CN110117309B - 一种马来酸依那普利原料药中异构体杂质及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种关于马来酸依那普利原料药中异构体杂质及其制备方法。以N‑叔丁氧羰基‑D‑丙氨酸（化合物Ⅰ）(Ⅰ)与D‑脯氨酸苄酯（Ⅱ）发生缩合酰化反应得到中间体化合物Ⅲ，再脱Boc保护得到中间体化合物Ⅳ，中间体Ⅳ与2‑氧代‑4‑苯基丁酸乙酯（Ⅴ）还原胺化得到化合物Ⅵ，化合物Ⅵ经加氢脱掉苄基得到依那普利对映异构体（TM1）和非对映异构体（TM2）混合物，再经制备色谱分离得到依那普利对映异构体（TM1）和非对映异构体（TM2）。

Description

一种马来酸依那普利原料药中异构体杂质及其合成方法
技术领域
本发明涉及原料药技术领域，具体而言，涉及一种关于马来酸依那普利原料药中异构体杂质及其合成方法。
背景技术
构成生命体系的生物大分子的主要部分大多数是以一种对映体形式存在的。在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境，生物体的酶和细胞表面受体是手性的。手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。
近年来手性药物的发展很快，各大制药公司正在研发的药物中，单旋体所占比例逐年上升。在已上市的药物中，1986年混旋体药物占到32%，单旋体药物只有25%，可是到了2005年，混旋体药物就只占8%，而单旋体药物则上升到58%。 手性药物已成为世界各国制药公司追求利润的新目标，它的市场份额逐年扩大，1990年手性药物的市场销售额只有180亿，到2005年已经到达了1720亿美元。在2006年全球十大畅销药物排行榜中，前四名均为单旋体手性药物。仅利普妥一种药物的年销售额就高达136 亿美元。
这样的例子在其他领域中也非常普遍。甲基多巴只有S型构型有降压作用，R构型无活性。多巴酚丁胺R-（-）-对映体对α1受体的激动作用强于S-（+）-对映体，而对β受体成拮抗作用，S-（+）-对映体对β受体成激动作用。S-（-）-异戊巴比妥是镇静药对中枢神经系统有抑制作用，而R-（+）-异戊巴比妥则是惊厥剂，具有中枢神经系统兴奋作用。静脉麻醉药氯胺酮S-（+）-构型有分离麻醉作用，而R-（-）-构型则可产生兴奋和精神紊乱。司来吉兰是单胺氧化酶抑制剂，用于抗抑郁，其治疗作用来源于左旋体，右旋体不但没有治疗作用，其代谢产物（+）-安非他明有中枢兴奋作用，因此临床上使用R-（-）-构型司来吉兰。
20世纪60年代，孕妇服用一种叫做“反应停”的药物导致 “海豹儿”的悲剧，“反应停——沙利度胺”具有左旋和右旋两种结构，左旋体具有治疗作用，可以减轻孕妇的早期妊娠反应，但是它的手性伙伴（右旋体）却具有致畸性。在“海豹儿”悲剧发生后，美国通过法案要求制药厂家必须向FDA提供足够的证据来证明药物“安全和有效”，被批准之后才能上市，进一步于1992年要求在新药研究中，将对映异构体药物当混合物加以审批。现在各国药政部门规定在申报手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对异构体并存对药物的药效和毒性无明显影响，才可以考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。我国食品药品监督管理局于2006年1月颁布法规，明确规定对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。
2016年2月6日，国务院颁布了国办发【2016】8号文件“国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见”。由于历史遗留原因，以前仿制药是没有对对映异构体存在过多的要求，也没有制药企业去关注或是研究对映异构体，现在用药标准提高，导致很多老品种都需要按照新的政策法规重新提交仿制药一致性评价意见。
马来酸依那普利（Enalapril maleate）化学名称为N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸顺丁烯二酸盐，结构式如下，分子式为C20H28N2O5·C4H4O4,分子量为492.52，CAS号为76905-16-4。
Figure 777364DEST_PATH_IMAGE001
。
