KR20160045724A - 피롤 유도체의 제조 방법 및 그 중간체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 우수한 미네랄로코르티코이드 수용체 길항 작용을 갖는 피롤 유도체의 아트로프이성체의 제조 방법 및 그 중간체를 제공한다.
(B) [식 중, R1 은 C1―C4 알킬기를 나타내고, R2 는 2-하이드록시에틸기 또는 카르복시메틸기를 나타낸다] 로 나타내는 화합물을 제조 중간체로 하는 피롤 유도체의 아트로프이성체의 제조 방법.

Description

피롤 유도체의 제조 방법 및 그 중간체 {METHOD FOR PRODUCING PYRROLE DERIVATIVE, AND INTERMEDIATE THEREOF}
본 발명은 우수한 미네랄로코르티코이드 수용체 길항 작용을 갖는 피롤 유도체의 아트로프이성체의 제조 방법 및 제조 중간체에 관한 것이다.
미네랄로코르티코이드 수용체 (MR) (알도스테론 수용체) 는, 체내의 전해질 밸런스나 혈압 제어에 있어서 중요한 역할을 하고 있는 것으로 알려져 있고, 스테로이드 구조를 갖는 스피로노락톤, 에플레레논 등의 MR 길항제는, 고혈압·심부전의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다.
피롤 유도체인 1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드에 대해서는, 특허문헌 1 에 개시되어 있다. 또한, 그 아트로프이성체에 대해서는, 특허문헌 2 에 개시되어 있고, 고혈압, 당뇨병성 신증의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다.
국제 공개 공보 WO2006/012642 (미국 공개 공보 US2008-0234270) 국제 공개 공보 WO2008/126831 (미국 공개 공보 US2010-0093826)
의약품에 사용되는 물질에 대해서는, 그 불순물에 의한 예기치 못한 부작용 (예를 들어, 독성 등) 이 발생하지 않도록, 특히 엄격히 높은 순도가 요구되고 있다. 또한 그 공업적인 제법 (대량 제법) 에 있어서는, 보다 간편한 조작으로 불순물을 제거하는 것이 요구된다.
게다가, 의약의 원체나 제조 중간체는, 그 품질을 유지하면서 장기간 보관할 수 있는 것이 중요하다. 보관 조건이 저온일 필요가 있는 경우에는, 품질의 유지를 위해서 대규모의 냉장 설비가 필요하기 때문에, 실온 또는 그 이상에서 보관할 수 있는 안정적인 결정을 찾아내는 것은 공업적으로 의의가 있다.
그래서, 본 발명자들은, 우수한 MR 길항 작용을 갖는 피롤 유도체의 아트로프이성체인, (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드 (이하, 화합물 (A) 라고 기재하는 경우가 있다) 를, 보다 고품질이고 보다 고수율로 공업적으로 보다 유리한 조작법이며 또한 보다 환경 영향도 적게 제조하는 방법의 개발을 목적으로 하여 예의 연구를 실시한 결과, 신규 합성 중간체의 아트로프이성체의 효율이 좋은 분할 방법을 알아내어, 그것에 의해 피롤 유도체의 아트로프이성체의 고품질·고수율 또한 공업적으로 유리한 조작에 의한 제조 방법을 확립하여 본 발명을 완성시켰다.
본 발명자들은, 우수한 미네랄로코르티코이드 수용체 길항 작용을 갖는 피롤 유도체인 1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드의 아트로프이성체의 의료상 유용성을 높이기 위해, 용해성, 순도, 안정성 등을 향상시키도록, 그 피롤 유도체의 아트로프이성체의 제조 중간체 및 그 효율적인 제조 방법을 예의 검토하였다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은,
(1) 하기 식 (B)
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중, R1 은 C1―C4 알킬기를 나타내고, R2 는 2-하이드록시에틸기 또는 카르복시메틸기를 나타낸다] 로 나타내는 피롤 화합물,
(1-2) R1 이 에틸기인 상기 (1) 에 기재된 피롤 화합물,
(1-3) R2 가 2-하이드록시에틸기인 상기 (1) 에 기재된 피롤 화합물,
(1-4) R2 가 카르복시메틸기인 상기 (1) 에 기재된 피롤 화합물,
(1-5) (S)-2-[4-에톡시카르보닐-3-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-1-일]아세트산,
(2) 하기 식 (Ia)
[화학식 2]
Figure pct00002
로 나타내는 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸,
(3) 하기 식 (Ib)
[화학식 3]
Figure pct00003
[식 중, R1 은 C1―C4 알킬기를 나타낸다] 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법으로서, 용매 중, 아실 도너 존재 하, 리파아제 및 프로테아제에서 선택되는 하나의 효소를 사용하여
하기 식 (IB)
[화학식 4]
Figure pct00004
의 아트로프이성체를 분할하는 것을 특징으로 하는 제조 방법,
(4) 하기 식 (Ia)
[화학식 5]
Figure pct00005
로 나타내는 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸을 제조하는 방법으로서, 용매 중, 아실 도너 존재 하, 리파아제 및 프로테아제에서 선택되는 하나의 효소를 사용하여 (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸의 아트로프이성체를 분할하는 것을 특징으로 하는 제조 방법,
(5) 효소가 리파아제인, 상기 (3) 또는 (4) 에 기재된 방법,
(6) 효소가 고정화 리파아제인, 상기 (3) 또는 (4) 에 기재된 방법,
(6-1) 고정화 리파아제가 Chirazyme L-2, Chirazyme L-2 carrier-fixed C3, Chirazyme L-6 Pseudomonas sp. 및 Novozyme 435 에서 선택되는 1 종인, 상기 (6) 에 기재된 방법,
(6-2) 아실 도너가 프로피온산비닐, 아세트산비닐, 부티르산비닐 및 라우닐산비닐에서 선택되는 1 종인, 상기 (4) 내지 (6) 에서 선택되는 어느 하나에 기재된 방법,
(7) 용매가 유기 용매인, 상기 (3) 또는 (4) 에 기재된 방법,
(8) 광학 활성 아민을 사용하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (C)
[화학식 6]
Figure pct00006
[식 중, R1 은 C1―C4 알킬기를 나타낸다] 의 아트로프이성체를 분할하는 방법,
(9) 광학 활성 아민이 하기 화합물군에서 선택되는 1 개인, 상기 (8) 에 기재된 방법,
[화학식 7]
Figure pct00007
(10) 광학 활성 아민이 (R)-(＋)-1-(1-나프틸)에틸아민인 상기 (8) 에 기재된 방법,
(11) 하기 중간체 화합물 (Ia)
[화학식 8]
Figure pct00008
를 제조하는 방법으로서, 하기 화합물 (C) 를
[화학식 9]
Figure pct00009
(i) 용매 중, 광학 활성 아민을 사용하여 분할함으로써, 원하는 아트로프이성체의 광학 활성 아민염을 취득하는 공정,
(ii) (i) 에서 얻어진 아트로프이성체의 광학 활성 아민염으로부터, 염산 성 하에서 광학 활성 아민을 제거하는 공정,
(iii) (ii) 에서 얻어진 아트로프이성체를, 환원제를 사용하여 환원하는 공정
을 포함하는 제조 방법,
(12) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸을 제조하는 방법으로서, (RS)-2-[4-에톡시카르보닐-3-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-1-일]아세트산을,
(i) 용매 중, 광학 활성 아민을 사용하여 분할함으로써, (S)-2-[4-에톡시카르보닐-3-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-1-일]아세트산의 광학 활성 아민염을 취득하고,
(ii) 산성 하에서 광학 활성 아민을 제거한 후,
(iii) 환원제를 사용하여 환원
하는 공정을 포함하는 제조 방법,
(13) 환원제가 수소화붕소나트륨인, 상기 (11) 또는 (12) 에 기재된 방법,
(14) 광학 활성 아민이 퀴닌, 신코닌 또는 R-1-(1-나프틸)에틸아민인, 상기 (11) 내지 (13) 에서 선택되는 어느 하나에 기재된 방법,
