CN113754643A - 苯并吡喃衍生物的精制方法、其晶型及所述晶型的制备方法 - Google Patents

苯并吡喃衍生物的精制方法、其晶型及所述晶型的制备方法 Download PDF

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CN113754643A CN202111023748.XA CN202111023748A CN113754643A CN 113754643 A CN113754643 A CN 113754643A CN 202111023748 A CN202111023748 A CN 202111023748A CN 113754643 A CN113754643 A CN 113754643A
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Abstract

本发明提供(2R,3R,4S)‑6‑氨基‑4‑[N‑(4‑氯苯基)‑N‑(1H‑咪唑‑2‑基甲基)氨基]‑3‑羟基‑2‑甲基‑2‑二甲氧基甲基‑3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃的精制方法，其包括将无定形的(2R,3R,4S)‑6‑氨基‑4‑[N‑(4‑氯苯基)‑N‑(1H‑咪唑‑2‑基甲基)氨基]‑3‑羟基‑2‑甲基‑2‑二甲氧基甲基‑3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃转化为其晶型。本发明还提供所述(2R,3R,4S)‑6‑氨基‑4‑[N‑(4‑氯苯基)‑N‑(1H‑咪唑‑2‑基甲基)氨基]‑3‑羟基‑2‑甲基‑2‑二甲氧基甲基‑3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃的新晶型及其制备方法。

Description

苯并吡喃衍生物的精制方法、其晶型及所述晶型的制备方法
本申请是申请日为2016年11月24日、中国专利申请号为201680067212.9且发明名称为“苯并吡喃衍生物的精制方法、其晶型及所述晶型的制备方法”的中国专利申请的分案申请，并且本申请要求享有申请号为10-2015-0167238的韩国申请的优先权。
技术领域
本发明涉及粗(crude)苯并吡喃衍生物的精制方法。更详细而言，本发明涉及苯并吡喃衍生物的精制方法，其包括将无定形的粗(crude)苯并吡喃衍生物转化为其晶型。此外，本发明涉及所述苯并吡喃衍生物的新晶型及其制备方法。
背景技术
下述化学式1的苯并吡喃衍生物的化学名为(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃，已知其为具有治疗癌症、类风湿性关节炎等的效果的化合物(韩国授权专利第10-0492252号)。此外，已知下述化学式1的化合物可以制备为基于低分子物质的滴眼剂，并且如蛋白质抗体注射疗法一样，无需直接注射到患病部位就能够有效地使用于黄斑变性疾病的预防及治疗中(韩国公开专利第10-2012-0112162号)。
<化学式1>
Figure BDA0003242545190000011
韩国授权专利第10-0492252号公开了所述化学式1的化合物的制备方法。具体而言，如下述反应式1所示，化学式1的化合物的制备方法包括以下步骤：将化学式4a的烯烃化合物转化为化学式3a的环氧化合物；使化学式3a的环氧化合物与(4-氯苯基)(1H-咪唑-2-基甲基)胺进行反应，从而获得化学式2a的化合物；以及对化学式2a的化合物进行还原，从而获得化学式1的化合物。
<反应式1>
Figure BDA0003242545190000021
就通过上述制备方法获得的化学式1的化合物而言，将还原工序中获得的反应混合物进行过滤，从而去除固体，然后对滤液进行浓缩，然后用硅胶柱色谱法对残留物进行精制而分离。
本发明人根据韩国授权专利第10-0492252号所公开的方法制备化学式1的化合物并进行分析的结果，发现所获得的生成物不仅具有低纯度(作为无水物为97重量％以下)，而且具有高水分含量(1重量％以上)。尤其，就根据韩国授权专利第10-0492252号所公开的方法制备的化学式1的化合物而言，由于在制备过程中残留的杂质(例如，有机杂质、无机杂质、残留溶剂等)或迅速分解的分解产物，并不符合食品医药品安全部的[医药品的品种许可·申报·审查规定]的纯度(例如，99.0％以上)，从而无法用作医药原料。此外，根据韩国授权专利第10-0492252号所公开的方法制备的化学式1的化合物显示出高吸湿性，例如，在加速条件下，仅在一天内水分含量增加到2.30重量％，从而需要严格的管理，并且制备后立即获得的原料本身也具有高水分含量，因此不适合用作医药原料。