1985年FDA批准马来酸依那普利单方片剂上市。依那普利是第二代血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），由默克公司研制成功，与第一代ACEI中的卡托普利不同的是，依那普利不含巯基（-SH），降低了第一代卡托普利的副作用如头晕、头昏、血压偏低、干咳、鼻塞、皮疹及胃肠功能紊乱等。同时依那普利是前体药物，在肝内水解为依那普利拉，成为一种竞争性血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素Ⅰ不能转换为血管紧张素Ⅱ，结果血浆肾素活性增高，醛固酮分泌减少，血管阻力减低。依那普利拉还干扰缓激肽的降解，同样使血管阻力降低。其作用较卡托普利强10倍，能降低总外周血压阻力，增加肾血流量，降压作用强且持久。和卡托普利一样,和利尿药双氢氯噻嗪配成复方(商品名为Vaseretic,1988年上市),疗效一般可提高15%-30%。用于原发性、肾性高血压、肾血管性高血压、恶性高血压等,还适用于充血性心力衰竭,特别是高肾素、高血钙需要长期用药的高血压病人和洋地黄、利尿药治疗无效的充血性心力衰竭的患者,还可用于卡托普利不能耐受的病人。
现有技术CN 107951835 A公开了一种马来酸依那普利制剂及其应用，所有的N-羧烷基二肽型(N-carboxyalkyl dipeptide)血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物均可能发生水解和脱水降解反应，说明存在稳定性不好的问题。依那普利固态下很稳定，单独原料无论是在干燥的还是不同湿度条件下均对温度稳定，但与辅料混合后就变得不稳定，主要产生依那普利双酮(DKP)、依那普利拉、N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(杂质B)的降解杂质。降解的速率和途径取决于pH值。在酸性条件下，主要降解产物是DKP，碱性条件下，主要降解产生依那普利拉和杂质B，如下式所示。
Figure 947445DEST_PATH_IMAGE002
。
现有技术仅是公开了马来酸依那普利的降解杂质，并没有公开马来酸依那普利对映异构体杂质，而马来酸依那普利是我公司的重点品种，现在按照食品药品监督管理局对仿制药一致性评价要求，需要对马来酸依那普利原料药中对映异构体进行研究。马来酸依那普利含有三个手性中心，理论上含有8个异构体杂质，本发明首次公开了其中2个异构体杂质，即对映异构体（TM1）和其中一个非对映异构体（TM2）及其制备方法，并进行了结构鉴定，结构式如下所示。通过对异构体杂质的研究，为马来酸依那普利原料药的异构体杂质研究提供了杂质对照品，进一步提高马来酸依那普利原料药的质量标准，提高药品的安全性。
Figure 656775DEST_PATH_IMAGE003
中文名称：N-[(R)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-D-丙氨酰-D-脯氨酸
英文名称：(2R)-1-[(2R)-2-[[(1R)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-amino]
propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
分 子 式：C20H28N2O5·C4H4O4
分 子 量：492.52
Figure 545097DEST_PATH_IMAGE004
中文名称：N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-D-丙氨酰-D-脯氨酸
英文名称：(2R)-1-[(2R)-2-[[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
分 子 式：C20H28N2O5·C4H4O4
分 子 量：492.52
发明内容
本发明提供了一种关于马来酸依那普利原料药中异构体杂质的合成方法，可以在较为温和的反应条件下，安全、有效、快速的合成杂质，加深了对原料药杂质的研究，进一步提高马来酸依那普利原料药的质量标准。
本发明提供的关于马来酸依那普利原料药中异构体杂质的合成方法，其化学反应过程如下所示：
Figure 365285DEST_PATH_IMAGE005
包括如下制备步骤：
（1）采用N-叔丁氧羰基-D-丙氨酸（Ⅰ）与D-脯氨酸苄酯（Ⅱ）在缩合剂EDCI作用下发生缩合酰化反应得到化合物Ⅲ；
（2）化合物Ⅲ用盐酸乙酸乙酯脱掉保护基Boc后得到化合物Ⅳ；
