
(3)(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐的合成：
在反应釜中加入M3kg(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐和4.58M3kg二氯甲烷，搅拌分散，再加入碳酸钾/水为0.25M3kg：5.00M3kg的混合液4，搅拌10-20min，静置分层，有机相用10.8％氯化钠2.24M3kg洗涤一次，转移有机相，加入0.5M3kg无水硫酸钠，脱水1-2h，过滤，二氯甲烷1.32M3kg洗涤滤饼，降温10-20℃，加入5.28M3kg浓度为15.0％-17.5％的氯化氢二氧六环溶液，搅拌，升温至25-35℃搅拌3-5h，取样HPLC中控，(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐≤2.0％时停止反应，20-30℃搅拌1-2h，二氯甲烷1.32M3kg淋洗，真空干燥，得到(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐，即盐酸咪达普利粗品，反应式如下：
(4)盐酸咪达普利粗品的精制：
将1.97M4kg甲醇和M4kg盐酸咪达普利粗品依次搅拌加入到反应釜中，20-30℃搅拌10-30min，过滤，滴加13.50M4kg乙酸乙酯1-2h，在20-30℃搅拌1-2h，过滤，0.88M4kg体积比为1:5的甲醇和乙酸乙酯混合液淋洗，真空干燥，得到盐酸咪达普利。
优选地，步骤(1)所述的真空干燥的条件是温度25-35℃，真空度≤-0.07Mpa，干燥至干燥失重≤1.0％；步骤(2)所述的真空干燥的条件是温度40-50℃，真空度≤-0.07Mpa，干燥至干燥失重≤1.0％；步骤(3)所述的真空干燥的条件是温度40-50℃，真空度≤-0.07Mpa，干燥至干燥失重≤1.0％；步骤(4)所述的真空干燥的条件是温度40-50℃，真空度≤-0.07Mpa，干燥至干燥失重≤0.5％。
优选地，步骤(2)所述的分批加入0.556M2kg叔丁醇钾的方法是每次加入1/5的量，间隔5-10min；步骤(2)所述的分批加入0.58M2kg马来酸的方法是每次加入1/5的量，间隔5-10min。
优选地，步骤(4)所述的过滤是经0.45μm精密过滤器过滤。
优选地，所述的静置分液的时间为30-90分钟。
具体地，一种盐酸咪达普利的制备方法，包括以下步骤：
(1)N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐的合成：
将3.50M1kg水和1.02M1kg磷酸氢二钠混合溶解，与2.62M1kg二氯甲烷(DCM)、M1kgN-[(S)-(+)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L丙氨酸(C181101171-S1)、2.00M1kg二氯甲烷、三光气(BTC)/二氯甲烷为0.37M1kg：2.64M1kg的混合液1依次搅拌加入到200L反应釜中，控温在20-30℃搅拌0.5-1.0h，取样HPLC中控，N-[(S)-(+)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L丙氨酸≤5.0％时停止反应，静置分液30-90分钟，有机相加入2.06M1kg的2mol/L盐酸溶液和2.24M1kg的23.5％氯化钠分别洗涤后静置分液30-90分钟，加入0.50M1kg无水硫酸钠脱水1-2h，转移有机相至100L反应釜，过滤，二氯甲烷0.66M1kg洗涤滤饼，将滤液和洗涤液合并后加入5.92M1kg甲基叔丁基醚(MTBE)在30-40℃下搅拌5-10min，再加正庚烷2.04M1kg降温至15-25℃搅拌1-2h后，过滤，取正庚烷0.68M1kg淋洗，真空干燥，温度25-35℃，真空度≤-0.07Mpa条件下干燥至干燥失重≤1.0％，得到N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐(即中间体C181101171-I01)；
(2)(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐的合成：
将8.00M2kg甲苯(Toluene)加入200L反应釜中，再加入M2kg(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-甲酸叔丁酯(C181101171-S2)，在氮气保护下降温至-35±5℃，搅拌，分批加入0.556M2kg叔丁醇钾(t-BuOK)，每次加入1/5，间隔5-10min，控温在-35±5℃搅拌0.5-1.0h，再滴加N-[1-(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐(C181101171-I01)和甲苯为1.60M2kg：5.50M2kg的混合液2，在氮气保护下控温在-35±5℃搅拌1-2h，取样HPLC中控，(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-甲酸叔丁酯≤6.5％时停止反应，将反应液倒入冰醋酸(AcOH)/乙酸乙酯(EtTOAc)/水为0.27M2kg：9.00M2kg：10.00M2kg的混合液3中猝灭、过滤、分液30-90分钟，有机相加入13.00M2kg的23.0％氯化钠洗涤，加入2.00M2kg无水硫酸钠脱水1-2h，过滤，乙酸乙酯0.90M2kg洗涤滤饼，20-30℃下分批加入马来酸(Maleic acid)0.58M2kg，每次加入1/5，间隔5-10min，搅拌11-15h，离心，用0.90M2kg乙酸乙酯淋洗离心湿品，真空干燥，温度40-50℃，真空度≤-0.07Mpa干燥至干燥失重≤1.0％，得到(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基.3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐(即中间体C181101171-I02)；
(3)(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐的合成：
将M3kg(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐和4.58M3kg二氯甲烷加入200L反应釜中，搅拌分散，再加入碳酸钾/水为0.25M3kg：5.00M3kg的混合液4，搅拌10-20min，静置分液30-90分钟，有机相用10.8％氯化钠2.24M3kg洗涤一次，将有机相转移至100L反应釜中，加入0.5M3kg无水硫酸钠，脱水1-2h，过滤，二氯甲烷1.32M3kg洗涤滤饼，降温10-20℃，加入5.28M3kg浓度为15.0％-17.5％的氯化氢二氧六环溶液(HCl/dioxane)，搅拌，升温至25-35℃搅拌3-5h，取样HPLC中控，(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐≤2.0％时停止反应，20-30℃搅拌1-2h，二氯甲烷1.32M3kg淋洗，真空干燥，温度40-50℃，真空度≤-0.07Mpa，干燥至干燥失重≤1.0％，得到(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基.3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐，即盐酸咪达普利粗品(即C181101171-CP)；
(4)盐酸咪达普利粗品的精制：
将1.97M4kg甲醇(MeOH)和M4kg盐酸咪达普利粗品依次搅拌加入到反应釜中，20-30℃搅拌10-30min，经0.45μm精密过滤器过滤，滴加13.50M4kg乙酸乙酯(EA)1-2h，在20-30℃搅拌1-2h，过滤，0.88M4kg体积比为1:5的甲醇和乙酸乙酯混合液淋洗，真空干燥，温度40-50℃，真空度≤-0.07Mpa，干燥至干燥失重≤0.5％，得到盐酸咪达普利。
本发明盐酸咪达普利的合成路线如下：
本发明制备的盐酸咪达普利含量及有关物质的检测分析方法
仪器、试剂及对照品
高效液相色谱仪
纯化水(H2O)，HPLC级或以上。甲醇(MeOH),HPLC级或以上；磷酸，HPLC级或以上：磷酸二氢钾，AR级及以上。
对照品：
C181101171对照品；C181101171-S1对照品；C181101171-IM01对照品；C181101171-IM04对照品；C181101171-IM16对照品。C181101171对照品购自中国食品药品检定研究院，其余对照品均为自制。
C181101171对照品：
(1)化学名：(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐
(2)结构式：
C181101171-S1对照品：
(1)化学名：N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酸
(2)结构式：
C181101171-IM01对照品：
(1)化学名：
(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-羧基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐
(2)结构式：
C181101171-IM04对照品：
(1)化学名：(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-环己基丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐
(2)结构式：
C181101171-IM16对照品：
(1)化学名：(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐
(2)结构式：
溶液配制：
流动相A:pH2.7磷酸二氢钾缓冲液
例如，称取1.36g磷酸二氢钾至1L水中，超声至溶解，混合均匀。用磷酸调pH至2.7。
流动相B:100％甲醇
释释剂1：甲酵：纯水＝40:60(v/v)
例如，分别加400mL甲醇和600mL纯水至适当容器内，混合均匀。
稀释剂2：100％甲醇
稀释剂3：水
分离度溶液：
分别准确称取25mgC181101171对照品和5mg杂质CI81101171-S1，C181101171-IM01，C181101171-IM04和C181101171-IM16至50mL容量瓶中，加入20mL甲醇，超声至溶解。冷却至室温。用纯水定容至制度，混合均匀。标记为RS。
备注：分离度溶液可放在2℃～8℃条件下保存，一直使用，直到溶液无法满足系统适用性要求为止。
对照溶液：
取约25mg C181101171对照品，精密称定。并将其转移至50mL容量瓶中。加入20mL甲醇，超声至溶解，冷却至室温，用纯水定容至刻度，混匀，标记为STD-1；同法配制第二份，标记为STD-2.
灵敏度溶液(0.00025mg/mL)
精密移取STD-1溶液100μL对照品液至200mL容量瓶内,用稀释剂1(甲醇：纯水＝40:60(v/v))定容至刻度，摇匀。标记为LOQ。
备注：灵敏度的对照溶液在室温下可以保存3.5天，在2-8度冰箱内可保存7天。
样品溶液(0.5mg/mL)
取约25mg样品，精密称定，并将其转移至50mL容量瓶中。加入20mL甲醇，超声至溶解，冷却至室温。用纯水定容至刻度，摇匀，标记为SPL-1；同法配制第二份，标记为SPL-2。
备注：样品溶液在2-8度冰箱内可保存7天。配制好后需要立即放入2-8度冰箱。
色谱条件见表1：
表1
参考进样序列：见表2
表2
备注：进样序列可以根据实际情况进行修改；在序列中可根据需要添加空白溶液参考相对保留时间：见表3.
表3
| 化合物名称 | 保留时间(min) |
| C181101171-IM01 | 10.260 |
| C181101171-S1 | 18.515 |
| C181101171-IM 16 | 18.760 |
| C181101171(盐酸咪达普利) | 20.223 |
| C181101171-IM04 | 27.630 |
系统适应性见表4：
表4
用下面公式计算每针样品的含量：
含量：
含量折干：
其中:ASPL：样品溶液中主峰面积；ASTD：连续5针STD-1主峰峰面积平均值；VSPL：样品的稀释倍数；WSPL：样品的称样量，mg；WSTD：对照品(STD-1)的称样量，mg；P:对照品的纯度；VSTD：对照品的稀释倍数；LOD：干燥失重值。
有关物质：
按面积归一化法对所有≥0.02％的杂质积分，百分数表示，并保留至小数点后两位。
A，计算单个杂质：使用面积归一化计算单个杂质。
公式中：Ai：样品测试溶液中单个杂质或主峰的峰面积；Fi：单个杂质的相对响应因子。单个杂质的相对响应因子如下表5。
表5
| 杂质名称 | 相对响应因子Fi |
| C181101171-IM01 | 1.17 |
| C181101171-S1 | 0.59 |
| C181101171-IM 16 | 1.10 |
| C181101171-IM04 | 0.65 |
备注：除表格所列杂质相对响应因子，其他杂质及主峰的相对响应因子均为1.00
计算总杂
通过加和不小于0.05％的单个杂质来计算总杂，保留至小数点后2位。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种新的盐酸咪达普利的制备方法，本发明对反应条件进行了优化，中间体和最终产品纯度高，均能满足市场需求，且收率高；得到的产品盐酸咪达普利收率高，纯度高，杂质小，而且能很好控制产品纯度，适用于工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
一种盐酸咪达普利的制备方法，包括以下步骤：
(1)N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐的合成：
将3.5kg水和1.02kg磷酸氢二钠混合溶解、与2.62kg二氯甲烷、1kg N-[(S)-(+)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L丙氨酸(C181101171-S1)、2kg二氯甲烷、三光气/二氯甲烷为0.37kg：2.64kg的混合液1依次搅拌加入到200L反应釜中，控温在20℃搅拌0.5h，取样HPLC中控，N-[(S)-(+)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L丙氨酸≤5.0％时停止反应，静置分液30分钟，有机相加入2.06kg的2mol/L盐酸溶液和2.24kg的23.5％氯化钠分别洗涤后静置分液30分钟，加入0.5kg无水硫酸钠搅拌脱水1h，转移有机相至100L反应釜，过滤，二氯甲烷0.66kg洗涤滤饼，将滤液和洗涤液合并后加入5.92kg甲基叔丁基醚在30℃下搅拌5min，再加正庚烷2.04kg降温至20℃搅拌1.5h后，过滤，取正庚烷0.68kg淋洗，真空干燥，温度25℃，真空度≤-0.07Mpa条件下干燥至干燥失重≤1.0％，得到N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐(即中间体C181101171-I01)，收率为87.5％，经HPLC检测纯度为98.86％；
(2)(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐的合成：
将8kg甲苯加入200L反应釜中，再加入1kg(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-甲酸叔丁酯(C181101171-S2)，在氮气保护下降温至-30℃，搅拌，分批加入0.556kg叔丁醇钾，每次加入1/5，间隔5min，控温在-30℃搅拌0.5h，再滴加即中间体C181101171-I01和甲苯为1.6kg：5.5kg的混合液2，在氮气保护下控温在-30℃搅拌1h，取样HPLC中控，(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-甲酸叔丁酯≤6.5％时停止反应，将反应液倒入冰醋酸/乙酸乙酯/水为0.27kg：9kg：10kg的混合液3中猝灭、过滤、分液30分钟，有机相加入13kg的23.0％氯化钠洗涤，加入2kg无水硫酸钠搅拌脱水1h，过滤，乙酸乙酯0.9kg洗涤滤饼，20℃下分批加入马来酸0.58kg，每次加入1/5，间隔5min，搅拌11h，离心，用0.9kg乙酸乙酯淋洗离心湿品，真空干燥，温度40℃，真空度≤-0.07Mpa干燥至干燥失重≤1.0％，得到(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐(即中间体C181101171-I02)，收率为89.8％，经HPLC检测纯度为99.17％。
(3)(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐的合成：
将1kg中间体C181101171-I02和4.58kg二氯甲烷加入200L反应釜中，搅拌分散，再加入碳酸钾/水为0.25kg：5kg的混合液4，搅拌10min，静置分液30分钟，有机相用10.8％氯化钠2.24kg洗涤一次，将有机相转移至100L反应釜中，加入0.5kg无水硫酸钠，脱水1h，过滤，二氯甲烷1.32kg洗涤滤饼，降温10℃，加入5.28kg浓度为15.0％的氯化氢二氧六环溶液，搅拌，升温至25℃搅拌3h，取样HPLC中控，(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐≤2.0％时停止反应，20℃搅拌1h，二氯甲烷1.32kg淋洗，真空干燥，温度40℃，真空度≤-0.07Mpa，干燥至干燥失重≤1.0％，得到(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐，即盐酸咪达普利粗品(即C181101171-CP)，收率为83.6％，经HPLC检测纯度为98.82％。(4)盐酸咪达普利粗品的精制：
将1.97kg甲醇和1kg盐酸咪达普利粗品依次搅拌加入到反应釜中，20℃搅拌10min，经0.45μm精密过滤器过滤，滴加13.5kg乙酸乙酯1h，在20℃搅拌1h，过滤，0.88kg体积比为1:5的甲醇和乙酸乙酯混合液淋洗，真空干燥，温度40℃，真空度≤-0.07Mpa，干燥至干燥失重≤0.5％，得到盐酸咪达普利，收率为84.6％，经HPLC检测纯度为99.95％。
实施例2
一种盐酸咪达普利的制备方法，包括以下步骤：
(1)N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐的合成：
将35kg水和10.2kg磷酸氢二钠混合溶解、与26.2kg二氯甲烷、10kg N-[(S)-(+)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L丙氨酸(C181101171-S1)、20kg二氯甲烷、三光气/二氯甲烷为3.7kg：26.4kg的混合液1依次搅拌加入到200L反应釜中，控温在25℃搅拌0.8h，取样HPLC中控，N-[(S)-(+)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L丙氨酸≤5.0％时停止反应，静置分液60分钟，有机相加入20.6kg的2mol/L盐酸溶液和22.4kg的23.5％氯化钠分别洗涤后静置分液60分钟，加入5kg无水硫酸钠搅拌脱水1.5h，转移有机相至100L反应釜，过滤，二氯甲烷6.6kg洗涤滤饼，将滤液和洗涤液合并后加入59.2kg甲基叔丁基醚在35℃下搅拌8min，再加正庚烷20.4kg降温至20℃搅拌1.5h后，过滤，取正庚烷6.8kg淋洗，真空干燥，温度30℃，真空度≤-0.07Mpa条件下干燥至干燥失重≤1.0％，得到N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐(即中间体C181101171-I01)，收率为93.2％，经HPLC检测纯度为99.78％；
(2)(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐的合成：
将80kg甲苯加入200L反应釜中，再加入10kg(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-甲酸叔丁酯(C181101171-S2)，在氮气保护下降温至-35℃，搅拌，分批加入5.56kg叔丁醇钾，每次加入1/5，间隔7min，控温在-35℃搅拌0.8h，再滴加即中间体C181101171-I01和甲苯为16kg：55kg的混合液2，在氮气保护下控温在-35℃搅拌1.5h，取样HPLC中控，(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-甲酸叔丁酯≤6.5％时停止反应，将反应液倒入冰醋酸/乙酸乙酯/水为2.7kg：90kg：100kg的混合液3中猝灭、过滤、分液60分钟，有机相加入130kg的23.0％氯化钠洗涤，加入20kg无水硫酸钠搅拌脱水1.5h，过滤，乙酸乙酯9kg洗涤滤饼，25℃下分批加入马来酸5.8kg，每次加入1/5，间隔7min，搅拌13h，离心，用9kg乙酸乙酯淋洗离心湿品，真空干燥，温度45℃，真空度≤-0.07Mpa干燥至干燥失重≤1.0％，得到(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐(即中间体C181101171-I02)，收率为94.1％，经HPLC检测纯度为99.85％。
(3)(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐的合成：
将10kg中间体C181101171-I02和45.8kg二氯甲烷加入200L反应釜中，搅拌分散，再加入碳酸钾/水为2.5kg：50kg的混合液4，搅拌15min，静置分液60分钟，有机相用10.8％氯化钠22.4kg洗涤一次，将有机相转移至100L反应釜中，加入5kg无水硫酸钠，搅拌脱水1.5h，过滤，二氯甲烷13.2kg洗涤滤饼，降温15℃，加入52.8kg浓度为16％的氯化氢二氧六环溶液，搅拌，升温至30℃搅拌4h，取样HPLC中控，(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐≤2.0％时停止反应，25℃搅拌1.5h，二氯甲烷13.2kg淋洗，真空干燥，温度45℃，真空度≤-0.07Mpa，干燥至干燥失重≤1.0％，得到(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐，即盐酸咪达普利粗品(即C181101171-CP)，收率为91.4％，经HPLC检测纯度为99.34％。
(4)盐酸咪达普利粗品的精制：
将19.7kg甲醇和10kg盐酸咪达普利粗品依次搅拌加入到反应釜中，25℃搅拌20min，经0.45μm精密过滤器过滤，滴加135kg乙酸乙酯1.5h，在25℃搅拌1.5h，过滤，8.8kg体积比为1:5的甲醇和乙酸乙酯混合液淋洗，真空干燥，温度45℃，真空度≤-0.07Mpa，干燥至干燥失重≤0.5％，得到盐酸咪达普利，收率为93.2％，经HPLC检测纯度为99.98％。
实施例3
一种盐酸咪达普利的制备方法，包括以下步骤：
(1)N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐的合成：
将70kg水和20.4kg磷酸氢二钠混合溶解、与52.4kg二氯甲烷、20kg N-[(S)-(+)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L丙氨酸(C181101171-S1)、40kg二氯甲烷、三光气/二氯甲烷为7.4kg：52.8kg的混合液1依次搅拌加入到200L反应釜中，控温在30℃搅拌1.0h，取样HPLC中控，N-[(S)-(+)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L丙氨酸≤5.0％时停止反应，静置分液90分钟，有机相加入41.2kg的2mol/L盐酸溶液和44.8kg的23.5％氯化钠分别洗涤后静置分液90分钟，加入10kg无水硫酸钠搅拌脱水2h，转移有机相至100L反应釜，过滤，二氯甲烷13.2kg洗涤滤饼，将滤液和洗涤液合并后加入118.4kg甲基叔丁基醚在40℃下搅拌10min，再加正庚烷40.8kg降温至20℃搅拌1.5h后，过滤，取正庚烷13.6kg淋洗，真空干燥，温度35℃，真空度≤-0.07Mpa条件下干燥至干燥失重≤1.0％，得到N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐(即中间体C181101171-I01)，收率为90.4％，经HPLC检测纯度为99.13％；
(2)(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐的合成：
将160kg甲苯加入200L反应釜中，再加入20kg(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-甲酸叔丁酯(C181101171-S2)，在氮气保护下降温至-40℃，搅拌，分批加入11.12kg叔丁醇钾，每次加入1/5，间隔10min，控温在-40℃搅拌1.0h，再滴加即中间体C181101171-I01和甲苯为32kg：110kg的混合液2，在氮气保护下控温在-40℃搅拌2h，取样HPLC中控，(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-甲酸叔丁酯≤6.5％时停止反应，将反应液倒入冰醋酸/乙酸乙酯/水为5.4kg：180kg：200kg的混合液3中猝灭、过滤、分液90分钟，有机相加入260kg的23.0％氯化钠洗涤，加入40kg无水硫酸钠搅拌脱水2h，过滤，乙酸乙酯18kg洗涤滤饼，30℃下分批加入马来酸11.6kg，每次加入1/5，间隔10min，搅拌15h，离心，用18kg乙酸乙酯淋洗离心湿品，真空干燥，温度50℃，真空度≤-0.07Mpa干燥至干燥失重≤1.0％，得到(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐(即中间体C181101171-I02)，收率为92.5％，经HPLC检测纯度为99.35％。
(3)(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐的合成：
将20kg中间体C181101171-I02和91.6kg二氯甲烷加入200L反应釜中，搅拌分散，再加入碳酸钾/水为5kg：100kg的混合液4，搅拌20min，静置分液90分钟，有机相用10.8％氯化钠44.8kg洗涤一次，将有机相转移至100L反应釜中，加入10kg无水硫酸钠，脱水2h，过滤，二氯甲烷26.4kg洗涤滤饼，降温15℃，加入105.6kg浓度为17.5％的氯化氢二氧六环溶液，搅拌，升温至35℃搅拌5h，取样HPLC中控，(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐≤2.0％时停止反应，30℃搅拌2h，二氯甲烷26.4kg淋洗，真空干燥，温度50℃，真空度≤-0.07Mpa，干燥至干燥失重≤1.0％，得到(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐，即盐酸咪达普利粗品(即C181101171-CP)，收率为88.5％，经HPLC检测纯度为99.17％。(4)盐酸咪达普利粗品的精制：
将39.4kg甲醇和20kg盐酸咪达普利粗品依次搅拌加入到反应釜中，30℃搅拌30min，经0.45μm精密过滤器过滤，滴加270kg乙酸乙酯2h，在30℃搅拌2h，过滤，17.6kg体积比为1:5的甲醇和乙酸乙酯混合液淋洗，真空干燥，温度50℃，真空度≤-0.07Mpa，干燥至干燥失重≤0.5％，得到盐酸咪达普利，收率为91.7％，经HPLC检测纯度为99.97％。
注：上述盐酸咪达普利经过光谱解析后为化合物盐酸咪达普利。(委托药明康德完成)
将利用本发明提供的制备方法得到的盐酸咪达普利和现有技术公开制备方法得到的盐酸咪达普利进行比较，相关数据如表6所示。
表6：HPLC检测盐酸咪达普利的纯度及杂质含量
| 组别 | 收率 | 含量 | 总杂质 |
| 实施例1 | 84.6％ | 99.95％ | 0.07％ |
| 实施例2 | 93.2％ | 99.98％ | 0.05％ |
| 实施例3 | 91.7％ | 99.97％ | 0.06％ |
| CN106117308A实施例2 | 80％ | 99.88％ | 0.18％ |
结果显示，采用本发明的制备工艺制得的盐酸咪达普利纯度≥99.95％，收率高，杂质少。
试验例
稳定性试验
试验方法：
对本发明实施例1-3和对CN106117308A实施例2进行稳定性测试，测试条件为高温(60℃)，强光(3000Lx)，高湿(90％，RH)，将不同制备方法得到盐酸咪达普利置于上述测试条件下10天后，测定盐酸咪达普利的含量和总杂质，其稳定性测试结果如表7所示。
表7稳定性试验结果
试验结论：上述试验表明，不同制备方法得到的盐酸咪达普利稳定性是显著不同的，本发明制备方法得到的盐酸咪达普利经过高温、强光、高湿试验之后，含量和总杂质几乎没有变化，而CN106117308A实施例2盐酸咪达普利含量下降显著，总杂质显著增加，进一步说明，本发明工艺方法具有科学性。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所做的举例，而并非是对本发明实施方式的限定。其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种盐酸咪达普利的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐的合成：
将3.50M1kg水和1.02M1kg磷酸氢二钠混合溶解，与2.62M1kg二氯甲烷、M1kg N-[(S)-(+)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L丙氨酸、2.00M1 kg二氯甲烷、三光气/二氯甲烷为0.37M1kg：2.64M1kg的混合液1依次搅拌加入反应釜中，控温在20-30℃搅拌0.5-1.0h，取样HPLC中控，N-[(S)-(+)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L丙氨酸≤5.0％时停止反应，静置分液，有机相加入2.06M1kg的2mol/L盐酸溶液和2.24M1kg的23.5％氯化钠分别洗涤，静置分液，加入0.50M1kg无水硫酸钠脱水1-2h，转移有机相，过滤，二氯甲烷0.66M1kg洗涤滤饼，将滤液和洗涤液合并，加入5.92M1kg甲基叔丁基醚在30-40℃下搅拌5-10min，再加正庚烷2.04M1kg降温至15-25℃搅拌1-2h后，过滤，取正庚烷0.68M1kg淋洗，真空干燥，得到N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐，反应式如下：
(2)(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐的合成：
将8.00M2 kg甲苯加入反应釜中，再加入M2 kg(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-甲酸叔丁酯，在氮气保护下降温至-35±5℃，搅拌，分批加入0.556M2 kg叔丁醇钾，每次加入1/5的量，间隔5-10min，控温在-35±5℃搅拌0.5-1.0h，再滴加N-[1-(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐和甲苯为1.60M2kg：5.50M2kg的混合液2，在氮气保护下控温在-35±5℃搅拌1-2h，取样HPLC中控，(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-甲酸叔丁酯≤6.5％时停止反应，将反应液倒入冰醋酸/乙酸乙酯/水为0.27M2kg：9.00M2 kg：10.00M2kg的混合液3中猝灭、过滤、分液，有机相加入13.00M2 kg的23.0％氯化钠洗涤，加入2.00M2 kg无水硫酸钠脱水1-2h，过滤，乙酸乙酯0.90M2 kg洗涤滤饼，20-30℃下分批加入0.58M2 kg马来酸，每次加入1/5的量，间隔5-10min，搅拌11-15h，离心，用0.90M2 kg乙酸乙酯淋洗湿品，真空干燥，得到(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐，反应式如下：
(3)(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基.3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐的合成：
在反应釜中加入M3 kg(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐和4.58M3 kg二氯甲烷，搅拌分散，再加入碳酸钾/水为0.25M3 kg：5.00M3 kg的混合液4，搅拌10-20min，静置分层，有机相用10.8％氯化钠2.24M3 kg洗涤一次，转移有机相，加入0.5M3 kg无水硫酸钠，脱水1-2h，过滤，二氯甲烷1.32M3 kg洗涤滤饼，降温10-20℃，加入5.28M3 kg浓度为15.0％-17.5％的氯化氢二氧六环溶液，搅拌，升温至25-35℃搅拌3-5h，取样HPLC中控，(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐≤2.0％时停止反应，20-30℃搅拌1-2h，二氯甲烷1.32M3kg淋洗，真空干燥，得到(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐，即盐酸咪达普利粗品，反应式如下：
(4)盐酸咪达普利粗品的精制：
将1.97M4 kg甲醇和M4kg盐酸咪达普利粗品依次搅拌加入到反应釜中，20-30℃搅拌10-30min，过滤，滴加13.50M4kg乙酸乙酯1-2h，在20-30℃搅拌1-2h，过滤，0.88M4kg体积比为1:5的甲醇和乙酸乙酯混合液淋洗，真空干燥，得到盐酸咪达普利；
所述的M1是1、10或20；
所述的M2是1、10或20；
所述的M3是1、10或20；
所述的M4是1、10或20。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的真空干燥的条件是温度25-35℃，真空度≤-0.07Mpa，干燥至干燥失重≤1.0％；步骤(2)所述的真空干燥的条件是温度40-50℃，真空度≤-0.07Mpa，干燥至干燥失重≤1.0％；步骤(3)所述的真空干燥的条件是温度40-50℃，真空度≤-0.07Mpa，干燥至干燥失重≤1.0％；步骤(4)所述的真空干燥的条件是温度40-50℃，真空度≤-0.07Mpa，干燥至干燥失重≤0.5％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的过滤是经0.45μm精密过滤器过滤。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的静置分液的时间为30-90分钟。
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