CN114075153B - 一种伏硫西汀杂质的制备方法 - Google Patents
一种伏硫西汀杂质的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114075153B CN114075153B CN202010798483.XA CN202010798483A CN114075153B CN 114075153 B CN114075153 B CN 114075153B CN 202010798483 A CN202010798483 A CN 202010798483A CN 114075153 B CN114075153 B CN 114075153B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- alkali
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 11
- FTYXWHNWGGQBIC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dimethylphenyl)sulfanylphenyl]-4-(2-piperazin-1-ylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCN(C=2C(=CC=CC=2)N2CCNCC2)CC1 FTYXWHNWGGQBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 5
- LINOMUASTDIRTM-QGRHZQQGSA-N deoxynivalenol Chemical compound C([C@@]12[C@@]3(C[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C([C@@H](O)[C@@]13CO)=O)C)C)O2 LINOMUASTDIRTM-QGRHZQQGSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims description 2
- LINOMUASTDIRTM-UHFFFAOYSA-N vomitoxin hydrate Natural products OCC12C(O)C(=O)C(C)=CC1OC1C(O)CC2(C)C11CO1 LINOMUASTDIRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 2
- OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1I OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N vortioxetine hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013332 literature search Methods 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004030 vortioxetine hydrobromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了一种伏硫西汀杂质的制备方法。具体为1‑[2‑[(2,4‑二甲基苯基)硫代]苯基]‑4‑[2‑(1‑哌嗪基)苯基]哌嗪的制备方法，该方法以伏硫西汀(或其盐)、邻溴碘苯为原料，在钯催化剂及碱作用下进行反应得到式(1)化合物，式(1)化合物再与哌嗪在钯催化剂及碱作用下进行反应得到式(2)化合物。该方法得到的1‑[2‑[(2,4‑二甲基苯基)硫代]苯基]‑4‑[2‑(1‑哌嗪基)苯基]哌嗪纯度高，且合成路线短，操作简单，收率高，可用作伏硫西汀质量研究的杂质对照品。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及伏硫西汀杂质1-[2-[(2,4-二甲基苯基)硫代]苯基]-4-[2-(1-哌嗪基)苯基]哌嗪的制备方法。
背景技术
氢溴酸伏硫西汀(Vortioxetine hydrobromide)，化学名为1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪氢溴酸盐，由日本武田药品工业株式会社和丹麦灵北制药有限公司联合研制，于2013年9月在美国上市，用于治疗成人重度抑郁症。其化学结构式如下：
本发明涉及的化合物1-[2-[(2,4-二甲基苯基)硫代]苯基]-4-[2-(1-哌嗪基)苯基]哌嗪是氢溴酸伏硫西汀的一种主要杂质。该杂质是伏硫西汀合成工艺中的主要副产物，为保证临床用药安全性，需在伏硫西汀的中间体、原料药及其制剂中研究和控制。因此，制备纯度较高的式(2)化合物，作为杂质对照品用于氢溴酸伏硫西汀分析方法的开发，对于中间体和原料药及制剂确定杂质控制限度，建立合理的质量标准等质量研究工作具有重要意义。
通过大量的文献检索和调研，本发明涉及的式(2)的制备方法鲜见报道，现公开的一种合成路线如下[J.Pharm.Biomed.Anal.(《药学与生物医学分析杂志》)，117，2016，325-332]：
该报道仅公开了一种合成方法，但是具体条件及收率不明确。我们尝试按照该方法合成式(2)，结果发现该路线并不理想，原料大部分未反应，且杂质很多，分离纯化繁琐，收率低。