（3）化合物Ⅳ与2-氧代-4-苯基丁酸乙酯（Ⅴ）还原胺化得到化合物Ⅵ；
（4）化合物Ⅵ用钯碳加氢脱掉苄基得到目标杂质化合物，然后再经制备色谱分离；
上述缩合反应中，缩合剂为DCC、DIC、EDCI、HBTU、HOBT的一种或多种组合；
步骤（1）中所用碱选自有机碱；
步骤（1）中所用碱选自三乙烯二胺、N-甲基吗啉、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等；
步骤（1）中所用溶剂为二氯甲烷；反应温度为0～30℃；
步骤（2）中所用的脱保护试剂选自盐酸、盐酸乙醇、盐酸乙酸乙酯中的一种或多种组合；
步骤（2）中所用的溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯中的一种或多种组合；反应温度为0～50℃；
步骤（3）中所用的还原剂硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，进一步选择为三乙酰氧基硼氢化钠；
步骤（3）中所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇的一种或多种组合，进一步优选为乙醇，反应温度为0～40℃；
步骤（4）中所用的加氢脱苄基的催化剂是钯碳；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇的一种或多种组合，进一步，选择溶剂为乙醇；反应温度为20～60℃；反应压力为0.3～0.6MPa，再经过超临界流体制备色谱(supercritical Fluid Chromatography, SFC)进行制备分离；
仪器：MG II制备 SFC (SFC-12)
色谱柱: Daicel ChiralPak AD-5um 250*50mm
流动相: A ：SF-CO2 and B： 甲醇
梯度: B 20% 等度；流速: 60 ml/min
进样频率: 3.0分钟/次
柱温: 室温
检测波长: 220nm
样品制备: 样品溶于40ml乙腈
进样量: 1ml/次。
具体实施例：
一种马来酸依那普利原料药中异构体杂质的制备方法，它包括以下四个步骤：
实施例一：化合物Ⅰ和化合物Ⅱ缩合制备化合物Ⅲ
将30g的N-叔丁氧羰基-D-丙氨酸（Ⅰ）与33g的D-脯氨酸苄酯溶于300ml二氯甲烷中，再加入32g的HOBT和41g的N,N-二异丙胺，搅拌，降温至0～10℃，分批加入46gEDCI，加完，保温1小时后，升到室温反应至完全，加入水洗，分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到68g油状物，粗品柱层析纯化得到化合物Ⅲ37g油状物，收率62%。
实施例二：化合物Ⅲ脱掉Boc制备化合物Ⅳ
将化合物Ⅲ37g溶于370ml乙酸乙酯中，搅拌，滴加入74ml盐酸乙酸乙酯，室温搅拌至完全脱保护，析出固体，过滤，用乙酸乙酯洗涤，烘干得到产物Ⅳ17.9g白色固体，收率58.2%。
实施例三：化合物Ⅳ与2-氧代-4-苯基丁酸乙酯（Ⅴ）还原胺化制备化合物Ⅳ
将17g产物Ⅳ加入170ml无水乙醇中，搅拌，加入8.5g的无水醋酸钠和13.6g的2-氧代-4-苯基丁酸乙酯（Ⅴ），降温至0～5℃，滴加由6.8g氰基硼氢化钠溶于34ml无水乙醇中的溶液，滴加完毕，保温反应1小时后，回到室温反应至完全。反应完毕，减压浓缩掉乙醇，加入200ml二氯甲烷，用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，减压浓缩得到粗品油状物，用二氯甲烷：甲醇10:1柱层析纯化得到化合物Ⅵ17.8g，收率70.5%。
实施例四：化合物Ⅵ氢化脱苄到目标物（TM1和TM2）
将产物Ⅵ17g和170ml无水乙醇加入氢化釜，再加入1.7g 10%的钯碳，氮气试压置换，氢气加压至0.3～0.6MPa，加热至40～50℃，反应至完全，过滤，滤掉钯碳，滤液减压浓缩后经柱层析得到两混合物9.4g，收率68.6%。经制备HPLC分离纯化得到4.93g对映异构体（TM1），和3.7g非对映异构体（TM2）。
超临界流体制备色谱条件和样品处理方法如下：
仪器：MG II制备 SFC (SFC-12)
色谱柱: Daicel ChiralPak AD-5um 250*50mm
流动相: A ：SF-CO2 and B： 甲醇
梯度: B 20% 等度；流速: 60 ml/min
进样频率: 3.0分钟/次
柱温: 室温
检测波长: 220nm
样品制备: 样品溶于40ml乙腈
进样量: 1ml/次。
对映异构体（TM1）的1HNMR数据如下：1HNMR（CDCl3）δ7.30-7.21(2H, m)，7.18-7.12(3H, m)，4.57-4.33(1H, m)，4.20-4.10 (2H, m)，3.62-3.40(3H,m)，3.28-3.20(1H,m)，2.78-2.56(2H, m)，2.34-2.12 (2H, m)，2.10-1.85(4H, m)，1.40-1.15(6H, m)。
非对映异构体（TM2）的1HNMR数据如下：1HNMR（CDCl3）δ7.35-7.21(2H, m)，7.20-7.10(3H, m)，7.05-6.85(2H, broad)，4.53-4.37(1H, m)，4.20-4.05 (2H, m)，3.60-3.30(3H,m)，3.25-3.10(1H, m)，2.75-2.57(2H, m)，2.25-1.75(6H, m)，1.32-1.14(6H, m)。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，在本发明的原则内可以有各种更改和变化，这些等同的类型或替换等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种依那普利对映异构体(TM1)和非对映异构体(TM2)的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
Figure FDA0003906391670000011
(1)利用N-叔丁氧羰基-D-丙氨酸在溶剂中与D-脯氨酸苄酯发生缩合酰化反应得到中间体化合物Ⅲ，所述缩合酰化反应用到缩合剂、碱，所述溶剂为二氯甲烷，反应温度为0～30℃；
(2)中间体化合物Ⅲ在溶剂中用盐酸乙酸乙酯脱掉保护基Boc后得到中间体化合物Ⅳ，所述溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯中的一种或多种组合，反应温度为0～50℃；
(3)化合物Ⅳ与2-氧代-4-苯基丁酸乙酯在溶剂中还原胺化得到化合物Ⅵ，该还原步骤使用还原剂，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种组合，反应温度为0～40℃；
(4)化合物Ⅵ在溶剂中用钯碳加氢脱掉苄基得到对映异构体和非对映异构体混合物，经制备色谱分离得到上述两个杂质，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种组合，反应温度为20～60℃；反应压力为0.3～0.6MPa。
2.根据权利要求1所述的一种依那普利对映异构体(TM1)和非对映异构体(TM2)的制备方法，其特征在于：步骤(1)中缩合剂选自DCC、DIC、EDCI、HBTU、HOBT的一种或多种组合。
3.根据权利要求1所述的一种依那普利对映异构体(TM1)和非对映异构体(TM2)的制备方法，其特征在于：步骤(1)中碱选自三乙烯二胺、N-甲基吗啉、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等。
4.根据权利要求1所述的一种依那普利对映异构体(TM1)和非对映异构体(TM2)的制备方法，其特征在于：步骤(3)中还原剂为硼氢化物。
5.根据权利要求4所述的一种依那普利对映异构体(TM1)和非对映异构体(TM2)的制备方法，其特征在于：步骤(3)中硼氢化物选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠。
6.根据权利要求1述的一种依那普利对映异构体(TM1)和非对映异构体(TM2)的制备方法，其特征在于：步骤(4)使用超临界流体制备色谱进行制备分离。
7.根据权利要求6述的一种依那普利对映异构体(TM1)和非对映异构体(TM2)的制备方法，其特征在于：步骤(4)制备色谱分离条件是：
仪器：MG II制备SFC-12
色谱柱:Daicel ChiralPak AD-5um 250*50mm
流动相:A：SF-CO2 and B：甲醇
梯度:B 20％等度；流速:60ml/min
进样频率:3.0分钟/次
柱温:室温
检测波长:220nm
样品制备:样品溶于40ml乙腈
进样量:1ml/次。
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