(15) 광학 활성 아민이 신코닌인 상기 (11) 내지 (13) 에서 선택되는 어느 하나에 기재된 방법,
(16) 용매가 유기 용매인 상기 (11) 내지 (15) 에서 선택되는 어느 하나에 기재된 방법,
(17) 하기 화합물 (A)
[화학식 10]
Figure pct00010
의 제법으로서, 하기 식 (Ia)
[화학식 11]
Figure pct00011
로 나타내는 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸과 4-(메틸술포닐)아닐린을, 금속 알콕시드 또는 그리냐르 시약에서 선택되는 하나의 시약 존재 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제법,
(18) 시약이 그리냐르 시약인 상기 (17) 에 기재된 제법,
(18-1) 그리냐르 시약이, 브롬화에틸마그네슘인 상기 (17) 에 기재된 제법,
(19) 하기 화합물 (A)
[화학식 12]
Figure pct00012
를 제조하기 위한 중간체인, 하기 식 (Ia)
[화학식 13]
Figure pct00013
로 나타내는 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸,
(20-0) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드를 제조하기 위한 중간체인, 하기 화합물 (C) 또는 그 아트로프이성체,
[화학식 14]
Figure pct00014
[식 중, R1 은 상기와 동일한 의의를 나타낸다] 로 나타내는 피롤 화합물,
(20-1) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드를 제조하기 위한 중간체인, (S)-2-[4-에톡시카르보닐-3-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-1-일]아세트산의 광학 활성 아민염,
(20-2) 광학 활성 아민이 신코닌, 퀴닌 및 (R)-(＋)-1-(1-나프틸)에틸아민에서 선택되는 1 개인, 상기 (20-1) 에 기재된 염,
(20-3) 광학 활성 아민이 (R)-(＋)-1-(1-나프틸)에틸아민인 상기 (20-1) 에 기재된 염이다.
하기 식 (A)
[화학식 15]
Figure pct00015
로 나타내는 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드는, 본 명세서에 있어서 화합물 (A) 로 기재하는 경우가 있다.
본 발명에 있어서 「리파아제」란, 예를 들어, 리파아제 AK 「아마노」20, 리파아제 A 「아마노」6, 리파아제 AS 「아마노」, Candida Antarctica, Type B 유래의 리파아제, Pseudomonas sp. 유래의 리파아제 등을 들 수 있다. 바람직하게는 Pseudomonas sp. 유래의 리파아제이다.
본 발명에 있어서 「고정화 리파아제」란, 리파아제를 수지에 고정시키거나 작은 공간에 가두어 고체처럼 하거나 하여, 촉매능을 유지한 상태로 한 것으로, 예를 들어, Candida Antarctica, Type B 유래의 리파아제를 사용한 Chirazyme L-2나 Chirazyme L-2 carrier-fixed C3(Roche), Pseudomonas sp. 유래의 리파아제를 사용한 Chirazyme L-6 Pseudomonas sp., Novozyme 435 등을 들 수 있다. 바람직하게는 Novozyme 435 이다.
본 발명에 있어서 「프로테아제」란, 예를 들어, 프로테아제 N 「아마노」, 프로레더 FG 「아마노」 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 프로테아제 N 「아마노」이다.
본 발명에 있어서 「광학 활성 아민」이란, 바람직하게는 퀴닌, 신코닌, (R)-1-(1-나프틸)에틸아민, (R)-(＋)-1-(4-클로로페닐)에틸아민 및 (R)-(＋)-1-페닐에틸아민 등의 부제점을 갖는 아민 화합물이며, 더욱 바람직하게는 퀴닌, 신코닌 또는 (R)-1-(1-나프틸)에틸아민이며, 특히 바람직하게는 신코닌이다.
본 발명에 있어서 「금속 알콕시드」란, 바람직하게는 칼륨t-부톡시드, 나트륨t-부톡시드, 나트륨메톡시드 또는 칼륨에톡시드이다.
본 발명에 있어서 「C1―C4 알킬기」란, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸기를 들 수 있다. R1 에 있어서 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-부틸기이다. 더 바람직하게는 에틸기이다.
R1 은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-부틸기이며, 더 바람직하게는 에틸기이다.
R2 는 바람직하게는 2-하이드록시에틸기이다.
상기 일반식 화합물 (B) 는, 바람직하게는 상기식 (Ia) 로 나타내는 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸 또는 (S)-2-[4-에톡시카르보닐-3-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-1-일]아세트산이다. 더 바람직하게는 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸이다.
본 발명의 제조 중간체 화합물을 사용한 화합물 (A) 의 제법에 대해서, 이하에 상세하게 설명한다.
화합물 (A) 는, 공지 화합물을 출발 원료로서 사용하고, 이하의 본 발명 제법 및 중간체를 사용하여 제조할 수 있다.
공정 A : 중간체 화합물 (IV) 의 제조
[화학식 16]
Figure pct00016
공정 B : 중간체 화합물 (Ia) 의 제조
[화학식 17]
Figure pct00017
공정 C : 중간체 화합물 (IIa) 를 경유하는 중간체 화합물 (Ia) 의 제조
[화학식 18]
Figure pct00018
공정 D : 화합물 (A) 의 제조
[화학식 19]
Figure pct00019
이하, 각 공정에 대해서 설명한다.
(공정 A-1)
본 공정은, 공지 물질인 2-브로모-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온에, 염기 존재 하, 시아노아세트산에틸을 반응시킴으로써, 화합물 (V) 를 제조하는 공정이다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 유기 용매가 사용된다. 바람직하게는 메틸아세트아미드와 같은 아미드류이다.
염기로서는, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류를 들 수 있다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이며, 바람직하게는 40 ℃ 내지 60 ℃ 이다.
반응 시간은 0.5 시간 내지 12 시간이며, 바람직하게는 1 시간 내지 3 시간이다.
(공정 A-2)
본 공정은, 화합물 (V) 를 피롤 고리로 고리화함으로써, 화합물 (IV) 를 제조하는 공정이다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 유기 용매가 사용된다. 바람직하게는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류이다.
시약으로는, 염화티오닐 존재 하에 염산 가스를 불어 넣는 것이 바람직하고, 추가로 농황산을 첨가해도 된다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 40 ℃ 이며, 바람직하게는 실온이다.
반응 시간은 1 시간 내지 30 시간이며, 바람직하게는 10 시간 내지 20 시간이다.
(공정 B-1)
본 공정은, 화합물 (IV) 의 염소기를 제거함으로써, 화합물 (III) 을 제조하는 공정이다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 유기 용매와 물의 혼합 용매가 사용된다. 바람직하게는 에탄올, 테트라하이드로푸란, 물의 혼합 용매이다.
시약으로는, 포름산나트륨 및 5 ％ 팔라듐-탄소 촉매가 바람직하다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이며, 바람직하게는 40 ℃ 내지 60 ℃ 이다.
반응 시간은 0.5 시간 내지 12 시간이며, 바람직하게는 0.5 시간 내지 2 시간이다.
(공정 B-2)
본 공정은, 용매 중, 염기 존재 하, 화합물 (III) 의 피롤기의 질소 상에, 하이드록시에틸기를 도입함으로써, 화합물 (I) 을 제조하는 공정이다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 유기 용매가 사용된다. 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드류이다.
염기로서는, 칼륨t-부톡시드와 같은 금속 알콕시드나 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기를 들 수 있다.
하이드록시에틸기를 도입하는 시약으로는, 브로모에탄올이나 에틸렌카르보네이트가 바람직하다.
염기와 하이드록시에틸기를 도입하는 시약의 조합으로는, 4-디메틸아미노피리딘과 에틸렌카르보네이트가 바람직하다.
반응 온도는 실온 내지 150 ℃ 이며, 바람직하게는 100 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 20 시간이며, 바람직하게는 5 시간 내지 15 시간이다.
(공정 B-3)
본 공정은, 아실 도너 존재 하, 상기 화합물 (I) 과 리파아제 또는 프로테아제를 교반함으로써, 아트로프이성체를 광학 분할하여 화합물 (Ia) 를 취득하는 공정이다.
본 방법은, 통상적으로 용매 중에서 실시된다. 용매로서, 바람직하게는 아세톤, 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤류, 아세트산이소프로필과 같은 아세트산에스테르류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류가 바람직하고, 더 바람직하게는 아세토니트릴과 같은 니트릴류이다.
본 방법에 있어서 리파아제는, 리파아제 AK 「아마노」20, 리파아제 A 「아마노」6, 리파아제 AS 「아마노」 등의 효소, Chirazyme L-2, Chirazyme L-2 carrier-fixed C3, Chirazyme L-6 Pseudomonas sp. 및 Novozyme 435 등의 고정화 리파아제를 들 수 있고, 바람직하게는 Novozyme 435 이다.
본 방법에 있어서 효소를 사용하는 양은, 바람직하게는 기질 1 g 에 대해 효소 0.005 g ∼ 1 g 이며, 바람직하게는 효소 1 g 이고, 고정화 리파아제를 사용하는 양은, 바람직하게는 화합물 (I) 에 대해 0.005 ∼ 1 당량이다.
본 방법에 있어서 프로테아제는 프로테아제 N 「아마노」가 바람직하다.
본 방법에 있어서 아실 도너는, 프로피온산비닐, 아세트산비닐, 부티르산비닐, 라우닐산비닐 등이 바람직하고, 특히 바람직하게는 프로피온산비닐이다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이며, 바람직하게는 실온이다.
얻어진 아트로프이성체의 에난티오머 과잉률은, 통상적인 방법에 의해 측정할 수 있다.
(공정 C-1)
본 공정은, 용매 중, 염기 존재 하, 화합물 (III) 의 피롤기의 질소 상에, 브로모아세트산에틸을 사용하여 카르복시메틸기를 도입함으로써, 화합물 (II) 를 제조하는 공정이다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 유기 용매가 사용된다. 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드류이다.
염기로서는, 칼륨t-부톡시드와 같은 금속 알콕시드류를 들 수 있다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이며, 바람직하게는 10 ℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 0.5 시간 내지 12 시간이며, 바람직하게는 1 시간 내지 3 시간이다.
(공정 C-2)
본 공정은, 화합물 (II) 와 광학 활성 아민을 용매 중 교반함으로써, 아트로프이성체를 광학 분할하여, 화합물 (IIa) 를 제조하는 공정이다.
본 방법은, 통상적으로 용매 중에서 실시된다. 용매로서는, 바람직하게는 아세트산에스테르류, 니트릴류, 케톤류, 에테르류 또는 그것들로부터 선택되는 용매와 물의 혼합 용매이며, 더욱 바람직하게는 t-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르이다.
본 방법에 있어서 광학 활성 아민이란, 바람직하게는 퀴닌, 신코닌, R-1-(1-나프틸)에틸아민, R-(＋)-1-(4-클로로페닐)에틸아민 및 R-(＋)-1-페닐에틸아민에서 선택되는 1 개이며, 더욱 바람직하게는 R-1-(1-나프틸)에틸아민, 퀴닌 또는 신코닌이다.
본 방법에 있어서 광학 활성 아민을 사용하는 양은, 바람직하게는 화합물 (II) 에 대해 0.5 당량이다.
반응 온도는 실온 내지 50 ℃ 이며, 바람직하게는 50 ℃ 이다.
얻어진 아트로프이성체의 디아스테레오머 과잉률은, 통상적인 방법에 의해 측정할 수 있다.
본 공정에 의해 얻어진 화합물 (IIa) 의 아민염은, 산을 사용하여 프리체로 할 수도 있다. 이 때에 사용하는 산은, 통상적으로 아민염의 제거에 사용하는 산 (염산 등의 무기산) 이면 특별히 제한은 없다.
(공정 C-3)
본 공정은, 삼불화붕소 존재 하, 환원제를 사용하여 화합물 (IIa) 의 카르복시메틸기를 하이드록시에틸기로 환원함으로써, 화합물 (Ia) 를 제조하는 공정이다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 유기 용매와 물의 혼합 용매가 사용된다. 바람직하게는 아세트산에틸과 같은 에스테르류와 물의 혼합 용매이다.
환원제로서는, 카르복실기를 하이드록시메틸기로 환원하는 시약이면 특별히 제한되지는 않지만, 수소화붕소나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화붕소화물이 바람직하다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이며, 바람직하게는 실온이다.
반응 시간은 0.5 시간 내지 12 시간이며, 바람직하게는 0.5 시간 내지 2 시간이다.
(공정 D-1)
본 공정은, 그리냐르 시약 존재 하, 화합물 (Ia) 와 4-(메틸술포닐)아닐린을 반응시킴으로써, 화합물 (A) 를 제조하는 공정이다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 유기 용매가 사용된다. 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르류이다.
그리냐르 시약으로는, 브롬화에틸마그네슘, 염화에틸마그네슘, 염화이소프로필마그네슘, 브롬화메틸마그네슘 또는 브롬화페닐마그네슘의 테트라하이드로푸란 용액이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 브롬화에틸마그네슘 테트라하이드로푸란 용액이다.
반응 온도는 실온 내지 150 ℃ 이며, 바람직하게는 60 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 0.5 시간 내지 5 시간이며, 바람직하게는 0.5 시간 내지 2 시간이다.
본 공정은, 칼륨t-부톡시드, 나트륨t-부톡시드, 나트륨메톡시드, 칼륨에톡시드 등과 같은 금속 알콕시드 존재 하, 화합물 (Ia) 와 4-(메틸술포닐)아닐린을 반응시킴으로써도, 화합물 (A) 를 제조할 수 있다.
반응 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 유기 용매가 사용된다. 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드이다.
반응 온도는 실온 내지 70 ℃ 이며, 바람직하게는 40 ℃ 내지 70 ℃ 이다.
반응 시간은 0.5 시간 내지 5 시간이며, 바람직하게는 1 시간 내지 2 시간이다.
하기 식 (B)
[화학식 20]
Figure pct00020
[식 중, R1 은 C1―C4 알킬기를 나타내고, R2 는 2-하이드록시에틸기 또는 카르복시메틸기를 나타낸다] 로 나타내는 피롤 화합물의 라세미체는, 상기 공정 A 및 B 에 준하여 제조할 수 있다.
하기 식 (IB)
[화학식 21]
Figure pct00021