为解决上述问题，本发明提供了一种全新的合成式(2)化合物的合成方法。本方法具有产品纯度高，收率高，合成路线短，操作简单等优点。
发明内容
本发明旨在提供一种伏硫西汀杂质(式(2))的制备方法，用于伏硫西汀成品检测的对照品，为伏硫西汀安全用药提供保证。
具体而言，本申请提供一种式(2)所示伏硫西汀杂质1-[2-[(2,4-二甲基苯基)硫代]苯基]-4-[2-(1-哌嗪基)苯基]哌嗪的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
式(1)化合物与哌嗪溶于一种有机溶剂中，在一定温度下在钯催化剂及碱作用下进行反应得到式(2)化合物；其中R1选自Cl、Br或I；
其中所述的钯催化剂可选自双(二亚芐基丙酮)钯或醋酸钯，其催化剂配体为1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；优选为双(二亚芐基丙酮)钯和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦体系。
其中所述的碱可选自有机碱或无机碱，其中有机碱可选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡啶、钠氢，无机碱可选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠；作为优选，碱选自有机碱；更为优选，碱选自叔丁醇钠或叔丁醇钾。
其中所述的有机溶剂可选自甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈；优选为均三甲苯。
其中所述的反应温度为80℃～140℃；优选130℃～140℃。
进一步地，式(1)化合物：哌嗪：钯催化剂：催化剂配体：碱的摩尔比例为1：1～5：0.005：0.05：0.03～0.3：1～8；优选为1：2.5：0.01：0.06：4。
在上述合成方法中，其中所述式(1)化合物的合成方法如下：
将伏硫西汀(或其盐)与式(3)化合物溶于一种有机溶剂中，在一定温度下在钯催化剂及碱作用下，进行反应得到式(1)化合物；其中R1、R2各自独立地选自Cl、Br或I；作为优选，R1、R2中一个选自Br，另一个选自I；
其中所述的盐可选自有机盐或无机盐；其中有机盐可选自伏硫西汀与马来酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、草酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、柠檬酸成的盐；无机盐可选自伏硫西汀与氢溴酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸成的盐。
其中所述的钯催化剂可选自双(二亚芐基丙酮)钯或醋酸钯，其催化剂配体为1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；优选为双(二亚芐基丙酮)钯和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦体系。
其中所述的碱可选自有机碱或无机碱，其中有机碱可选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡啶、钠氢，无机碱可选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠；作为优选，碱选自有机碱；更为优选，碱选自叔丁醇钠或叔丁醇钾。
其中所述的有机溶剂可选自甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈；优选为均三甲苯。
其中所述的反应温度为80℃～140℃；优选130℃～140℃。
进一步地，伏硫西汀(或其盐)：式(3)化合物：钯催化剂：催化剂配体：碱的摩尔比例为1：1～8：0.005～0.05：0.03～0.3：1～10；优选为1：5：0.01：0.06：6。
作为选择，合成式(1)化合物的过程和合成式(2)化合物的过程可在一锅中完成。
本发明原料易得，合成路线短，操作简单，反应条件温和，产品的纯度和收率高，可以为氢溴酸伏硫西汀的质量研究提供高纯度的杂质对照品。
在本公开中，除非特别定义，所采用的缩略语的含义如下所示：
Pd(dba)2指双(二亚芐基丙酮)钯
Pd(OAc)2指醋酸钯
BINAP指1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦
TLC指薄层层析色谱
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对本发明不做任何形式的限定。
实施例1：式(1)化合物的制备方法
向1L三口瓶中加入37.9g氢溴酸伏硫西汀，69.2g叔丁醇钠，303g均三甲苯，搅拌下加入141.4g邻溴碘苯，加热到80～90℃。加入0.6g Pd(dba)2和3.7g BINAP，加热到130～140℃。反应4小时，TLC显示原料消失。降温到室温，加入200g水，搅拌30分钟后垫硅藻土过滤。滤液分层，收集有机层。粗品溶液用柱层析分离，含产物的洗脱液浓缩至干，加石油醚析晶。过滤，固体干燥后得37.3g棕黄色固体，即为式(1)化合物，收率82.3％。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝453.1.下同。
实施例2：式(1)化合物的制备方法
向1L三口瓶中加入29.8g伏硫西汀，57.7g叔丁醇钠，238g均三甲苯，搅拌下加入141.4g邻溴碘苯，加热到80～90℃。加入0.6g Pd(dba)2和3.7g BINAP，加热到130～140℃。反应4小时，TLC显示原料消失。降温到室温，加入200g水，搅拌30分钟后垫硅藻土过滤。滤液分层，收集有机层。粗品溶液用柱层析分离，含产物的洗脱液浓缩至干，加石油醚析晶。过滤，固体干燥后得36.9g棕黄色固体，即为式(1)化合物，收率81.5％。
实施例3：式(1)化合物的制备方法
向250ml三口瓶中加入10.0g伏硫西汀，4.2g叔丁醇钠，40g二甲苯，搅拌下加入10.4g邻溴碘苯，加热到80～90℃。加入0.12g Pd(dba)2和0.6g BINAP，加热到120～130℃。反应8小时，TLC显示原料基本消失。降温到室温，加入40g水，搅拌30分钟后垫硅藻土过滤。滤液分层，收集有机层。粗品溶液用柱层析分离，含产物的洗脱液浓缩至干，加石油醚析晶。过滤，固体干燥后得8.6g棕色固体，即为式(1)化合物，收率56.7％。
实施例4：式(1)化合物的制备方法
向250ml三口瓶中加入10.0g伏硫西汀，7.7g叔丁醇钠，80g甲苯，搅拌下加入11.5g邻溴碘苯，加热到80～90℃。加入0.2g Pd(dba)2和0.8g BINAP，加热到100～110℃。反应24小时，TLC显示原料基本消失。降温到室温，加入60g水，搅拌30分钟后垫硅藻土过滤。滤液分层，收集有机层。粗品溶液用柱层析纯化，含产物的洗脱液浓缩至干，加石油醚析晶。过滤，固体干燥后得10.3g黄色固体，即为式(1)化合物，收率67.8％。
实施例5：式(1)化合物的制备方法
向250ml三口瓶中加入10.0g伏硫西汀，7.7g叔丁醇钠，80g均三甲苯，搅拌下加入11.5g邻溴碘苯，加热到80～90℃。加入0.15g Pd(OAc)2和0.8g BINAP，加热到130～140℃。反应16小时，TLC显示原料基本消失。降温到室温，加入60g水，搅拌30分钟后垫硅藻土过滤。滤液分层，收集有机层。粗品溶液用柱层析纯化，含产物的洗脱液浓缩至干，加石油醚析晶。过滤，固体干燥后得9.0g黄色固体，即为式(1)化合物，收率59.2％。
实施例6：式(1)化合物的制备方法
向250ml三口瓶中加入10.0g伏硫西汀，3.4g氢氧化钠，80g均三甲苯，搅拌下加入11.5g邻溴碘苯，加热到80～90℃。加入0.3g Pd(dba)2和1.8g BINAP，加热到130～140℃。反应16小时，TLC显示原料基本消失。降温到室温，加入60g水，搅拌30分钟后垫硅藻土过滤。滤液分层，收集有机层。粗品溶液用柱层析纯化，含产物的洗脱液浓缩至干，加石油醚析晶。过滤，固体干燥后得7.1g黄色固体，即为式(1)化合物，收率46.7％。
实施例7：式(2)化合物的制备方法
向500mL三口瓶中加入22.7g式(1)化合物，10.8g无水哌嗪，19.2g叔丁醇钠，159g均三甲苯，搅拌下加热到80～90℃。加入0.3g Pd(dba)2和1.9g BINAP，加热到130～140℃。反应1小时，TLC显示原料消失。降温到室温，加入100g水，搅拌30分钟后垫硅藻土过滤。滤液分层，收集有机层。粗品溶液浓缩至残余物剩余约50ml，搅拌下加100g乙醇析晶。过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥后得18.9g类白色固体，即为式(2)化合物，收率82.2％，纯度99.0％。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝459.3.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.15(d,J＝0.8Hz,1H),7.13-7.09(m,2H),7.05-7.04(m,1H),7.03-6.98(m,3H),6.95-6.93(m,1H),6.89-6.85(m,1H),6.55-6.53(m,1H),3.39(s,4H),3.22-3.16(m,8H),3.06-3.04(m,4H),2.36(s,3H),2.34(s,3H),1.73(s,1H).下同。
实施例8：式(2)化合物的制备方法
向100mL三口瓶中加入4.5g式(1)化合物，1.7g无水哌嗪，2.4g叔丁醇钠，30g二甲苯，搅拌下加热到80～90℃。加入0.11g Pd(dba)2和0.69g BINAP，加热到120～130℃。反应3小时，TLC显示原料基本消失。降温到室温，加入30g水，搅拌30分钟后垫硅藻土过滤。滤液分层，收集有机层。粗品溶液浓缩至残余物剩余约10ml，搅拌下加25g乙醇析晶。过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥后得3.4g类白色固体，即为式(2)化合物，收率74.5％，纯度97.4％。
实施例9：式(2)化合物的制备方法
向100mL三口瓶中加入7.2g式(1)化合物，2.7g无水哌嗪，4.2g叔丁醇钠，36g甲苯，搅拌下加热到80～90℃。加入0.2g Pd(dba)2和1.1g BINAP，加热到100～110℃。反应2小时，TLC显示原料基本消失。降温到室温，加入30g水，搅拌30分钟后垫硅藻土过滤。滤液分层，收集有机层。粗品溶液浓缩至残余物剩余约15ml，搅拌下加36g乙醇析晶。过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥后得5.2g类白色固体，即为式(2)化合物，收率70.8％，纯度97.8％。
实施例10：式(2)化合物的制备方法
向1L三口瓶中加入37.9g氢溴酸伏硫西汀，69.2g叔丁醇钠，303g均三甲苯，搅拌下加入84.9g邻溴碘苯，加热到80～90℃。加入0.6g Pd(dba)2和3.7g BINAP，加热到130～140℃。反应4小时，TLC显示原料消失。加入47.4g无水哌嗪，130～140℃继续反应4小时，TLC显示反应完全。降温到室温，加入200g水，搅拌30分钟后垫硅藻土过滤。滤液分层，收集有机层。粗品溶液浓缩至残余物剩余约100ml，搅拌下加114g乙醇析晶。过滤，滤饼用乙醇洗涤，所得滤饼用柱层析分离，含产物的洗脱液浓缩至残余物剩余约100ml，搅拌下加152g乙醇析晶。过滤，滤饼用乙醇洗涤。干燥后得25.3g类白色固体，即为式(2)化合物，收率55.2％，纯度97.0％。
实施例11：式(2)化合物的制备方法
向100mL三口瓶中加入5.0g伏硫西汀，5.3g式(3)化合物，3.2g叔丁醇钠，25.0g甲苯，搅拌下加热到80～90℃。加入0.15g Pd(dba)2和0.9g BINAP，加热到100～110℃。反应24小时，TLC显示原料约剩余60％。降温到室温，加入20g水，搅拌30分钟后垫硅藻土过滤。滤液分层，收集有机层。粗品溶液用制备色谱分离，含产物的洗脱液浓缩至约剩余10ml，加乙醇析晶。过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥后得1.0g类白色固体，即为式(1)化合物，收率13.0％，纯度95.2％。
Claims (2)
1.一种式(2)所示化合物1-[2-[(2,4-二甲基苯基)硫代]苯基]-4-[2-(1-哌嗪基)苯基]哌嗪的制备方法，其特征在于合成方法如下：
步骤1：将伏硫西汀与式(3)化合物溶于一种有机溶剂中，在一定温度下在钯催化剂及碱作用下，进行反应得到式(1)化合物；其中R1、R2中一个选自Br，另一个选自I；
步骤2：式(1)化合物与哌嗪溶于一种有机溶剂中，在一定温度下在钯催化剂及碱作用下进行反应得到式(2)化合物；其中R1选自Br；
两步中所述的钯催化剂选自双(二亚芐基丙酮)钯，其催化剂配体为1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；
两步中所述的碱选自叔丁醇钠；
两步中所述的有机溶剂可选自三甲苯；
两步中所述的反应温度为80℃～140℃；
步骤1中，伏硫西汀：式(3)化合物：钯催化剂：催化剂配体：碱的摩尔比例为1：5：0.01：0.06：6；
步骤2中，式(1)化合物：哌嗪：钯催化剂：催化剂配体：碱的摩尔比例为1：2.5：0.01：0.06：4。
2.如权利要求1所述的合成方法，作为选择，合成式(1)化合物的过程和合成式(2)化合物的过程可在一锅中完成。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010798483.XA CN114075153B (zh) | 2020-08-11 | 2020-08-11 | 一种伏硫西汀杂质的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010798483.XA CN114075153B (zh) | 2020-08-11 | 2020-08-11 | 一种伏硫西汀杂质的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114075153A CN114075153A (zh) | 2022-02-22 |
| CN114075153B true CN114075153B (zh) | 2023-12-08 |
Family
ID=80279901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010798483.XA Active CN114075153B (zh) | 2020-08-11 | 2020-08-11 | 一种伏硫西汀杂质的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114075153B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017216805A1 (en) * | 2016-06-15 | 2017-12-21 | Lakshmi Prasad Alaparthi | Intermediates and processes for preparation of vortioxetine |
| CN109438391A (zh) * | 2018-11-26 | 2019-03-08 | 合肥创新医药技术有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀杂质的制备方法 |
-
2020
- 2020-08-11 CN CN202010798483.XA patent/CN114075153B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017216805A1 (en) * | 2016-06-15 | 2017-12-21 | Lakshmi Prasad Alaparthi | Intermediates and processes for preparation of vortioxetine |
| CN109438391A (zh) * | 2018-11-26 | 2019-03-08 | 合肥创新医药技术有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀杂质的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Stability-indicating reversed-phase HPLC method development and characterization of impurities in vortioxetine utilizing LC–MS, IR and NMR;Liu Lei et al;《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》;20160131;第117卷;第325-332页 * |
| 绍蓉等.《药品注册指导原则》.中国医药科技出版社,2011,第52页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114075153A (zh) | 2022-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7398436B2 (ja) | メチル６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－カルボキシレートの塩およびその製造方法 | |
| CN104159898B (zh) | 用于制备取代的5‑氟‑1h‑吡唑并吡啶类化合物的方法 | |
| CN109020881B (zh) | 一种阿帕替尼的制备方法 | |
| EP3765452B1 (en) | Preparative process of two 4-{[(2s)-2-{4-[5-chloro-2-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2h)-yl}butanoyl]amino}-2-fluorobenzamide derivatives | |
| EP3988545A1 (en) | Methods for preparing cdk4/6 inhibitor and salt and intermediate thereof | |
| EP2470182B1 (en) | Synthesis of a neurostimulative piperazine | |
| US7868183B2 (en) | Process for producing muscarine receptor antagonist and intermediate therefor | |
| CN114075153B (zh) | 一种伏硫西汀杂质的制备方法 | |
| JP2004500324A (ja) | ピペラジン環含有化合物の新規の合成及び結晶化 | |
| EP1999110B1 (en) | PROCESS FOR PREPARING l-HALO-2,7-NAPHTHYRIDINYL DERIVATIVES | |
| KR102264868B1 (ko) | 페닐알라닌 화합물의 제조 방법 | |
| EP2530077B1 (en) | Novel method for preparing imatinib base | |
| CN111995569B (zh) | 一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂中间体的制备方法 | |
| CN109400507A (zh) | 艾拉莫德中间体杂质的合成 | |
| CN112961152B (zh) | 一种帕布昔利布杂质的合成方法 | |
| JPH0635458B2 (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| CN111808021B (zh) | 茚达特罗及其盐的制备方法 | |
| JPS597699B2 (ja) | インドリン類の製造方法 | |
| CN109535127B (zh) | 富马酸卢帕他定衍生物、其制备方法及中间体和用途 | |
| EP4359380A1 (en) | Processes for the preparation of (s)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl) methyl)benzyl) amino)isoindoline-1,3-dione | |
| KR20240038024A (ko) | B형 간염 바이러스 뉴클레오캡시드 억제제의 제조 방법 | |
| CN117088829A (zh) | 1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪或其氢卤酸盐的合成方法 | |
| CN112110857A (zh) | 一种布南色林的制备方法 | |
| CN118063382A (zh) | 一种苯磺顺阿曲库铵中杂质c的制备方法 | |
| CN113698346A (zh) | 一种布南色林工艺杂质b的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |