CN112110857A - 一种布南色林的制备方法 - Google Patents
一种布南色林的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112110857A CN112110857A CN201910534454.XA CN201910534454A CN112110857A CN 112110857 A CN112110857 A CN 112110857A CN 201910534454 A CN201910534454 A CN 201910534454A CN 112110857 A CN112110857 A CN 112110857A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ethylpiperazine
- reaction
- process according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- XVGOZDAJGBALKS-UHFFFAOYSA-N Blonanserin Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(CCCCCC2)C2=N1 XVGOZDAJGBALKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 229950002871 blonanserin Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004537 pulping Methods 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 5
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UKSZBOKPHAQOMP-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及式（Ⅰ）化合物布南色林的制备方法，将式（Ⅱ）化合物与N‑乙基哌嗪在碱催化剂下转化为式（Ⅰ）化合物布南色林。本发明提供了一种经济、有效的制备式（Ⅰ）所示布南色林的新方法，
Description
技术领域
本发明涉及一种合成布南色林的方法，属于化学药物制备技术领域。
背景技术
布南色林（英文名称：Blonanserin）化学名称为2-（4-乙基-1-哌嗪基）-4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶，是新一代非典型抗精神分裂症药物，具有与氟哌啶醇相当的多巴胺D2受体阻断作用，也对5-HT2A有较强的阻断作用，对两种受体的选择性比其他抗精神病药物更强，安全性耐受性明显优于传统抗精神病药物，副作用小。
发明内容
本发明提供制备布南色林的新方法，由式（Ⅱ）化合物与 N-乙基哌嗪以较温和的条件，较好的纯度的得到布南色林的合成方法。
更具体的讲，本发明涉及式（Ⅰ）化合物布南色林的合成方法，其特征在于式（Ⅱ）化合物与 N-乙基哌嗪反应
a)式（Ⅱ）化合物与N-乙基哌嗪以非质子极性溶剂做溶媒，在碱性催化剂和活化试剂的适宜温度作用下转化为式（Ⅰ）化合物；
b)反应完毕后，反应加水萃取、抽滤、调节PH、打浆得到式（Ⅰ）化合物的纯品。
其中式（Ⅱ）化合物与N-乙基哌嗪反应的非质子极性溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲苯的一种或几种混合物，优选甲苯。
其中式（Ⅱ）化合物与N-乙基哌嗪 反应是式（Ⅱ）化合物与 N-乙基哌嗪为1:3。其中式（Ⅱ）化合物与N-乙基哌嗪反应中的活化试剂为Rac-BINAP和双（二亚苄基丙酮）钯，且式（Ⅱ）化合物与rac-BINAP、双（二亚苄基丙酮）钯的摩尔比1: 0.016:0.0176。
其中式（Ⅱ）化合物与N-乙基哌嗪反应的碱性催化剂为无水碳酸钾、无水碳酸钠、叔丁醇钠的一种或几种混合物，优选叔丁醇钠。
其中式（Ⅱ）化合物与N-乙基哌嗪反应中适宜温度为溶媒回流温度。
其中使用式（Ⅱ）化合物中的Y代表卤素，它们在化学或制药工业中，特别是布南色林的合成中，可以做中间体，由此它们构成了本发明的组成部分。
按照本发明制备的式（Ⅰ）化合物布南色林与一种或多种药学上可接受的惰性无毒载体，在精神分裂症治疗方面极具价值。
本发明的特征是，反应的收率较高，可控性强且成本较低。
具体实施方法
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明
实施列1：2-（4-乙基-1-哌嗪基）-4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶（式（Ⅰ）化合物）的制备
将20g 2-氯-4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷[b]吡啶（式（Ⅱ）化合物）、23.64g N-乙基哌嗪、0.68grac-BINAP、0.70g双（二亚苄基丙酮）钯、9.99g叔丁醇钠加入到100ml二甲亚砜中，加热体系并搅拌，使其回流T=108℃反应4h，TLC监控反应，式（Ⅱ）化合物有少量残余；降温至70℃，加入170ml纯净水，搅拌30min后抽滤，收集滤液，分液收集有机相，加入3mol/L HCl调节有机相PH到4~5。分液收集水相，加入2mol/L NaOH调节有机相PH到9~10。将体系置于冰浴下打浆析晶，抽滤、干燥，得到18.4g棕色固体，收率72.56%，熔点123.5~124.5℃。
实施列2：2-（4-乙基-1-哌嗪基）-4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶（式（Ⅰ）化合物）的制备
将20g 2-氯-4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷[b]吡啶（式（Ⅱ）化合物）、23.64g N-乙基哌嗪、0.68grac-BINAP、0.70g双（二亚苄基丙酮）钯、9.99g叔丁醇钠加入到100ml丙酮中，加热体系并搅拌，使其回流T=108℃反应4h，TLC监控反应，式（Ⅱ）化合物有少量残余；降温至70℃，加入170ml纯净水，搅拌30min后抽滤，收集滤液，分液收集有机相，加入3mol/L HCl调节有机相PH到4~5。分液收集水相，加入2mol/L NaOH调节有机相PH到9~10。将体系置于冰浴下打浆析晶，抽滤、干燥，得到18.7g棕色固体，收率73.74%，熔点123.5~124.5℃。
实施列3：2-（4-乙基-1-哌嗪基）-4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶（式（Ⅰ）化合物）的制备
将20g 2-氯-4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷[b]吡啶（式（Ⅱ）化合物）、23.64g N-乙基哌嗪、0.68grac-BINAP、0.70g双（二亚苄基丙酮）钯、9.99g叔丁醇钠加入到100ml甲苯中，加热体系并搅拌，使其回流T=108℃反应4h，TLC监控反应，式（Ⅱ）化合物有少量残余；降温至70℃，加入170ml纯净水，搅拌30min后抽滤，收集滤液，分液收集有机相，加入3mol/L HCl调节有机相PH到4~5。分液收集水相，加入2mol/L NaOH调节有机相PH到9~10。将体系置于冰浴下打浆析晶，抽滤、干燥，得到20.0g棕色固体，收率78.87%，熔点123.5~124.5℃。
Claims (7)
1.一种式（Ⅰ）化合物布南色林的制备方法，其特征为：
式（Ⅱ）化合物与N-乙基哌嗪以非质子极性溶剂做溶媒，在碱性催化剂和活化试剂的适宜温度作用下转化为式（Ⅰ）化合物；
反应完毕后，反应加水萃取、抽滤、调节PH、打浆得到式（Ⅰ）化合物的纯品。
2.根据权利要求1的制备方法，其中式（Ⅱ）化合物与N-乙基哌嗪反应的非质子极性溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲苯的一种或几种混合物，优选甲苯。
3.根据权利要求1的制备方法，其中式（Ⅱ）化合物与N-乙基哌嗪 反应是式（Ⅱ）化合物与 N-乙基哌嗪的摩尔比为1:3。
4.根据权利要求1的制备方法，其中式（Ⅱ）化合物与N-乙基哌嗪反应中的活化试剂为Rac-BINAP和双（二亚苄基丙酮）钯，且式（Ⅱ）化合物与Rac-BINAP、双（二亚苄基丙酮）钯的摩尔比1: 0.016:0.0176。
5.根据权利要求1的制备方法，其中式（Ⅱ）化合物与N-乙基哌嗪 反应的碱性催化剂为无水碳酸钾、无水碳酸钠、叔丁醇钠的一种或几种混合物，优选叔丁醇钠。
6.根据权利要求1的制备方法，其中式（Ⅱ）化合物与N-乙基哌嗪反应中适宜温度为溶媒回流温度。
7.根据权利要求1的制备方法，其中使用式（Ⅱ）化合物中的Y代表卤素。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910534454.XA CN112110857A (zh) | 2019-06-20 | 2019-06-20 | 一种布南色林的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910534454.XA CN112110857A (zh) | 2019-06-20 | 2019-06-20 | 一种布南色林的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112110857A true CN112110857A (zh) | 2020-12-22 |
Family
ID=73795120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910534454.XA Pending CN112110857A (zh) | 2019-06-20 | 2019-06-20 | 一种布南色林的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112110857A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101955459A (zh) * | 2009-07-17 | 2011-01-26 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种布南色林的制备方法 |
| CN102887856A (zh) * | 2012-10-17 | 2013-01-23 | 河北师范大学 | 一种合成布南色林的方法 |
| JP2018043989A (ja) * | 2016-09-14 | 2018-03-22 | ルンドベック ファーマシューティカルズ イタリー ソシエタ ペル アチオニ | ブロナンセリンを製造する方法 |
-
2019
- 2019-06-20 CN CN201910534454.XA patent/CN112110857A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101955459A (zh) * | 2009-07-17 | 2011-01-26 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种布南色林的制备方法 |
| CN102887856A (zh) * | 2012-10-17 | 2013-01-23 | 河北师范大学 | 一种合成布南色林的方法 |
| JP2018043989A (ja) * | 2016-09-14 | 2018-03-22 | ルンドベック ファーマシューティカルズ イタリー ソシエタ ペル アチオニ | ブロナンセリンを製造する方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3157930B1 (en) | Methods for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds | |
| KR101420892B1 (ko) | 이마티닙 및 그들의 중간체 및 그 제조방법 | |
| EP3429998A1 (en) | Process for preparing quinolin-2-yl-phenylamine derivatives and their salts | |
| EP3988545A1 (en) | Methods for preparing cdk4/6 inhibitor and salt and intermediate thereof | |
| JP7368636B2 (ja) | ロキサデュスタット及びその中間体の合成方法とその中間体 | |
| JP6592085B2 (ja) | レバプラザン塩酸塩の調製方法 | |
| KR100289912B1 (ko) | 카르바졸론유도체및이의제조방법 | |
| CN105859686A (zh) | 一种高纯度达比加群酯的制备工艺 | |
| WO2000062782A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| CN107098855A (zh) | 一种制备7‑羟基‑2‑喹啉酮的方法 | |
| CN112110857A (zh) | 一种布南色林的制备方法 | |
| EP0233760B1 (en) | Sulfenamide derivatives and their production | |
| CN111349045A (zh) | 乐伐替尼的合成方法及新的中间体 | |
| EP1476441B1 (en) | A method of eliminating sulfone analog in the synthesis of pyridine-benzimidazole sulfoxides | |
| CN111320570B (zh) | 一种兰索拉唑关键中间体的制备方法 | |
| US6545149B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| WO2016116074A1 (en) | A method of producing highly pure rilpivirine and its salts | |
| JP2011519840A (ja) | １，７’−ジメチル−２’−プロピル−２，５’−ビ−１ｈ−ベンゾイミダゾールの製造 | |
| JP2726653B2 (ja) | ジアミノピリミジン誘導体 | |
| KR102484846B1 (ko) | 벤조피란 유도체의 정제방법, 이의 결정형 및 상기 결정형의 제조방법 | |
| CN111320622A (zh) | 一种莫西沙星盐酸盐的合成方法 | |
| CN105294620A (zh) | 4-氨基-5-氯-2,3-二氢-7-苯并呋喃甲酸的合成方法 | |
| CN108503580A (zh) | 一种阿哌沙班中间体的制备方法 | |
| CN114075153B (zh) | 一种伏硫西汀杂质的制备方法 | |
| CN114213343B (zh) | 一种赛乐西帕中间体的制备及其纯化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |