MX2011001664A - Procesos para la preparacion del metil-ester del acido 4-oxo-octahidro-indol-1-carbociclico y derivados del mismo. - Google Patents

Procesos para la preparacion del metil-ester del acido 4-oxo-octahidro-indol-1-carbociclico y derivados del mismo.

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Gerhard Penn
Murat Acemoglu
Philipp Lustenberger
Ernst Kuesters
Beat Schmidt
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Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para la producción de metil-éster del ácido (3aR,4S,7aR)-4-hidroxi-4-m-tolil- etinil-octahidro-indol-1-carboxílico (I), de enantiómeros de (2-cloro- etil)-(3-oxo-ciclohexil)-alquil-éster del ácido carbámico (II), y de enantiómeros de 1 -carbalcoxi-4-ceto-perhidro -indol (III). (Ver Fórmulas (I), (II) Y (III)).

Description

PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DEL METIL-ÉSTER DEL ÁCIDO 4-OXO-OCTAHIDRO-INDOL-1-CARBOCÍCL1CO Y DERIVADOS DEL MISMO La presente invención se refiere a un proceso para la producción de enantiómeros de (2-cloro-etil)-(3-oxo-ciclohexil)-alquil- éster del ácido carbámico y de enantiómeros de 1 -carbalcoxi-4-ceto- perhidro-indol.
La Publicación Internacional Número WO 03/47581 da a conocer una serie de derivados de acetileno que tienen actividad hacia los receptores de glutamato metabotrópico humano (mGluRs). En particular, se da a conocer el compuesto de metil-éster del ácido (3aR,4S,7aR)-4- idroxi-4-m-tolil-etinil-octahidro-indol-1 -carboxílico, el cual se puede obtener en forma de base libre o de sal de adición de ácido, y tiene la fórmula (I): (I) La Publicación Internacional Número WO 03/47581 también da conocer un proceso para la producción del compuesto anterior, el cual involucra la hidrogenación de un derivado de 1 ,5,6,7-tetrahidro-indol-4-ona. El paso de hidrogenación es problemático, de bajo rendimiento, y tiene una pobre selectividad para el estereoisómero (3aR,4S,7aR). También se forma un sub-producto indeseable.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un proceso alternativo para la producción de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual comprende hacer reaccionar 3-etinil-tolueno con un compuesto de la fórmula (II), o una sal del mismo: (ll) para formar el compuesto de la fórmula (I), y opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula (I) hasta una sal farmacéuticamente aceptable.
La reacción anterior de preferencia se lleva a cabo en la presencia de una base, la cual promueve la desprotonacion del grupo etinilo. En una modalidad, la base es un reactivo de tioalquilo, tal como n-tiohexilo. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente aprótico, tal como tetrahidrofurano.
Un compuesto de la fórmula (II) se puede obtener mediante la ciclación de un compuesto de la fórmula (III), o una sal del mismo: (III) en donde R1 es un grupo saliente.
La ciclación se puede llevar a cabo utilizando una base, la cual desprotona la posición 2 del anillo de ciclohexanona. A manera de ejemplo, la base puede comprender una mezcla de pirrolidina y trietil-amina. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, tal como tolueno.
Los grupos salientes adecuados representados por R serán evidentes para los expertos en este campo, e incluyen, por ejemplo, halógeno, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, tosilatos, mesilatos, alquil-sulfonatos, por ejemplo, metan-sulfonato, y halo-sulfonatos, por ejemplo, fluoro-sulfonato.
El compuesto de la fórmula (III) de preferencia comprende un exceso del enantiómero (R), como se ilustra en el fórmula anterior, más preferiblemente en una forma sustancialmente pura de dicho enantiómero. En una modalidad, el compuesto de la fórmula (III) comprende más del 70 por ciento, más preferiblemente más del 90 por ciento, más preferiblemente más del 95 por ciento del enantiómero (R). El enantiómero deseado se puede obtener mediante la resolución de una mezcla enantiomérica, por ejemplo, una mezcla racémica, de un compuesto de la fórmula (III). En una modalidad, la resolución se lleva a cabo utilizando cromatografía de líquidos de alto rendimiento quiral (HPLC), que involucra el uso de una fase estacionaria quiral.
Un compuesto de la fórmula (III) se puede obtener mediante la reacción de un compuesto de la fórmula R1C(0)OMe con un compuesto de la fórmula (IV), o una sal del mismo: (IV) Un compuesto de la fórmula (IV) se puede obtener mediante la reacción de ciclohexen-2-ona con aziridina o una sal de la misma. La reacción se puede llevar a cabo en la presencia de un solvente orgánico, tal como tolueno. Los procedimientos adecuados se ilustran en los Ejemplos de la presente.
La invención incluye los procesos anteriores para la elaboración del compuesto de la fórmula (I), así como cada paso de los mismos, y todas las combinaciones de pasos secuenciales. Como se menciona anteriormente, el compuesto de la fórmula (I) se puede convertir adicionalmente hasta una forma de sal farmacéuticamente aceptable, en particular una forma de sal de adición de ácido. Las sales de adición de ácido se pueden obtener de acuerdo con los métodos conocidos, por ejemplo, mediante la adición de ácido al último paso de reacción o antes de la recristalización.
La invención también se refiere al uso de los diferentes compuestos, por ejemplo, seleccionados a partir de los compuestos de las fórmulas (II) y (III), y sus sales, para la producción de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de la fórmula (I), o los compuestos intermediarios, se pueden purificar y/o separar de una manera convencional, tal como recristalización, cromatografía en columna, destilación, separación centrífuga, lavado, o secado.
El compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede formular con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, para formar una composición farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden ser composiciones para su administración enteral, tal como nasal, rectal u oral, o parenteral, tal como intramuscular o intravenosa, a animales de sangre caliente (seres humanos y animales), las cuales comprenden una dosis efectiva del ingrediente activo farmacológico solo o junto con una cantidad significativa de un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis del. ingrediente activo depende de la especie de animal de sangre caliente, del peso corporal, de la edad y de la condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, de la enfermedad que se vaya a tratar, y del modo de administración.
Las composiciones farmacéuticas pueden comprender de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden estar, por ejemplo, en una forma de dosis unitaria, tal como en la forma de ampolletas, frascos, supositorios, grageas, tabletas o cápsulas.
De una manera alternativa, los compuestos se pueden administrar, por ejemplo, tópicamente en la forma de una crema, gel o similares, o mediante inhalación, por ejemplo, en una forma de polvo seco.
Los ejemplos para las composiciones que comprenden un agente de la invención incluyen, por ejemplo, una dispersión sólida, una solución acuosa, por ejemplo, que contiene un agente solubilizante, una microemulsión y una suspensión de un agente de la invención. La composición se puede regular hasta un pH en el intervalo, por ejemplo, de 3.5 a 9.5, mediante un regulador adecuado.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar de una manera conocida por sí misma, por ejemplo, por medio de los procesos convencionales de disolución, liofilización, mezcla, granulación, o confitería.
Un compuesto de la fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, son útiles en el tratamiento de los trastornos asociados con irregularidades de la transmisión de la señal glutamatérgica, y de los trastornos del sistema nervioso mediados total o parcialmente por mGluR5. La actividad hacia los mGluRs se puede determinar de acuerdo con cualquiera de los procedimientos descritos en la Publicación Internacional Número WO 03/047581.
Los trastornos asociados con las irregularidades de la transmisión de la señal glutamatérgica son, por ejemplo, epilepsia, isquemias cerebrales, en especial isquemias agudas, enfermedades isquémicas de los ojos, espasmos musculares, tales como espasticidad local o general y, en particular, convulsiones o dolor.
Los trastornos del sistema nervioso mediados total o parcialmente por mGluR5 incluyen, por ejemplo, procesos degenerativos agudos, traumáticos y crónicos del sistema nervioso, tales como enfermedad de Parkinson, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, enfermedades psiquiátricas, tales como esquizofrenia y ansiedad, depresión, dolor, comezón, y abuso de drogas, por ejemplo, abuso de alcohol y nicotina, y trastornos por el uso de cocaína.
Para todas las indicaciones anteriormente mencionadas, la dosificación apropiada, desde luego, variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado, del huésped, del modo de administración, y de la naturaleza y gravedad de la condición que se esté tratando. Sin embargo, en general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios en animales con una dosificación diaria de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo de peso corporal del animal. En los mamíferos superiores, por ejemplo, en los seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 5 a 1,500 miligramos, de preferencia de aproximadamente 10 a aproximadamente 1,000 miligramos del compuesto, convenientemente administrados en dosis divididas hasta 4 veces al día, o en una forma de liberación sostenida.
Un compuesto de la fórmula (I) se puede administrar ya sea solo, o en combinación con otros agentes farmacéuticos efectivos en el tratamiento de las condiciones mencionadas anteriormente.
Para la indicación de dolor, los compuestos de la invención se pueden utilizar en combinación con agentes analgésicos (opiatos) o con fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs), tales como Rofecoxib (Vioxx®), Celecoxib (Celebrex®) o Lumiracoxib (Prexige®).
Para la indicación de trastornos por el uso de nicotina, los compuestos de la invención se pueden utilizar en combinación con bupropiona (Zyban®).
La invención también proporciona una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una proporción relativamente menor de uno o más compuestos intermediarios, por ejemplo, seleccionados a partir de los compuestos de las fórmulas (II), (III), y (IV), y sales de los mismos.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
La 3-(1 -aziridinil)-ciclohexanona se sintetiza de acuerdo con la literatura (J.E. Dolfini y colaboradores, Tetrahedron Letters, No. 25, páginas 2053-205.8, 1965) Ejemplo 1-5: Síntesis de (2-cloro-etil)-(3-oxo-ciclohexil)-alquil-éster del ácido carbámico 21.6 milimoles de 3-(1 -aziridinil)-ciclohexanona se disuelven en 15 mililitros de tolueno, y se enfrían a 0°C. A la solución transparente, se le agregan 21.6 milimoles de cloroformato de alquilo dentro de 20 minutos (reacción exotérmica). La temperatura se mantiene entre 0°C y 10°C. La solución amarillenta a café se calienta hasta la temperatura ambiente, y se agita durante 1 hora adicional. El solvente y el exceso de reactivos se remueven al vacío (60°C/20 mbar), y el aceite restante se trata tres veces con 5 mililitros de tolueno para remover el cloroformato de alquilo sin reaccionar al vacío, proporcionando: 4.95 gramos de (2-cloro-etil)-(3-oxo-ciclohexil)-metil-éster del ácido carbámico (Ejemplo 1 ) 5.22 gramos de (2-cloro-etil)-(3-oxo-ciclohexil)-etil-éster del ácido carbámico (Ejemplo 2) 5.53 gramos de (2-cloro-etil)-(3-oxo-ciclohexil)-propil-éster del ácido carbámico (Ejemplo 3) 5.92 gramos de (2-cloro-etil)-(3-oxo-ciclohexil)-butil-éster del ácido carbámico (Ejemplo 4) 6.27 gramos de (2-cloro-etil)-(3-oxo-ciclohexil)-neopentil-éster del ácido carbámico (Ejemplo 5) Ejemplo 6-15: Síntesis de (R)- y (S)- (2-cloro-etil)-(3-oxo-ciclohexil)-alquil-éster del ácido carbámico 5 gramos de (2-cloro-etil)-(3-oxo-ciclohexil)-alquil-éster del ácido carbámico racémico se disuelven en 50 mililitros de heptano/2-propanol = 1/1 (volumen/volumen), y se inyectan sobre una columna Chiralpak-AD de preparación (tamaño de partículas: 20 mieras, dimensiones de la columna: 30 centímetros de longitud x 10 centímetros de diámetro interno). Utilizando heptano/2-propanol/ metanol = 90/7.5/2.5 (volumen/volumen/volumen) como la fase móvil a temperatura ambiente, y una velocidad de flujo de 400 mililitros/minuto, la separación de la línea base se logra dentro de 60 minutos mientras que el enantiomero R se eluye siempre antes que su enantiomero S. Se lleva a cabo una segunda ejecución cromatográfica bajo condiciones idénticas, y se combinan las fracciones correspondientes. Los solventes se remueven al vacío, proporcionando: 4.6 gramos de (R)- (2-cloro-etil)-(3-oxo-ciclohexil)-metil-éster del ácido carbámico (Ejemplo 6) H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.47 (m, 1 H) 1.79 (m, 1 H) 1.92 (m, 2 H) 2.13 (d, J = 1.53 Hz, 1 H) 2.25 (m, 1 H) 2.31 (dt, 1 H) 2.81 (br. m., 1 H) 3.49 (t, J = 7.17 Hz, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.61 -3.68 (m, 2 H) 3.89 - 3.98 (m, 1 H) 4.5 gramos de (S)- (2-cloro-etil)-(3-oxo-ciclohexil)-metil-éster del ácido carbámico (Ejemplo 7) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.47 (m, 1 H) 1.79 (m, 1 H) 1.92 (m, 2 H) 2.13 (d, J = 1.53 Hz, 1 H) 2.25 (m, 1 H) 2.31 (dt, 1 H) 2.81 (br. m., 1 H) 3.49 (t, J = 7.17 Hz, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.61 -3.68 (m, 2 H) 3.89 - 3.98 (m, 1 H) 4.2 gramos de (R)- (2-cloro-etil)-(3-oxo-c¡clohex¡l)-et¡l-éster del ácido carbámico (Ejemplo 8) H RMN (500 MHz, DMSO-tfe) d ppm 1.17 (t, J = 7.02 Hz, 3 H) 1.47 (m, 1 H) 1.78 (m, 1 H) 1.92 (m, 2 H) 2.12 (dd, J = 14.27, 1.91 Hz, 1 H) 2.25 (d, 1 H) 2.31 (dt, J = 14.04, 7.02 Hz, 1 H) 2.80 (br. m., 1 H) 3.49 (t, J = 7.25 Hz, 2 H) 3.63 (m, 2 H) 3.93 (m, 1 H) 4.05 (q, J = 7.02 Hz, 2 H) 4.4 gramos de (S)- (2-cloro-etil)-(3-oxo-ciclohexil)-etil-éster del ácido carbámico (Ejemplo 9) H RMN (500 MHz, DMSO-c/6) d ppm 1.17 (t, J = 7.02 Hz, 3 H) 1.47 (m, 1 H) 1.78 (m, 1 H) 1.92 (m, 2 H) 2.12 (dd, J = 14.27, 1.91 Hz, 1 H) 2.25 (d, 1 H) 2.31 (dt, J = 14.04, 7.02 Hz, 1 H) 2.80 (br. m., 1 H) 3.49 (t, J = 7.25 Hz, 2 H) 3.63 (m, 2 H) 3.93 (m, 1 H) 4.05 (q, J = 7.02 Hz, 2 H) 3.8 gramos de (R)- (2-cloro-etil)-(3-oxo-ciclohexil)-propil-éster del ácido carbámico (Ejemplo 10) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 (t, J = 7.40 Hz, 3 H) 1.47 (qt, J = 13.49, 3.87 Hz, 1 H) 1.58 (m, J = 7.25, 7.00, 7.00, 7.00, 7.00 Hz, 2 H) 1.79 (br. m, 1 H) 1.92 (m, 2 H) 2.12 (m, 1H) 2.25 (br. m, 1 H) 2.29 (dt, J = 14.04, 7.02 Hz, 1 H) 2.79 (br. m., 1 H) 3.50 (m, 2 H) 3.63 (m, 2 H) 3.85 - 4.09 (m, 3 H) 3.8 gramos de (S)- (2-cloro-etil)-(3-oxo-ciclohexil)-propil-éster i del ácido carbámico (Ejemplo 11) 1H RMN (500 MHz, DMSO-c/6) d ppm 0.88 (t, J = 7:40 Hz, 3 H) 1.47 (qt, J = 13.49, 3.87 Hz, 1 H) 1.58 (m, J = 7.25, 7.00, 7.00, 7.00, 7.00 Hz, 2 H) 1.79 (br. m, 1 H) 1.92 (m, 2 H) 2.12 (m, 1 H) 2.25 (br. m, 1 H) 2.29 (dt, J = 14.04, 7.02 Hz, 1 H) 2.79 (br. m., 1 H) 3.50 (m, 2 H) 3.63 (m, 2 H) 3.85 - 4.09 (m, 3 H) 3.2 gramos de (R)- (2-cloro-etil)-(3-oxo-ciclohexil)-butil-éster del ácido carbámico (Ejemplo 12) H RMN (500 MHz, DMSO-tf6) d ppm 0.88 (t, J = 7.40 Hz, 3 H) 1.32 (sexteto, J = 7.42 Hz, 2 H) 1.47 (m, J = 13.54, 3.76 Hz, 1 H) 1.55 (m, 2 H) 1.78 (br. s., 1 H) 1.92 (m, 2 H) 2.12 (dd, J = 14.19, 1.68 Hz, 1 H) 2.25 (br. m, 1 H) 2.31 (dt, J = 14.11, 6.33 Hz, 1 H) 2.81 (br. m., 1 H) 3.49 (t, J = 7.17 Hz, 2 H) 3.63 (m, 2 H) 3.93 (m, 1 H) 4.00 (t, J = 6.41 Hz, 2 H) 3.4 gramos de (S)- (2-cloro-etil)-(3-oxo-ciclohexil)-butil-éster del ácido carbámico (Ejemplo 13) H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 (t, J = 7.40 Hz, 3 H) 1.32 (sexteto, J = 7.42 Hz, 2 H) 1.47 (m, J = 13.54, 3.76 Hz, 1 H) 1.55 (m, 2 H) 1.78 (br. s., 1 H) 1.92 (m, 2 H) 2.12 (dd, J = 14.19, 1.68 Hz, 1 H) 2.25 (br. m, 1 H) 2.31 (dt, J = 14.11, 6.33 Hz, 1 H) 2.81 (br. m., 1 H) 3.49 (t, J = 7.17 Hz, 2 H) 3.63 (m, 2 H) 3.93 (m, 1 H) 4.00 (t, J = 6.41 Hz, 2 H) 4.8 gramos de (R)- (2-cloro-etil)-(3-oxo-ciclohexil)-neopentil- éster del ácido carbámico (Ejemplo 14) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90 (s, 9 H) 1.47 (m, 1 H) 1.79 (br. m., 1 H) 1.94 (br. m., 2 H) 2.13 (m, 1 H) 2.24 (br. m, 1 H) 2.31 (dt, J = 14.04, 6.10 Hz, 1 H) 2.82 (br. m, 1 H) 3.52 (t, J = 7.17 Hz, 2 H) 3.64 (m, 2 H) 3.73 (br. m., 2 H) 3.94 (m, 1 H) 5.2 gramos de (S)- (2-cloro-etil)-(3-oxo-ciclohexil)-neopentil- éster del ácido carbámico (Ejemplo 15) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90 (s, 9 H) 1.47 (m, 1 H) 1.79 (br. m., 1 H) 1.94 (br. m., 2 H) 2.13 (m, 1 H) 2.24 (br. m, 1 H) 2.31 (dt, J = 14.04, 6.10 Hz, 1 H) 2.82 (br. m, 1 H) 3.52 (t, J = 7.17 Hz, 2 H) 3.64 (m, 2 H) 3.73 (br. m., 2 H) 3.94 (m, 1 H) Ejemplo 16-20: Síntesis de 1 -carbalcoxi-4-ceto-perhidro-indol 15 milimoles de (2-cloro-etil)-(3-oxo-ciclohexil)-alquil-éster del ácido carbámico se disuelven en 15 mililitros de cloruro de metileno. A la solución color naranja se le agregan 1.07 gramos de pirrolidina y 1.52 gramos de trietil-amina. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, y finalmente se diluye con 45 mililitros de acetato de isopropilo y 30 mililitros de agua. Con agitación, el pH de la emulsión se ajusta a un pH = 2, y la agitación se continúa durante 30 minutos adicionales. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrae dos veces con 20 mililitros de acetato de isopropilo, y la fase orgánica combinada se lava tres veces con 20 mililitros de agua cada una. El solvente se remueve al vacío (50°C/20 mbar), proporcionando: 2.55 gramos de 1 -carbmetoxi-4-ceto-perhidro-indol (Ejemplo 16) 2.70 gramos de 1 -carbetoxi-4-ceto-perhidro-indol (Ejemplo 17) 2.98 gramos de 1 -carbpropoxi-4-ceto-perhidro-indol (Ejemplo 18) 3.15 gramos de 1 -carbbutoxi-4-ceto-perhidro-indol (Ejemplo 19) 3.34 gramos de 1 -carbneopentox¡-4-ceto-perhidro-indol (Ejemplo 20) Ejemplo 21 -30: Síntesis de (S,S)- y (R,R)- 1 -carbalcoxi-4-ceto-perhidro-indol 5 gramos de 1 -carbalcoxi-4-ceto-perhidro-indol racémico se disuelven en 50 mililitros de heptano/2-propanol = 1/1- (volumen/ volumen), y se inyectan sobre una columna Chiralpak-AD de preparación (tamaño de partículas: 20 mieras, dimensiones de la columna: 30 centímetros de longitud x 10 centímetros de diámetro interno). Utilizando heptano / 2-propanol / metanol = 90 7.5 / 2.5 (volumen/volumen/volumen) como la fase móvil a temperatura ambiente, y una velocidad de flujo de 400 mililitros/minuto, la separación de la línea base se logra dentro de 60 minutos mientras que el enantiómero S,S se eluye siempre antes que su enantiómero RR. Los solventes se remueven al vacío, proporcionando: 2.5 gramos de (S,S)- 1 -carbmetoxi-4-ceto-perhidro-indol (Ejemplo 21) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.58 (br. m., 2 H) 1.73 (br. m., 1 H) 1.88 (m, 1 H) 2.01 (m, 1 H) 2.14 (m, 1 H) 2.19 (m, 1H) 2.37 (td, J = 10.76, 5.65 Hz, 1 H) 2.82 (m, 1 H) 3.29 (m, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 4.04 (m, 1 H) 2.4 gramos de (R,R)- 1 -carbmetoxi-4-ceto-perhidro-indol (Ejemplo 22) 1H RMN (500 MHz, DMSO- 6) d ppm 1.58 (br. m., 2 H) 1.73 (br. m., 1 H) 1.88 (m, 1 H) 2.01 (m, 1 H) 2.14 (m, 1 H) 2.19 (m, 1H) 2.37 (td, J = 10.76, 5.65 Hz, 1 H) 2.82 (m, 1 H) 3.29 (m, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 4.04 (m, 1 H) 1.5 gramos de (S,S)- 1 -carbetoxi-4-ceto-perhidro-indol (Ejemplo 23) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.16 (t, J = 7.10 Hz, 3 H) 1.57 (m, 2 H) 1.75 (br. m., 1 H) 1.88 (m, 1 H) 2.02 (d, J = 4.58 Hz, 1 H) 2.13 (m, 1 H) 2.19 (m, 1H) 2.38 (td, J = 10.64, 5.57 Hz, 1 H) 2.83 (m, 1 H) 3.28 (m, 2 H) 4.03 (m, 3 H) 2.4 gramos de (R,R)- 1 -carbetoxi-4-ceto-perhidro-indol (Ejemplo 24) 1H RMN (500 MHz, DMSO-c/6) d ppm 1.16 (t, J = 7.10 Hz, 3 H) 1.57 (m, 2 H) 1.75 (br. m., 1 H) 1.88 (m, 1 H) 2.02 (d, J = 4.58 Hz, 1 H) 2.13 (m, 1 H) 2.19 (m, 1H) 2.38 (td, J = 10.64, 5.57 Hz, 1 H) 2.83 (m, 1 H) 3.28 (m, 2 H) 4.03 (m, 3 H) 2.3 gramos de (S,S)- 1 -carbpropoxi-4-ceto-perhidro-indol (Ejemplo 25) 1H RMN (500 MHz, DMSO-cf6) d ppm 0.88 (t, J = 7.40 Hz, 3 H) 1.56 (m, 4 H) 1.76 (br. m., 1 H) 1.88 (m, 1 H) 2.02 (m, 1 H) 2.14 (br. m, 1H) 2.05 (m, 1 H) 2.36 (dt, J = 10.68, 5.34 Hz, 1 H) 2.83 (m, 1 H) 3.29 (m, 2 H) 3.93 (m, 2 H) 4.04 (m, 1 H) 2.1 gramos de (R,R)- 1 -carbpropoxi-4-ceto-perhidro-indol (Ejemplo 26) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 (t, J = 7.40 Hz, 3 H) 1.56 (m, 4 H) 1.76 (br. m., 1 H) 1.88 (m, 1 H) 2.02 (m, 1 H) 2.14 (br. m, 1H) 2.05 (m, 1 H) 2.36 (dt, J = 10.68, 5.34 Hz, 1 H) 2.83 (m, 1 H) 3.29 (m, 2 H) 3.93 (m, 2 H) 4.04 (m, 1 H) 2.3 gramos de (S,S)- 1 -carbbutoxi-4-ceto-perhidro-indol (Ejemplo 27) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 (t, J = 7.40 Hz, 3 H) 1.32 (dq, J = 14.97, 7.42 Hz, 2 H) 1.54 (m, 4 H) 1.75 (br. m., 1 H) 1.88 (m, 1 H) 2.02 (m, 1 H) 2.13 (br. m, 1 H) 2.19 (m, 1H) 2.73 (dt, J = 10.83, 5.42 Hz, 1 H) 2.83 (m, 1 H) 3.29 (m, 2 H) 3.99 (m, 3 H) 2.0 gramos de (R,R)- 1 -carbbutoxi-4-ceto-perhidro-indol (Ejemplo 28) 1H RMN (500 MHz, DMSO-c/6) d ppm 0.88 (t, J = 7.40 Hz, 3 H) 1.32 (dq, J = 14.97, 7.42 Hz, 2 H) 1.54 (m, 4 H) 1.75 (br. m., 1 H) 1.88 (m, 1 H) 2.02 (m, 1 H) 2.13 (br. m, 1 H) 2.19 (m, 1H) 2.73 (dt, J = 10.83, 5.42 Hz, 1 H) 2.83 (m, 1 H) 3.29 (m, 2 H) 3.99 (m, 3 H) 1.7 g (S,S)- 1 -carbneopentoxi-4-ceto-perhidro-indol (Ejemplo 29) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90 (s, 9 H) 1.59 (m, 2 H) 1.75 (br. sm, 1 H) 1.90 (m, 1 H) 2.03 (m, 1 H) 2.14 (br. M, 1H) 2.20 (m, 1 H) 2.36 (dt, J = 10.83, 5.34 Hz, 1 H) 2.84 (m, 1 H) 3.33 (m, 2 H) 3.68 (br. m, 2 H) 4.07 (br. m., 1 H) 1.5 gramos de (R,R)- 1 -carbneopentoxi-4-ceto-perhidro-indol (Ejemplo 30) H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.90 (s, 9 H) 1.59 (m, 2 H) 1.75 (br. sm, 1 H) 1.90 (m, 1 H) 2.03 (m, 1 H) 2.14 (br. M, 1H) 2.20 (m, 1 H) 2.36 (dt, J = 10.83, 5.34 Hz, 1 H) 2.84 (m, 1 H) 3.33 (m, 2 H) 3.68 (br. m, 2 H) 4.07 (br. m., 1 H)

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (") ' el cual comprende hacer reaccionar 3-etinil-tolueno con un compuesto de la fórmula (II), o una sal del mismo: (i") para formar el compuesto de la fórmula (I), y opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula (I) hasta una sal farmacéuticamente aceptable.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (II) se obtiene mediante la ciclación de un compuesto de la fórmula (III), o de una sal del mismo: en donde R1 es un grupo saliente.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto de la fórmula (III) se obtiene mediante la reacción de un compuesto de la fórmula R1C(0)OMe con un compuesto de la fórmula (IV), o con una sal del mismo: (IV)
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto de la fórmula (IV) se obtiene mediante la reacción de ciclohexen-2-ona con aziridina o una sal de la misma.
5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, el cual comprende además formular el compuesto de la fórmula (I) en una composición farmacéutica.
6. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula (II), o de una sal del mismo: (i") el cual comprende la ciclación de un compuesto de la fórmula (III), o de una sal del mismo: (Mi) en donde R es un grupo saliente.
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto de la fórmula (III) se obtiene de acuerdo con la reivindicación 3 o con la reivindicación 4.
8. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula (III), o de una sal del mismo: )OMe (ni) en donde R1 es un grupo saliente; el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula R1C(0)OMe con un compuesto de la fórmula (IV), o con una sal del mismo: (IV)
9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto de la fórmula (IV) se obtiene de acuerdo con la reivindicación 4.
10. Un compuesto de la fórmula (II), o una sal del mismo: (II)
11 Un compuesto de la fórmula (III), o una sal del mismo: en donde R es un grupo saliente, por ejemplo, halógeno.
12. El uso de un compuesto de la reivindicación 10 o de la reivindicación 11, para la elaboración de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El uso de un compuesto de la fórmula (IV), o de una sal del mismo: (IV) para la elaboración de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El uso de ciclohexen-2-ona, aziridina o una sal de la misma, para la elaboración de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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