[식 중, R1 은 C1―C4 알킬기를 나타낸다] 로 나타내는 화합물은, 실시예 6 에서 제조된 (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산을 통상적인 조건에서 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 각 공정의 반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화시키고, 또한 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않은 유기 용매를 첨가하고, 물 등으로 세정 후, 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 등으로 건조 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 목적물은 필요하면 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전, 또는 통상적으로 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법, 예를 들어, 흡착 칼럼 크로마토그래피법, 분배 칼럼 크로마토그래피법 등의 합성 흡착제를 사용하는 방법, 이온 교환 크로마토그래피를 사용하는 방법, 또는 실리카 겔 혹은 알킬화 실리카 겔에 의한 순상·역상 칼럼 크로마토그래피법을 적절히 조합하고, 적절한 용리 제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
본 발명에 의해 얻어지는 화합물 (A) 는, 그것을 유효 성분으로서 함유하는 의약이나 의약 조성물로 할 수 있다.
화합물 (A) 를 유효 성분으로서 함유하는 의약은, 바람직하게는 화합물 (A) 와 1 종 또는 2 종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 의약 조성물의 형태로 제공된다. 본 발명의 의약 투여 형태는 특별히 제한되지 않고, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있는데, 바람직하게는 경구적으로 투여된다.
화합물 (A) 를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 화합물 (A) 와 약학적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하고, 정맥내 주사, 근육내 주사, 피하 주사 등의 각종 주사제로 하거나, 혹은 경구 투여 또는 경피 투여 등의 각종 방법에 의해 투여할 수 있다. 약학적으로 허용할 수 있는 담체란, 본 발명의 결정을, 어느 기관 또는 장기로부터 다른 기관 또는 장기에 수송하는 것에 관여하는, 약학적으로 허용되는 재료 (예를 들어, 부형제, 희석제, 첨가제, 용매 등) 를 의미한다.
제제의 조제 방법으로는 투여법에 따라 적당한 제제 (예를 들어, 경구제 또는 주사제) 를 선택하고, 통상적으로 사용되고 있는 각종 제제의 조제법으로 조제할 수 있다. 경구제로서는, 예를 들어, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유제 또는 유성 내지 수성의 현탁액 등을 예시할 수 있다. 주사제의 경우에는 제제 중에 안정제, 방부제 또는 용해 보조제 등을 사용할 수도 있다. 이들 보조제 등을 함유하는 경우도 있는 용액을 용기에 수납 후, 동결 건조 등에 의해 고형 제제로 하여 사용시 조제의 제제로 해도 된다. 또, 1 회 투여량을 하나의 용기에 수납해도 되고, 또한 복수 회 투여량을 하나의 용기에 수납해도 된다.
고형 제제로서는, 예를 들어, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제 또는 트로키제를 들 수 있다. 이들 고형 제제는, 본 발명의 결정과 함께 약학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 함유해도 된다. 첨가물로서는, 예를 들어, 충전제류, 증량제류, 결합제류, 붕괴제류, 용해 촉진제류, 습윤제류 또는 활택제류를 들 수 있고, 이것들을 필요에 따라 선택해서 혼합하여 제제화할 수 있다.
액체 제제로서는, 예를 들어, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유제 또는 현탁제를 들 수 있다. 이들 액체 제제는, 본 발명의 결정과 함께 약학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 함유해도 된다. 첨가물로서는, 예를 들어, 현탁화제 또는 유화제를 들 수 있고, 이것들을 필요에 따라 선택해서 혼합하여 제제화할 수 있다.
예를 들어, 정제의 경우에는, 전체 약제 조성물 중, 결합제의 함량은, 통상적으로 1 내지 10 중량부 (바람직하게는 2 내지 5 중량부) 이며, 붕괴제의 함량은, 통상적으로 1 내지 40 중량부 (바람직하게는 5 내지 30 중량부) 이며, 활택제의 함량은, 통상적으로 0.1 내지 10 중량부 (바람직하게는 0.5 내지 3 중량부) 이며, 유동화제의 함량은, 0.1 내지 10 중량부 (바람직하게는 0.5 내지 5 중량부) 이다.
화합물 (A) 를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 온혈 동물 (특히 인간) 에게 투여할 수 있다. 유효 성분인 화합물 (A) 또는 그 약리상 허용되는 염의 투여량은, 환자의 증상, 연령, 체중 등의 여러 조건에 따라 변화될 수 있지만, 예를 들어 경구 투여인 경우, 1 회당 0.1 mg/body ∼ 20 mg/body (바람직하게는 0.5 mg/body ∼ 5 mg/body) 를 인간에 대해 1 일당 1 내지 6 회 증상에 따라 투여할 수 있다.
본 발명에 의해 미네랄로코르티코이드 수용체 길항 작용을 갖는, (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드 (화합물 (A)) 의 제조 방법 및 그 제조 중간체 화합물이 제공된다. 본 발명에 의해 얻어지는 화합물 (A) 는, 안정성이 우수하고, 강압제 등의 의약으로서 유용하다.
이하에 본 발명의 실시예 등을 나타내어 더 상세하게 설명하는데, 본 발명의 범위는 이것에 한정되는 것은 아니다.
실시예
(실시예 1) 2-브로모-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온
[화학식 22]
Figure pct00022
1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온 75 g (370 mmol) 에 t-부틸메틸에테르 (750 mL) 및 브롬 1.18 g (7.4 mmol) 을 첨가하였다. 15 ∼ 30 ℃ 에서 약 30 분 교반하여 브롬색이 사라진 것을 확인 후, 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각시키고, 0 ∼ 10 ℃ 로 유지하면서 브롬 59.13 g (370 mmol) 을 첨가하여 교반하였다. 약 2.5 시간 교반 후, 10 w/v％ 탄산칼륨 수용액 (300 mL) 을 0 ∼ 25 ℃ 로 유지하면서 첨가하고, 또한 아황산나트륨 (7.5 g) 을 첨가한 후, 20 ∼ 30 ℃ 로 가열하였다. 이 용액을 분액하고, 얻어진 유기층에 물 (225 mL) 을 첨가하여 세정한 후, 유기층을 감압 농축시켜 표기 화합물의 t-부틸메틸에테르 용액 (225 mL) 을 얻었다.
Figure pct00023
(실시예 2) 2-시아노-3-메틸-4-옥소-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]부탄산에틸
[화학식 23]
Figure pct00024
실시예 1 에서 얻어진 2-브로모-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온/t-부틸메틸에테르 용액 (220 mL) 에 디메틸아세트아미드 (367 mL), 시아노아세트산에틸 53.39 g (472 mmol), 탄산칼륨 60.26 g (436 mmol) 을 순차적으로 첨가하고, 45 ∼ 55 ℃ 로 가열하여 교반하였다. 약 2 시간 교반 후, 20 ∼ 30 ℃ 로 냉각시키고, 물 (734 mL) 및 톨루엔 (367 mL) 을 첨가하여 추출한 후, 유기층에 물 (513 mL) 을 첨가하여 세정을 실시하였다 (2 회 실시). 얻어진 유기층을 감압 농축시켜 표기 화합물의 톨루엔 용액 (220 mL) 을 얻었다.
Figure pct00025
(실시예 3) 2-클로로-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸
[화학식 24]
Figure pct00026
실시예 2 의 제조 방법에 의해 얻어진 2-시아노-3-메틸-4-옥소-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]부탄산에틸의 톨루엔 용액 (217 mL) 에 20 ∼ 30 ℃ 에서 아세트산에틸 (362 mL), 염화티오닐 42.59 g (358 mmol) 을 첨가한 후, －10 ∼ 5 ℃ 로냉각시키고, 염산 가스 52.21 g (1432 mmol) 을 불어 넣고, 또한 농황산 17.83 g (179 mmol) 을 첨가하고, 가열하여 15 ∼ 30 ℃ 에서 교반하였다. 약 20 시간 교반 후, 아세트산에틸 (1086 mL) 을 첨가하고, 30 ∼ 40 ℃ 로 가온하며 물 (362 mL) 을 첨가한 후, 분액하였다. 분액된 유기층에 물 (362 mL) 을 첨가하고 분액한 후, 또한 5 w/v％ 탄산수소나트륨 수용액 (362 mL) 을 첨가하여 분액하였다.
계속해서 유기층을 감압 농축시키고, 또한 톨루엔 (579 mL) 을 첨가하여 감압 농축시키고, 톨루엔 (72 mL) 을 첨가하고 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각시켰다. 약 2 시간 교반한 후, 석출된 결정을 여과하고, 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각시킨 톨루엔 (217 mL) 을 사용하여 결정을 세정하였다. 얻어진 습품 (濕品) 결정을 40 ℃ 에서 감압 건조시켜 표기 화합물을 얻었다 (97.55 g, 수율 82.1 ％).
Figure pct00027
(실시예 4) 4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸
[화학식 25]
Figure pct00028
실시예 3 의 제조 방법에 의해 얻어진 2-클로로-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸 97.32 g (293 mmol) 에 에탄올 (662 mL), 테트라하이드로푸란 (117 mL), 물 (49 mL), 포름산나트륨 25.91 g (381 mmol) 및 5 ％ 팔라듐-탄소 촉매 (수분 52.1 ％, 10.16 g) 를 실온에서 첨가하고, 55 ∼ 65 ℃ 로 가열하여 교반하였다. 약 1 시간 교반 후, 40 ℃ 이하로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 (97 mL) 및 여과 보조제 (KC-프로크, 닛폰 제지) 4.87 g 을 첨가하고, 촉매를 여과하고, 잔류물을 에탄올 (389 mL) 을 사용하여 세정하였다. 여과액과 세정에 사용한 에탄올 용액을 합쳐 감압 농축시킨 후, 물 (778 mL) 을 첨가하여 20 ∼ 30 ℃ 에서 0.5 시간 이상 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고, 에탄올/물 ＝ 7/8 로 혼합한 용액 (292 mL) 으로 결정을 세정하였다. 얻어진 습품 결정을 40 ℃ 에서 감압 건조시켜 표기 화합물을 얻었다 (86.23 g, 수율 98.9 ％).
Figure pct00029
(실시예 5) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸
(5-1) 제조법 1
(5-1-1) (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸
[화학식 26]
Figure pct00030
실시예 4 의 제조 방법에 의해 얻어진 4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸 65.15 g (219 mmol) 에 N,N-디메틸아세트아미드 (261 mL), 에틸렌카르보네이트 28.95 g (328.7 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 2.68 g (21.9 mmol) 을 실온에서 순차적으로 첨가하고, 105 ∼ 120 ℃ 로 가열, 교반하였다. 약 10 시간 교반 후, 20 ∼ 30 ℃ 로 냉각시키고 톨루엔 (1303 mL), 물 (326 mL) 을 첨가하여 유기층을 추출하였다. 계속해서, 유기층에 물 (326 mL) 을 첨가하여 세정을 실시하였다 (3 회 실시). 얻어진 유기층을 감압 농축시키고, 에탄올 (652 mL) 을 첨가하고, 또한 감압 농축시킨 후, 에탄올 (130 mL) 을 첨가하여 표기 화합물의 에탄올 용액 (326 mL) 을 얻었다.
Figure pct00031
(5-1-2) (S)-에틸 1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실레이트
(5-1-1) 에 따라 제조한 (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸 5.00 g (14.6 mmol) 에 아세토니트릴 (50 mL) 을 첨가하여 용해 후, 프로피온산비닐 4.8 mL (43.9 mmol), 고정화 리파아제 Novozyme 435 (노보자임즈 재팬 주식회사) 50 mg 을 첨가하고, 20 ∼ 30 ℃ 에서 약 7 시간 교반하였다. 교반 후, 고정화 리파아제를 여과하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 계속해서 농축 잔류물에 톨루엔 (25 mL) 을 첨가하여 용해 후, 실리카 겔 (예를 들어, 칸토 화학, 60N 구상·중성, 메시 40 ∼ 50 ㎛ 를 사용) 10.00 g 을 첨가하여 약 1 시간 교반하였다. 교반 후, 톨루엔 (50 mL) 을 사용하면서 실리카 겔을 여과하고 (이 여과액은 폐기), 계속해서 아세트산에틸 (50 mL) 을 사용하여 실리카 겔을 세정하여 얻어진 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 농축 잔류물에 톨루엔 (10 mL) 과 에틸시클로헥산 (10 mL) 을 첨가하고 ―17 ∼ ―15 ℃ 로 냉각시켜 0.5 시간 이상 교반하였다. 그 후, 에틸시클로헥산 (100 mL) 을 ―17 ∼ ―5 ℃ 를 유지하면서 천천히 첨가하고 1 시간 이상 교반하였다. 결정을 여과하고, －17 ∼ ―15 ℃ 로 냉각시킨 에틸시클로헥산 (10 mL) 을 사용하여 결정을 세정하고, 얻어진 습품 결정을 감압 건조시킨 결과, 표기 화합물 1.16 g 을 얻었다 (수율 23.2 ％). 또, 얻어진 결정의 에난티오머 과잉률은 약 92.4 ％ee 였다 (실시예 5-1-3 에 따라 산출).
Figure pct00032
(5-1-3) 에난티오머 과잉률의 HPLC 측정 방법
시료 약 10 mg 을 채취하고, 이동상으로 희석하여 10 mL 로 한 것을 시료 용액으로 하였다.
칼럼 : DAICEL CHIRALPAK AD-H (4.6 mm I.D.×250 mm)
이동상 : n-헥산 : 에탄올 ＝ 95 : 5
검출 : UV 254 nm
유속 : 약 1.0 mL/min
칼럼 온도 : 40 ℃ 부근의 일정 온도
측정 시간 : 약 10 min
주입량 : 5 μL
S 체 (유지 시간 약 11 min), R 체 (유지 시간 약 9 min) 의 피크 면적비를 사용하여 하기 식으로 산출하였다.
％ee ＝ {[(표기 화합물 (S 체) 피크 면적비)－(R 체 피크 면적비)]÷[(표기 화합물 (S 체) 피크 면적비)＋(R 체 피크 면적비)]}×100
(5-2) 제조법 2
(5-2-1) (RS)-2-[4-에톡시카르보닐-3-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-1-일]아세트산
[화학식 27]
Figure pct00033
실시예 4 에 따라 제조한 4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸 20.00 g (67.3 mmol) 에 N,N-디메틸아세트아미드 (190 mL) 를 실온에서 첨가하고, 계속해서 칼륨t-부톡시드 9.06 g (80.8 mmol) 을 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 를 사용하여 첨가하였다. 약 15 ℃ 로 냉각 후, 브로모아세트산에틸 9.0 mL (80.8 mmol) 를 첨가하였다. 약 1 시간 교반 후, 5N 수산화나트륨 수용액 (27 mL) 및 물 (40 mL) 을 첨가하고 실온에서 약 1 시간 교반하였다. 그 후, 물 (300 mL) 및 아세트산에틸 (200 mL) 을 첨가하여 교반, 분액하였다. 수층에 아세트산에틸 (400 mL) 및 5 규정 염산 (41 mL) 을 첨가하여 추출하고, 얻어진 유기층을 물 (100 mL) 로 5 회 세정 및 포화 식염수 (100 mL) 로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과하고, 감압 농축 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 200 g, 염화메틸렌/메탄올 ＝ 100/0 ∼ 9/1) 에 의해 정제하여, (RS)-2-[4-에톡시카르보닐-3-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-1-일]아세트산 22.49 g (63.3 mmol, 수율 94.1 ％) 을 얻었다.
한편, (RS)-2-[4-에톡시카르보닐-3-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-1-일]아세트산은, 정제를 실시하고자 하는 경우에는 디시클로헥실아민을 사용하여 아민염으로서도 단리 가능하다. 예를 들어, (RS)-2-[4-에톡시카르보닐-3-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-1-일]아세트산 20.00 g (56.3 mmol) 을 디이소프로필에테르 (600 mL) 에 용해시키고, 디시클로헥실아민 10.21 g (56.3 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 약 24 시간 교반한 후, 석출된 결정을 여과하고, 디이소프로필에테르 (100 mL) 로 세정하였다. 습품 결정을 감압 건조시켜 (RS)-2-[4-에톡시카르보닐-3-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-1-일]아세트산의 디시클로헥실아민염 28.23 g (수율 93.5 ％) 을 얻었다.
(5-2-2) (S)-2-[4-에톡시카르보닐-3-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-1-일]아세트산 신코닌염 (표 2 Entry 4)
(RS)-2-[4-에톡시카르보닐-3-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-1-일]아세트산 500.8 mg (1.41 mmol) 에 t-부틸메틸에테르 (7.5 mL) 를 실온에서 첨가하여 용해시키고, 또한 실온에서 신코닌 207.8 mg (0.706 mmol) 을 첨가하여 약 19 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 후, t-부틸메틸에테르 (1.5 mL) 로 세정하였다. 습품 결정을 감압 건조시켜 (S)-2-[4-에톡시카르보닐-3-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-1-일]아세트산 신코닌염 344.4 mg (수율 37.6 ％) 을 얻었다. 또한, 얻어진 결정의 디아스테레오머 과잉률은 94.8 ％de 였다.
Figure pct00034
(5-2-3) 디아스테레오머 과잉률의 HPLC 측정 방법
시료 약 10 mg 을 채취하고, 이동상으로 희석하여 10 mL 로 한 것을 시료 용액으로 한다.
칼럼 : DAICEL CHIRALCELL OD-RH (4.6 mm I.D.×150 mm)
이동상 : A 이동상 0.1 v/v％ 아세트산수 : 아세토니트릴 ＝ 1 : 9
B 이동상 물 : 아세토니트릴 ＝ 2 : 8
A 이동상 : B 이동상 ＝ 1 : 1
검출 : UV 254 nm
유속 : 약 1.0 mL/min
칼럼 온도 : 40 ℃ 부근의 일정 온도
측정 시간 : 약 10 min
주입량 : 5 μL
S 체 (유지 시간 약 5 min), R 체 (유지 시간 약 4 min) 의 피크 면적비를 사용하여 하기 식으로 계산하였다.
％de ＝ {[(표기 화합물 (S 체) 피크 면적비)－(R 체 피크 면적비)]÷[(표기 화합물 (S 체) 피크 면적비)＋(R 체 피크 면적비)]}×100
(5-2-4) 광학 활성 아민의 효과
(RS)-2-[4-에톡시카르보닐-3-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-1-일]아세트산 25 mg (0.07 mmol) 을 디이소프로필에테르 (0.5 mL) 에 용해 후, 각종 광학 활성 아민 (0.5 당량) 을 첨가하여 실온에서 약 19 시간 교반하였다. 교반 후, 원심 분리시킨 상청액의 디아스테레오머 과잉률을 HPLC 로 측정하고, 침전물 (결정, 목적물은 S 체) 의 디아스테레오머 과잉률과 수율을, 상청액의 실측값 (용해도 및 디아스테레오머 과잉률) 으로부터 산출하여 표 1 에 나타낸다.
Figure pct00035
광학 활성 아민 중에서도, R-1-(1-나프틸)에틸아민, 퀴닌, 신코닌에서 높은 선택성이 확인되었다. 한편으로, R-(＋)-1-(p-톨릴)에틸아민, 신코니딘에 대해서는, 상이한 이성체 (R 체) 가 침전물로서 얻어졌다.
다음으로, 신코닌 (0.5 당량) 을 사용하여 용매종의 검토를 실시한 결과를 표 2 에 나타낸다. 시료에 대한 용매량은, 15 배량 (v/v) 이며, 교반 시간은 실온에서 약 19 시간이다. 디아스테레오머 과잉률과 수율의 산출 방법은 표 1 과 동일하다.
Figure pct00036
모든 용매 중에서, 선택성에 있어서 양호한 결과를 제공하였다.
(5-2-5) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸
(S)-2-[4-에톡시카르보닐-3-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-1-일]아세트산의 아민염, 예를 들어 R-1-(1-나프틸)에틸아민염 101.3 mg (0.19 mmol) 에 아세트산에틸 (2 mL), 물 (0.5 mL), 1 규정 염산 (0.23 mL) 을 실온에서 첨가하여 교반하고 분액하였다. 유기층을 포화 식염수 (0.5 mL) 로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 잔류물에 테트라하이드로푸란 (1 mL) 을 첨가하고 용해 후, 수소화붕소나트륨 (22 mg, 0.582 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 약 1 시간 교반하였다. 계속해서, 삼불화붕소·에테르 착물 (0.0586 mL, 0.48 mmol) 을 첨가하여 약 1 시간 교반하였다. 반응액을 HPLC 에 의해 분석을 실시한 결과, 표기 화합물의 생성률은 97.7 ％ (HPLC 피크 면적비) 였다.
(실시예 6) (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산
[화학식 28]
Figure pct00037
실시예 5 의 제조 방법에 의해 얻어진 (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸/에탄올 용액 (321 mL) 용액에 물 (128.6 mL), 수산화나트륨 21.4 g (519 mmol) 을 실온에서 첨가하고 가열하여 65 ∼ 78 ℃ 에서 교반하였다. 약 6 시간 교반 후, 20 ∼ 30 ℃ 로 냉각시키고, 물 (193 mL) 을 첨가한 후, 6 규정 염산을 사용하여 20 ∼ 30 ℃ 를 유지하면서 pH 5.5 ∼ 6.5 로 조정하였다. pH 조정한 액에 종정 (種晶) 으로서 (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 6.4 mg 을 첨가하고, 또한 물 (193 mL) 을 첨가하였다. 그 후 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각시키고, 재차, 농염산을 사용하여 pH 3 ∼ 4 로 조정하여 약 1 시간 교반하였다. 그 후, 석출된 결정을 여과하고, 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각시킨 20 ％ 에탄올수 (93 mL) 를 사용하여 결정을 세정하였다. 얻어진 습품 결정을 40 ℃ 에서 감압 건조시켜 표기 화합물을 얻었다 (64.32 g, 수율 95.0 ％).
Figure pct00038
(실시예 7) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 퀴닌염
(7-1) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 퀴닌염
퀴닌 21.23 g (65.5 mmol) 에 아세톤 (1,150 mL) 을 첨가하여 가열하고, 환류 교반을 실시하였다 (약 50 ℃). 퀴닌이 용해된 것을 확인 후, (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 41.00 g (130.9 mmol) 을 아세톤 (82 mL) 을 사용하면서 첨가하였다. 약 1 시간 교반 후, 천천히 0 ∼ 5 ℃ 까지 냉각시키고 (냉각 속도 기준 : 약 0.3 ℃/min), 그 온도에서 약 0.5 시간 교반하였다. 결정을 여과하고, 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각시킨 아세톤 (205 mL) 을 사용하여 결정을 세정하고, 표기 화합물의 조체 (粗體) 습품 결정 59.52 g 을 얻었다 (일부 감압 건조시켜 전체량을 건품 (乾品) 환산하면 35.35 g, 수율 42.2 ％). 또한, 얻어진 염의 디아스테레오머 과잉률은 약 94.8 ％de 였다. 계속해서 얻어진 습품 결정 59.52 g 에 에탄올 (53 mL), 아세트산에틸 (71 mL) 을 첨가하여 가열하고, 환류 교반을 실시하였다 (약 78 ℃). 약 1 시간 교반 후, 아세트산에틸 (583 mL) 을 첨가하고 재차 환류 교반을 실시하였다. 그 후, 천천히 0 ∼ 5 ℃ 까지 냉각시키고, 그 온도에서 약 0.5 시간 교반하였다. 결정을 여과하고, 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각시킨 아세트산에틸 (141 mL) 을 사용하여 결정을 세정하고, 얻어진 습품 결정을 감압 건조시킨 결과, 표기 화합물 32.48 g 을 얻었다 (통산 수율 41.5 ％). 또, 얻어진 염의 디아스테레오머 과잉률은 약 99.3 ％de 였다.
Figure pct00039
(7-2) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 퀴닌염의 디아스테레오머 과잉률 (％de) 의 HPLC 측정
시료 약 10 mg 을 채취하고, 이동상으로 희석하여 20 mL 로 한 것을 시료 용액으로 하였다.
칼럼 : DAICEL CHIRALCEL OD-RH (4.6 mm I.D.×150 mm, 5 ㎛)
이동상 : 0.1 v/v％ 아세트산 수용액 (증류수 1000 mL 에 아세트산 1 mL 를 혼합하여 조제) : 아세토니트릴 ＝ 75 : 25
검출 : UV 220 nm
유속 : 약 1.0 mL/min
칼럼 온도 : 40 ℃ 부근의 일정 온도
측정 시간 : 약 25 min
주입량 : 5 μL
디아스테레오머 과잉률 (％de) 은, S 체 (유지 시간 약 14.5 min), R 체 (유지 시간 약 15.5 min) 의 피크 면적비를 이용하여 하기 식으로 산출하였다.
％de ＝ {[(표기 화합물 (S 체) 피크 면적비)－(R 체 피크 면적비)]÷[(표기 화합물 (S 체) 피크 면적비)＋(R 체 피크 면적비)]}×100
(실시예 8) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸
(8-1) 제법 1
실시예 (7-1) 에서 얻어진 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 퀴닌염 32.00 g (50.2 mmol) 에 아세트산에틸 (480 mL), 2 규정 염산수 (160 mL) 를 첨가하여 교반하고 분액하였다. 얻어진 유기층을 감압 농축시키고 (160 mL 이하), 아세트산에틸 (160 mL) 을 첨가하고, 다시 감압 농축시켰다. 감압 농축 종료후, 아세트산에틸을 첨가하여 액량 조정하여 (320 mL), 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각시켰다. 계속해서, 이 액에 0 ∼ 10 ℃ 를 유지하면서 염화옥살릴 11.2 mL (130.5 mmol) 를 첨가하고, 20 ∼ 30 ℃ 로 가열하여 약 1 시간 교반하고, 또한 에탄올 (16 mL) 을 첨가하여 가열하고, 약 0.5 시간 환류 교반을 실시하였다 (약 78 ℃). 그 후, 40 ℃ 이하까지 냉각시키고, 5 w/v％ 중조수 (160 mL) 를 첨가하여 교반, 분액하고, 유기층을 감압 농축 후 (96 mL 까지), 메탄올 (160 mL) 과 5 w/v％ 중조수 (64 mL) 를 첨가하여 1 시간 이상 교반하였다. 계속해서 톨루엔 (800 mL) 과 20 w/v％ 식염수 (64 mL) 를 첨가하여 교반, 분액하고, 또한 유기층에 20 w/v％ 식염수 (160 mL) 를 첨가하여 교반, 분액하였다. 얻어진 유기층을 감압 농축시키고 (64 mL 까지), 에틸시클로헥산 (64 mL) 을 첨가하여 ―17 ∼ ―15 ℃ 로 냉각시키고 0.5 시간 이상 교반하였다. 그 후, 에틸시클로헥산 (640 mL) 을 ―17 ∼ ―5 ℃ 를 유지하면서 천천히 첨가하여 1 시간 이상 교반하였다. 결정을 여과하고, －17 ∼ ―15 ℃ 로 냉각시킨 에틸시클로헥산 (64 mL) 을 사용하여 결정을 세정하고, 얻어진 습품 결정을 감압 건조시킨 결과, 표기 화합물 14.20 g 을 얻었다 (수율 81.4 ％). 또, 얻어진 결정의 에난티오머 과잉률은 약 99.3 ％ee 였다 (에난티오머 과잉률은 실시예 (5-1-3) 에 따라 산출).
Figure pct00040
(8-2) 제법 2
(S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 퀴닌염 20.00 g (31.4 mmol) 에 아세트산에틸 (300 mL), 2 규정 염산수 (100 mL) 를 첨가하여 교반, 분액하고, 얻어진 유기층을 감압 농축시켰다. 감압 농축 종료후, N,N-디메틸아세트아미드 (50 mL) 를 첨가하여 용해 후, 탄산칼륨 6.51 g (47.1 mmol) 과 요오드화에틸 3.0 mL (37.6 mmol) 를 첨가하여 약 60 ℃ 로 가열하고, 약 2 시간 교반하였다. 그 후, 40 ℃ 이하까지 냉각시키고, 톨루엔 (350 mL) 을 첨가하고, 다시 0 ∼ 5 ℃ 까지 냉각시켰다. 계속해서 포화 식염수 (100 mL) 를 첨가하여 실온까지 가열하고, 또한 톨루엔 (150 mL) 과 물 (100 mL) 을 첨가하여 교반, 분액하였다. 얻어진 유기층은 포화 식염수 (100 mL) 를 첨가하여 세정 후, 감압 농축시켰다.
실온에서 에틸시클로헥산 (40 mL) 을 첨가하고 ―17 ∼ ―15 ℃ 로 냉각시켜 0.5 시간 이상 교반하였다. 그 후, 종정을 첨가하고, 또한 에틸시클로헥산 (400 mL) 을 ―17 ∼ ―5 ℃ 를 유지하면서 천천히 첨가하고 1 시간 이상 교반하였다. 결정을 여과하고, －17 ∼ ―15 ℃ 로 냉각시킨 에틸시클로헥산 (40 mL) 을 사용하여 결정을 세정하고, 얻어진 습품 결정을 감압 건조시킨 결과, 표기 화합물 8.79 g 을 얻었다 (수율 82.1 ％).
(실시예 9) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 8 에서 얻어진 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸 3.00 g (8.8 mmol) 과 4-(메틸술포닐)아닐린 2.56 g (15.0 mmol) 에 테트라하이드로푸란 (45 mL) 을 첨가하여 가열 교반하였다 (60 ℃ 이상). 이 액에 브롬화에틸마그네슘 테트라하이드로푸란 용액 (약 1 mol/L) 32.37 g (30.8 mmol) 을 60 ℃ 이상을 유지하면서 천천히 첨가하였다. 약 1 시간 교반 후, 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각시키고, 2 규정 염산수 (30 mL) 와 아세트산이소부틸 (75 mL) 을 첨가하여 교반, 분액하였다. 계속해서 유기층을 2 규정 염산수 (15 mL) 로 세정하고 (반복 4 회 세정), 또한 20 w/v％ 식염수 (30 mL) 로 세정을 실시하였다. 감압 농축 종료후, 아세트산이소부틸을 첨가하여 액량 조정하고 (30 mL), 실온에서 약 1 시간 교반하였다. 그 후, －15 ∼ －10 ℃ 로 냉각시켜 그 온도에서 약 1 시간 교반한 후, 메틸시클로헥산 (15 mL) 을 첨가하고, 다시 약 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고, －15 ∼ －10 ℃ 로 냉각시킨 메틸시클로헥산 (12 mL) 을 사용하여 결정을 세정하고, 얻어진 습품 결정을 감압 건조시킨 결과, 표기 화합물 3.90 g 을 얻었다 (수율 92.4 ％). 얻어진 결정의 에난티오머 과잉률은 99.8 ％ee 였다.
(제제예 1) ＜캡슐제＞
실시예 9 에서 얻어진 결정 5 g, 젖당 115 g, 옥수수 전분 58 g 및 스테아르산마그네슘 2 g 을, V 형 혼합기를 사용하여 혼합한 후, 캡슐에 180 mg 씩 충전하면 캡슐제가 얻어진다.
(제제예 2) ＜정제＞
실시예 9 에서 얻어진 결정 5 g, 젖당 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을, V 형 혼합기를 사용하여 혼합한 후, 1 정당 150 mg 의 질량을 정제기로 타정하면 정제가 얻어진다.
(제제예 3) ＜현탁제＞
메틸셀룰로오스를 정제수에 분산, 용해시킨 분산매를 조제하고, 실시예 9 에서 얻어진 결정을 칭량하여 막자 사발에 넣고, 전술한 분산매를 소량씩 첨가하면서 잘 혼련하고, 정제수를 첨가하여 현탁액 100 g 을 조제한다.

Claims (19)

  1. 하기 식 (B)
    [화학식 1]
    Figure pct00041

    [식 중, R1 은 C1―C4 알킬기를 나타내고, R2 는 2-하이드록시에틸기 또는 카르복시메틸기를 나타낸다] 로 나타내는 피롤 화합물.
  2. 하기 식 (Ia)
    [화학식 2]
    Figure pct00042

    로 나타내는 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸.
  3. 하기 식 (Ib)
    [화학식 3]
    Figure pct00043

    [식 중, R1 은 C1―C4 알킬기를 나타낸다] 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법으로서, 용매 중, 아실 도너 존재 하, 리파아제 및 프로테아제에서 선택되는 하나의 효소를 사용하여
    하기 식 (IB)
    [화학식 4]
    Figure pct00044

    의 아트로프이성체를 분할하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 하기 식 (Ia)
    [화학식 5]
    Figure pct00045

    로 나타내는 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸을 제조하는 방법으로서, 용매 중, 아실 도너 존재 하, 리파아제 및 프로테아제에서 선택되는 하나의 효소를 사용하여 (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸의 아트로프이성체를 분할하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    효소가 리파아제인, 방법.
  6. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    효소가 고정화 리파아제인, 방법.
  7. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    용매가 유기 용매인, 방법.
  8. 광학 활성 아민을 사용하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (C)
    [화학식 6]
    Figure pct00046

    [식 중, R1 은 C1―C4 알킬기를 나타낸다] 의 아트로프이성체를 분할하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    광학 활성 아민이 하기 화합물군에서 선택되는 1 개인, 방법.
    [화학식 7]
    Figure pct00047
  10. 제 8 항에 있어서,
    광학 활성 아민이 (R)-(＋)-1-(1-나프틸)에틸아민인 방법.
  11. 하기 중간체 화합물 (Ia)
    [화학식 8]
    Figure pct00048

    를 제조하는 방법으로서, 하기 화합물 (C) 를
    [화학식 9]
    Figure pct00049

    (i) 용매 중, 광학 활성 아민을 사용하여 분할함으로써, 원하는 아트로프이성체의 광학 활성 아민염을 취득하는 공정,
    (ii) (i) 에서 얻어진 아트로프이성체의 광학 활성 아민염으로부터, 염산 성 하에서 광학 활성 아민을 제거하는 공정,
    (iii) (ii) 에서 얻어진 아트로프이성체를, 환원제를 사용하여 환원하는 공정
    을 포함하는 제조 방법.
  12. (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸을 제조하는 방법으로서, (RS)-2-[4-에톡시카르보닐-3-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-1-일]아세트산을,
    (i) 용매 중, 광학 활성 아민을 사용하여 분할함으로써, (S)-2-[4-에톡시카르보닐-3-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-1-일]아세트산의 광학 활성 아민염을 취득하고,
    (ii) 산성 하에서 광학 활성 아민을 제거한 후,
    (iii) 환원제를 사용하여 환원
    하는 공정을 포함하는 제조 방법.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    환원제가 수소화붕소나트륨인, 방법.
  14. 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    광학 활성 아민이 퀴닌, 신코닌 또는 R-1-(1-나프틸)에틸아민인, 방법.
  15. 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    광학 활성 아민이 신코닌인 방법.
  16. 제 11 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    용매가 유기 용매인 방법.
  17. 하기 화합물 (A)
    [화학식 10]
    Figure pct00050

    의 제법으로서, 하기 식 (Ia)
    [화학식 11]
    Figure pct00051

    로 나타내는 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸과 4-(메틸술포닐)아닐린을, 금속 알콕시드 또는 그리냐르 시약에서 선택되는 하나의 시약 존재 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    시약이 그리냐르 시약인 제법.
  19. 하기 화합물 (A)
    [화학식 12]
    Figure pct00052

    를 제조하기 위한 중간체인, 하기 식 (Ia)
    [화학식 13]
    Figure pct00053

    로 나타내는 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸.
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