发明内容
要解决的技术问题
本发明人为了开发能够从根本上解决通过现有的制备方法获得的苯并吡喃衍生物(即，化学式1的粗(crude)化合物)的低纯度及高水分含量(进而，高吸湿性)问题的方法进行了诸多研究。惊奇地发现了通过现有的制备方法(韩国授权专利第10-0492252号中公开的方法)获得的生成物是以无定形的形态获得，将所述无定形的生成物转化为晶型(例如，具有特定的XRPD、DSC温谱图或TGA温谱图的晶型A)时能够显著提高生成物的纯度，并且能够显著降低所获得的晶型中残留的水分的含量至0.2重量％以下。此外，发现了所获得的晶型实质上不会显示出吸湿性，从而能够从根本上解决具有高吸湿性的无定形形态的问题。
因此，本发明的目的在于提供化学式1的化合物的精制方法，其包括将粗(crude)苯并吡喃衍生物(即，化学式1的化合物)转化为其晶型。
此外，本发明的目的在于提供所述化学式1的化合物的晶型。
此外，本发明的目的在于提供所述化学式1的化合物的晶型的制备方法。
技术方案
根据本发明的一个实施方式提供化学式1的化合物的精制方法，其包括将化学式1的粗(crude)化合物转化为其晶型；
<化学式1>
Figure BDA0003242545190000041
根据本发明的另一个实施方式提供所述化学式1的化合物的晶型。一个具体实施方式中，所述化学式1的化合物的晶型可以为具有在12.27、12.65、16.07、19.06及26.48°2θ±0.2°2θ显示峰的XRPD图谱的晶型A。
根据本发明的另一个实施方式提供所述化学式1的化合物的晶型的制备方法，其包括以下步骤：将无定形的化学式1的化合物溶解于有机溶剂中；对所获得的溶液进行搅拌、蒸馏、冷却，或者进行蒸馏后冷却，从而形成固体；以及分离所述固体。
根据本发明的另一个实施方式提供所述化学式1的化合物的晶型的制备方法，其包括以下步骤：将无定形的化学式1的化合物溶解于有机溶剂中；将所获得的溶液加入到抗溶剂中或者向所获得的溶液中添加抗溶剂，从而形成固体；以及分离所述固体。
根据本发明的另一个实施方式提供化学式1的化合物的晶型的制备方法，其包括以下步骤：通过加入酸在水中对无定形的化学式1的化合物进行溶解；向所获得的溶液中加入碱，从而形成固体；以及分离所述固体。
发明效果
通过本发明发现了根据现有的制备方法(韩国授权专利第10-0492252号中公开的方法)获得的化学式1的化合物是以具有低纯度及高水分含量(进而，高吸湿性)的无定形的形态获得。本发明的精制方法能够获得具有高纯度及低水分含量的晶型形态的化学式1的化合物。所述精制方法的优点在于能够容易应用于工业性规模的大规模工艺中。此外，所述晶型(例如，化学式1的化合物的晶型A)具有特定的XRPD、DSC温谱图或TGA温谱图，并且具有优异的初期品质(即，高纯度及低水分含量)。尤其，化学式1的化合物的晶型A实质上不会显示出吸湿性，并且在热和加速条件下也能够维持为具有优异的稳定性的形态而不会发生晶型的变化。因此，化学式1的化合物的晶型A具有适合配制成治疗性给药形态的特性，从而具有如下优点：能够在药理活性物质没有减少的情况下实现有效率的制剂化，并且能够实现长期保管。
附图说明
图1至图4分别示出通过韩国授权专利第10-0492252号所公开的方法制备的苯并吡喃衍生物(即，化学式1的化合物)的1H-NMR谱图(图1)、XRPD谱图(图2)、DSC温谱图(图3)及TGA温谱图(图4)。
图5至图8分别示出通过本发明制备的化学式1的化合物的晶型A的1H-NMR谱图(图5)、XRPD谱图(图6)、DSC温谱图(图7)及TGA温谱图(图8)。
最佳实施方式
本发明提供化学式1的化合物的精制方法，其包括将化学式1的粗(crude)化合物转化为其晶型。
<化学式1>
Figure BDA0003242545190000051
本说明书中的“化学式1的粗(crude)化合物”是指生成物中的作为无水物的化学式1的化合物的含量为97重量％以下，优选为小于98重量％的化合物。例如，所述化学式1的粗化合物可以为通过韩国授权专利第10-0492252号中公开的方法获得的化合物。一个具体实施方式中，所述化学式1的粗化合物可以为通过韩国授权专利第10-0492252号中公开的方法获得的无定形的化学式1的化合物。
通过本发明发现了根据现有的制备方法(韩国授权专利第10-0492252号中公开的方法)获得的化学式1的化合物是以具有低纯度及高水分含量(进而，高吸湿性)的无定形的形态获得。本发明的精制方法能够获得具有高纯度及低水分含量的晶型形态的化学式1的化合物。所述精制方法的优点在于能够容易应用于工业性规模的大规模工艺中。本说明书中的“高纯度”是指生成物中的作为无水物的化学式1的化合物的含量为98重量％以上，优选为99重量％以上的化合物。此外，“低水分含量”是指化学式1的化合物中的水分含量为0.5重量％以下，优选为0.3重量％以下，更优选为0.2重量％以下的化合物。
本发明的精制方法中，所述晶型可以为化学式1的化合物的晶型A，所述晶型A可以具有在12.27、12.65、16.07、19.06及26.48°2θ±0.2°2θ显示特定峰的X射线粉末衍射(X-Ray Powder Diffraction，XRPD)图谱。优选地，所述化学式1的化合物的晶型A可以具有在12.27、12.65、16.07、16.48、17.89、18.89、19.06、19.31及26.48°2θ±0.2°2θ显示峰的XRPD图谱。更优选地，所述化学式1的化合物的晶型A可以具有图6的XRPD图谱。
此外，所述化学式1的化合物的晶型A可以具有在240℃至250℃显示熔融吸热峰的差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimetry，DSC)温谱图，例如，可以具有图7的DSC温谱图。
此外，所述化学式1的化合物的晶型A可以具有在300℃至310℃显示重量损失的热重分析(Thermo gravimetric Analysis，TGA)温谱图，例如，可以具有图8的TGA温谱图。
本发明提供下述化学式1的化合物的晶型。
<化学式1>
Figure BDA0003242545190000071
所述化学式1的化合物的晶型A具有优异的初期品质(即，高纯度及低水分含量)。尤其，化学式1的化合物的晶型A实质上不会显示出吸湿性，并且在热和加速条件下也能够维持为具有优异的稳定性的形态而不会发生晶型的变化。因此，化学式1的化合物的晶型A具有适合配制成治疗性给药形态的特性，从而具有如下优点：能够在药理活性物质没有减少的情况下实现有效率的制剂化，并且能够实现长期保管。
本说明书中的“实质上不会显示出吸湿性”是指在加速条件(40℃、75％的相对湿度(RH))下保管2周时的水分含量的变化(Δ水分含量＝保管2周时的水分含量-初期水分含量)为0.05重量％以下，优选为0.03重量％以下，更优选为0.02重量％以下；或者在热条件(100℃)下保管2周时的水分含量的变化(Δ水分含量＝保管2周时的水分含量-初期水分含量)为0.05重量％以下；或者在湿度条件(25℃、98％RH)下保管2周时的水分含量的变化(Δ水分含量＝保管2周时的水分含量-初期水分含量)为0.3重量％以下，优选为0.2重量％以下的化合物。
化学式1的化合物的晶型可以为晶型A，所述晶型A可以具有在12.27、12.65、16.07、19.06及26.48°2θ±0.2°2θ显示特定峰的XRPD图谱。优选地，所述化学式1的化合物的晶型A可以具有在12.27、12.65、16.07、16.48、17.89、18.89、19.06、19.31及26.48°2θ±0.2°2θ显示峰的XRPD图谱。更优选地，所述化学式1的化合物的晶型A可以具有图6的XRPD图谱。
此外，所述化学式1的化合物的晶型A可以具有在240℃至250℃显示熔融吸热峰的差示扫描量热仪(DSC)温谱图，例如，可以具有图7的DSC温谱图。
此外，所述化学式1的化合物的晶型A可以具有在300℃至310℃显示重量损失的热重分析(TGA)温谱图，例如，可以具有图8的TGA温谱图。
本发明提供化学式1的化合物的晶型的制备方法，所述制备方法容易应用于工业性规模的大规模工艺中。
<化学式1>
Figure BDA0003242545190000081
本发明的化学式1的化合物的晶型的制备方法中使用无定形的化学式1的化合物作为起始物质，如上所述，其可以通过韩国授权专利第10-0492252号中公开的方法获得。
一个实施方式中，本发明提供化学式1的化合物的晶型的制备方法(即，利用再结晶的制备方法)，其包括以下步骤：将无定形的化学式1的化合物溶解于有机溶剂中；对所获得的溶液进行搅拌、蒸馏、冷却，或者进行蒸馏后冷却，从而形成固体；以及分离所述固体。所述有机溶剂可以不受限制地使用能够溶解无定形的化学式1的化合物的溶剂，并且可以使用一种有机溶剂或两种以上有机溶剂的组合。例如，所述有机溶剂可以为选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺及N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种以上，优选可以为选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯及甲基乙基酮中的一种以上。所述溶解可以在室温至所使用的溶剂的回流温度范围内进行。所述固体的形成步骤可以通过搅拌、蒸馏或冷却来进行，或者通过蒸馏减少溶剂的体积后进行冷却来进行。所述固体(即，晶型)的分离可以通过常规的过滤(例如，减压过滤)、干燥(例如，在约50℃下真空干燥)等来进行。
另一个实施方式中，本发明提供化学式1的化合物的晶型的制备方法(即，利用溶剂/抗溶剂的制备方法)，其包括以下步骤：将无定形的化学式1的化合物溶解于有机溶剂中；将所获得的溶液加入到抗溶剂(anti-solvent)中或者向所获得的溶液中添加抗溶剂(anti-solvent)，从而形成固体；以及分离所述固体。所述有机溶剂可以不受限制地使用能够溶解无定形的化学式1的化合物的溶剂，并且可以使用一种有机溶剂或两种以上有机溶剂的组合。例如，所述有机溶剂可以为选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺及N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种以上。所述溶解可以在室温至所使用的溶剂的回流温度范围内进行。所述抗溶剂可以为选自水、己烷、庚烷、二乙醚、异丙醚、二正丁醚及甲苯中的一种以上，但并不限定于此。所述固体(即，晶型)的分离可以通过常规的过滤(例如，减压过滤)、干燥(例如，在约50℃下真空干燥)等来进行。
另一个实施方式中，本发明提供化学式1的化合物的晶型的制备方法(即，利用通过调节pH的结晶化的制备方法)，其包括以下步骤：通过加入酸在水中对无定形的化学式1的化合物进行溶解；向所获得的溶液中加入碱，从而形成固体；以及分离所述固体。所述酸可以不受限制地使用能够提供酸性pH的酸，例如，可以为选自盐酸、乙酸及甲酸中的一种以上，但并不限定于此。此外，所述碱可以不受限制地使用能够中和所使用的酸而形成固体的碱，例如，可以为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠及碳酸钠中的一种以上，但并不限定于此。所述酸及/或碱通常可以以水溶液的形态使用。
通过所述本发明的化学式1的化合物的晶型的制备方法获得的晶型是以晶型A的形态获得。所述晶型A可以具有在12.27、12.65、16.07、19.06及26.48°2θ±0.2°2θ显示特定峰的XRPD图谱。优选地，所述化学式1的化合物的晶型A可以具有在12.27、12.65、16.07、16.48、17.89、18.89、19.06、19.31及26.48°2θ±0.2°2θ显示峰的XRPD图谱。更优选地，所述化学式1的化合物的晶型A可以具有图6的XRPD图谱。此外，所述化学式1的化合物的晶型A可以具有在240℃至250℃显示熔融吸热峰的差示扫描量热仪(DSC)温谱图，例如，可以具有图7的DSC温谱图。此外，所述化学式1的化合物的晶型A可以具有在300℃至310℃显示重量损失的热重分析(TGA)温谱图，例如，可以具有图8的TGA温谱图。
以下，通过实施例及试验例对本发明进行更详细的说明。但是，下述实施例及试验例仅用于例示本发明，本发明并不限定于下述实施例及试验例。
下述实施例及试验例中的高效液相色谱(HPLC)分析是在以下条件下进行。
-分析色谱柱：C18，4.6×250mm，5μm
-流动相：缓冲液/乙腈＝40/60(v/v)
-缓冲液：取0.657g的甲酸铵加入到1L容量的烧瓶中并用水溶解而对准刻度线，然后利用稀甲酸调节pH至5.5±0.2。
-波长：254nm
-色谱柱温度：30℃
-流速：1.0mL/分钟
-注入量：10uL
X射线粉末衍射(XRPD)分析是使用帕纳科(PANalytical)公司的X-pert Pro X射线粉末衍射仪进行，并使用在40mA、40kV下操作的CuKα1射线
Figure BDA0003242545190000101
以每秒3°的扫描速度测量3～80°的2θ值。
差示扫描量热仪(DSC)分析是使用梅特勒-托利多(Mettler Toledo)公司的DSC823e差示扫描量热仪进行，并以10℃的起始温度、300℃的终止温度、10℃/分钟的升温速度、50mL/分钟的氮气供给速度的条件进行测量。
热重分析(TGA)是使用梅特勒-托利多(Mettler Toledo)公司的TGA/SDTA 851热重分析仪进行，并以25℃的起始温度、700℃的终止温度、10℃/分钟的升温速度的条件进行测量。
制备例：(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(化学式1的化合物)
根据公知的方法(韩国授权专利第10-0492252号的实施例23)，将52.10g(106.56mmol)的硝基化合物溶解于300mL的甲醇中，然后加入5.0g的10％的Pd/C。在3个大气压的H2下进行反应12小时。用硅藻土垫(Celite pad)进行过滤而去除固体，并对滤液进行浓缩。用硅胶柱色谱法(甲醇:二氯甲烷＝5:95(v/v))对残留物进行精制，获得了36.52g(收率为75％)的标题化合物。所获得的生成物的熔点、纯度(生成物中的作为无水物的化学式1的化合物的含量)、水分含量及1H-NMR分析结果(图1)分别如下所示。
熔点：191～195℃
纯度：96.96重量％
水分含量：1.05重量％
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm):1.309(s.3H),3.509(s.3H),3.554(s.3H),4.288(m.2H),4.443-4.492(d.2H)，4.964-4.988(d.1H),6.437-6.442(d.1H),6.562-6.591(m,1H),6.626-6.647(d，1H)，6.727-6.746(d，2H)，6.925(s，2H)，7.025-7.047(d，2H)。
此外，所获得的生成物的XRPD谱图、DSC温谱图及TGA温谱图分别如图2至图4所示。在测量的X射线粉末衍射谱图中没有观察到显示衍射角、晶面间距及相对强度的特定的峰，因此所获得的生成物为无定形的化合物。此外，所获得的生成物显示出如下DSC图谱(图3)，即在约148℃至158℃的温度范围显示发热峰且在约229℃至约239℃的温度范围显示吸热峰；并且显示出如下TGA图谱(图4)，即在约100℃至约110℃的温度范围和约274℃至约284℃显示特定的热重量的减少。
实施例1：通过再结晶的化学式1的化合物的精制及特征分析
通过回流将5.00g的制备例中获得的化学式1的化合物溶解于50mL的甲醇中。对获得的溶液进行蒸馏直到形成固体，并冷却至室温，然后进行减压过滤。在50℃下对获得的固体进行真空干燥18小时，获得了3.53g(收率为70.60％)的化学式1的化合物。所获得的生成物的熔点、纯度(生成物中的作为无水物的化学式1的化合物的含量)、水分含量及1H-NMR分析结果(图5)分别如下所示。
熔点：227～231℃
纯度：99.43重量％
水分含量：0.16重量％
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.310(s.3H),3.508(s.3H),3.552(s.3H),4.289(m.2H),4.442-4.493(d.2H),4.966-4.989(d.1H)，6.436-6.442(d.1H),6.560-6.588(m,1H),6.625-6.647(d,1H),6.727-6.746(d,2H)，6.923(s,2H),7.024-7.046(d,2H)。
此外，所获得的生成物的XRPD谱图、DSC温谱图及TGA温谱图分别如图6至图8所示。所测量的X射线粉末衍射谱图中的衍射角(2θ)、晶面间距(d)及相对强度(相对于最大峰的强度(I0)的各个峰的强度(I)的相对强度，I/I0)如下述表1所示。
<表1>
Figure BDA0003242545190000121
Figure BDA0003242545190000131
如上述表1的结果所示，所获得的生成物中确认了显示特定峰的晶型的图谱，因此所获得的生成物为晶型化合物。将所述晶型化合物称为“化学式1的化合物的晶型A”。
实施例2～8
除了按照下述表2中示出的条件使用不同的溶剂以外，通过与实施例1相同的方法对化学式1的化合物进行精制，所获得的生成物的收率及纯度(生成物中的作为无水物的化学式1的化合物的含量)如下述表2所示。此外，所获得的生成物的XRPD谱图显示出与图6实质上相同的谱图，因此所获得的生成物均为晶型A的化合物。
<表2>
Figure BDA0003242545190000132
实施例9：使用溶剂/抗溶剂的化学式1的化合物的精制及特征分析
通过环流将5.00g的制备例中获得的化学式1的化合物溶解于50mL的甲醇中。在获得的溶液中加入30mL的精制水，并冷却至室温，然后进行减压过滤。在50℃下对获得的固体进行真空干燥18小时，获得了4.42g(收率为88.40％)的化学式1的化合物。所获得的生成物的纯度(生成物中的作为无水物的化学式1的化合物的含量)为99.61重量％。此外，所获得的生成物的XRPD谱图显示出与图6实质上相同的谱图，因此所获得的生成物为晶型A的化合物。
实施例10～18
除了按照下述表3中示出的条件使用不同的溶剂及抗溶剂以外，通过与实施例9相同的方法对化学式1的化合物进行精制，所获得的生成物的收率及纯度(生成物中的作为无水物的化学式1的化合物的含量)如下述表3所示。此外，所获得的生成物的XRPD谱图显示出与图6实质上相同的谱图，因此所获得的生成物均为晶型A的化合物。
<表3>
Figure BDA0003242545190000141
实施例19：通过利用pH调节的结晶化的化学式1的化合物的精制及特征分析
将3.00g的制备例中获得的化学式1的化合物加入到精制水中，并用1N的盐酸水溶液调节pH至1.0而进行溶解。用1N的氢氧化钠水溶液将获得的溶液的pH调节至7.0而形成固体，然后进行减压过滤。在50℃下对获得的固体进行真空干燥18小时，获得了2.81g(收率为93.67％)的化学式1的化合物。所获得的生成物的纯度(生成物中的作为无水物的化学式1的化合物的含量)为99.55重量％。此外，所获得的生成物的XRPD谱图显示出与图6实质上相同的谱图，因此所获得的生成物为晶型A的化合物。
实施例20：使用溶剂/抗溶剂的化学式1的化合物的精制及特征分析
将3.00g的制备例中获得的化学式1的化合物溶解于30mL的二氯甲烷中。将所获得的溶液滴加于300mL的己烷中，然后进行减压过滤。在50℃下对获得的固体进行真空干燥18小时，获得了2.93g(收率为97.67％)的化学式1的化合物。所获得的生成物的纯度(生成物中的作为无水物的化学式1的化合物的含量)为99.47重量％。此外，所获得的生成物的XRPD谱图显示出与图6实质上相同的谱图，因此所获得的生成物为晶型A的化合物。
实施例21～24
除了按照下述表4中示出的条件使用不同的溶剂及抗溶剂以外，通过与实施例20相同的方法对化学式1的化合物进行精制，所获得的生成物的收率及纯度(生成物中的作为无水物的化学式1的化合物的含量)如下述表4所示。此外，所获得的生成物的XRPD谱图显示出与图6实质上相同的谱图，因此所获得的生成物均为晶型A的化合物。
<表4>
Figure BDA0003242545190000151
试验例1：加速稳定性试验
将实施例1中获得的化学式1的化合物的晶型A和制备例中获得的无定形的化学式1的化合物在加速条件(40℃、75％RH)下保管2周的同时进行了稳定性试验，其结果如表5及表6所示。
<表5>
化学式1的化合物的晶型A的加速稳定性试验
Figure BDA0003242545190000161
*Des-Cl：(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-苯基-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃
<表6>
无定形的化学式1的化合物的加速稳定性试验
Figure BDA0003242545190000162
*Des-Cl：(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-苯基-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃
如所述表5的结果可以知道，在加速条件下化学式1的化合物的晶型A稳定地维持为白色的晶型粉末而没有发生性状的变化，并且水分维持为0.16％至0.18％而未显示出明显的增加模式，降解产物也维持为0.030％至0.041％而未显示出明显的增加模式。此外，在试验期间没有检测出对映异构体，并且纯度为99.43％至99.34％，符合标准98.5％至101.0％，而且只观察到实验误差水平范围的减少。在XRPD分析中也维持相同的晶型A。
但是，如所述表6的结果可以知道，从初期开始无定形的化学式1的化合物的水分为1.05％而高于晶型，并且随着时间的经过显示出最大增加至2.64％的现象，从而显示出非常大的吸湿性。在性状、降解产物、对映异构体项目中也显示出维持初期值的倾向，但是纯度的初期值是作为无水物为96.96％而超出标准，并且随着时间的经过没有观察到变化。因此，可以知道无定形的化学式1的化合物在2周的加速条件下显示出非常高的吸湿性。
试验例2：热稳定性试验
将实施例1中获得的化学式1的化合物的晶型A和制备例中获得的无定形的化学式1的化合物在热条件(100℃)下保管2周的同时进行了稳定性试验，其结果如表7及表8所示。
<表7>
化学式1的化合物的晶型A的热稳定性试验
Figure BDA0003242545190000171
*Des-Cl：(2R，3R，4S)-6-氨基-4-[N-苯基-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃
<表8>
无定形的化学式1的化合物的热稳定性试验
Figure BDA0003242545190000172
Figure BDA0003242545190000181
*Des-Cl：(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-苯基-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃
如所述表7的结果可以知道，在热条件(100℃)下化学式1的化合物的晶型A从第一周开始性状变为淡黄色，并且水分维持为0.11％至0.16％而未显示出明显的增加模式，降解产物也维持为0.031％至0.055％而未显示出明显的增加模式。此外，在试验期间没有检测出对映异构体，并且纯度为99.43％至99.25％，符合标准98.5％至101.0％，而且只观察到实验误差水平范围的减少。在XRPD分析中也维持相同的晶型A。
但是，如所述表8的结果可以知道，从初期开始无定形的化学式1的化合物的水分为1.05％而高于晶型，并且随着时间的经过显示出最大减少至0.34％的现象。性状也从第一天开始就变为褐色而不符合标准，并且降解产物从初期的0.047％最大增加至1.811％，而且在试验期间没有检测出对映异构体。纯度的初期值是作为无水物为96.96％而超出标准，并且随着时间的经过最大降低至92.34％而不符合标准。因此，可以知道无定形的化学式1的化合物在2周的热条件下，尤其性状、降解产物、纯度显著降低。
试验例3：湿度稳定性试验
将实施例1中获得的化学式1的化合物的晶型A和制备例中获得的无定形的化学式1的化合物在湿度条件(25℃、98％RH)下保管2周的同时进行了稳定性试验，其结果如表9及表10所示。
<表9>
化学式1的化合物的晶型A的湿度稳定性试验
Figure BDA0003242545190000182
Figure BDA0003242545190000191
*Des-Cl：(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-苯基-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃
<表10>
无定形的化学式1的化合物的湿度稳定性试验
Figure BDA0003242545190000192
*Des-Cl：(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-苯基-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃
如所述表9的结果可以知道，在湿度条件(25℃、98％RH)下化学式1的化合物的晶型A为白色的晶型粉末，没有发生性状的变化而稳定，并且水分为0.16％至0.29％，稍微增加，但未显示出明显的增加模式，降解产物也维持为0.029％至0.036％而未显示出明显的增加模式。此外，在试验期间没有检测出对映异构体，并且纯度为99.43％至99.32％，符合标准98.5％至101.0％，而且只观察到实验误差水平范围的减少。在XRPD分析中也维持相同的晶型A。
但是，如所述表10的结果可以知道，从初期开始无定形的化学式1的化合物的水分为1.05％而高于晶型，并且随着时间的经过显示出最大增加至3.90％的现象，从而显示出高吸湿性。性状是几乎白色的粉末而没有变化，但是降解产物显示出从0.047％最大增加至0.090％的倾向。在试验期间没有检测出对映异构体，但是纯度的初期值是作为无水物为96.96％而超出标准，并且随着时间的经过没有观察到变化。因此，可以知道无定形的化学式1的化合物在2周的湿度条件下具有吸湿性。

Claims (12)

1.精制化学式1的化合物的方法，其包括将无定形形态的化学式1的粗化合物转化为所述化学式1的化合物的晶型A，所述晶型A具有在12.27、12.65、16.07、19.06及26.48°2θ±0.2°2θ显示峰的XRPD图谱，其中所述化学式1的粗化合物是指作为无水物的所述化学式1的化合物的含量为97重量％以下的化合物，
<化学式1>
Figure FDA0003242545180000011
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化学式1的化合物的晶型A具有在12.27、12.65、16.07、16.48、17.89、18.89、19.06、19.31及26.48°2θ±0.2°2θ显示峰的XRPD图谱。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化学式1的化合物的晶型A具有在240℃至250℃显示熔融吸热峰的差示扫描量热仪(DSC)温谱图。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化学式1的化合物的晶型A具有在300℃至310℃显示重量损失的热重分析(TGA)温谱图。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述转化包括以下步骤：将所述化学式1的粗化合物溶解于有机溶剂中以获得溶液；对所获得的溶液进行搅拌、蒸馏、冷却以形成固体，或者进行蒸馏后冷却以形成固体；以及分离所述固体。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺及N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种以上。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述转化包括以下步骤：将所述化学式1的粗化合物溶解于有机溶剂中以获得溶液；将所获得的溶液加入到抗溶剂中以形成固体，或者向所获得的溶液中添加抗溶剂以形成固体；以及分离所述固体。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺及N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种以上。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述抗溶剂为选自水、己烷、庚烷、二乙醚、异丙醚、二正丁醚、环己烷及甲苯中的一种以上。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述转化包括以下步骤：通过加入酸在水中对所述化学式1的粗化合物进行溶解以获得溶液；向所获得的溶液中加入碱，从而形成固体；以及分离所述固体。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述酸为选自盐酸、乙酸及甲酸中的一种以上。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠及碳酸钠中的一种以上。
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