CN103501782A - 黄斑变性预防或治疗用药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供黄斑变性预防或治疗用药物组合物，具体地，该药物组合物包含苯并吡喃衍生物或其药用盐作为有效成分，其中，所述苯并吡喃衍生物被包含咪唑的仲胺所取代。本发明的药物组合物可以以滴眼液的形式被有效地使用。

Description

黄斑变性预防或治疗用药物组合物
技术领域
本发明涉及黄斑变性预防或治疗用药物组合物，具体地，所述药物组合物包含苯并吡喃衍生物或其药用盐作为有效成分，其中，所述苯并吡喃衍生物被包含咪唑的仲胺所取代。
背景技术
将位于眼部内侧视网膜中心的神经组织称为黄斑。对于光刺激能作出反应的大部分视觉细胞均聚集于此，且物体成像的地方也在黄斑的中心，因此其对于视力的好坏起着非常重要的作用。年龄相关性黄斑变性（AMD：Age-related Macular Degeneration）是一种以黄斑视网膜色素上皮和布鲁赫膜（Bruch's membrane）以及脉络膜毛细血管的变性为特征的慢性疾病。从解剖学角度讲，感觉神经视网膜位于视网膜色素上皮的前面，其营养、支持、再循环以及代谢废物的处理均依赖于视网膜色素上皮。布鲁赫膜为5层的结构，其夹在脉络膜和视网膜色素上皮之间。最内层为视网膜色素上皮的基底膜，最外层为脉络膜毛细血管内皮细胞的基底膜。即黄斑变性是发生于视网膜色素上皮和布鲁赫膜以及脉络膜毛细血管复合体的变性疾病。
黄斑变性主要发生于50岁以上的年龄层，在西欧国家60岁以上的年龄人群中，其已经成为了导致失明的最主要原因，在韩国其发病率也呈上升趋势。虽然对于年龄相关性黄斑变性的具体发病原因还不是特别明确，但年龄被认为是危险因素（尤其是75岁之后，其发病率急增），而吸烟是最为主要的环境因素，除此之外还有高血压、肥胖、遗传因素、过度的暴露于紫外线、血中较低的抗氧化剂浓度也被认为是与其发病相关的因素。
黄斑变性包括干性（非渗出性）黄斑变性和湿性（渗出性）黄斑变性两种类型。在干性黄斑变性（dry AMD；非渗出性黄斑变性，nonexudative AMD；非新生血管性黄斑变性，nonneovascular AMD）中，代谢废物会在视网膜下形成被称为玻璃膜疣（drusen）的黄色沉淀物，并积聚于此，其逐渐积聚增大之后会阻碍流向视网膜（尤其是黄斑）的血流，并使视野模糊，引起视力障碍。干性黄斑变性虽然不会诱发快速的视力丧失，但有可能会发展成为湿性黄斑变性。视网膜下有色素上皮，色素上皮覆盖脉络膜及脉络膜层脉络膜及脉络膜层包含包埋在纤维组织内的血管集合。湿性黄斑变性（wet AMD；渗出性黄斑变性，exudative AMD；新生血管性黄斑变性，neovascular AMD）是在视网膜下的脉络膜部分生长出新生血管而发生的。此类新生细血管破裂导致出血，引起渗出，使视网膜的黄斑部位发生变性，导致视力障碍。已知湿性黄斑变性发展速度非常快，可在数周之内导致视力快速下降，且可在2个月至3年之内导致失明。
目前，对于黄斑变性的治疗方法主要包括光动力治疗法（Photodynamic Therapy，PDT）和新生血管生长因子抗体注射法。光动力学治疗法是将维速达尔（Visudyne）作为光敏剂注入到血管中，待一定时间后光敏剂到达视网膜的新生血管时，利用仅作用于光敏剂的特殊激光照射眼睛，从而选择性的破坏新生血管的方法。然而，此种方法具有治疗后容易复发而常需要反复治疗的缺点，且反复治疗也会对视网膜产生损伤。血管内皮细胞生长因子在新生血管的生成的发展过程中非常重要，抗体注射法就是直接在视网膜内注射能与血管内皮细胞生长因子（VEGF）选择性结合，从而能抑制新生血管的生成和增殖的抗体（anti-VEGF）的方法。用于抗体注射法治疗眼部疾病的蛋白质抗体包括雷珠单抗（Lucentis）和阿瓦斯丁（Avastin），其中雷珠单抗是获得FDA批准的治疗湿性黄斑变性的药物，而阿瓦斯丁是被批准用于癌症疾病的药物。
上述蛋白质抗体注射治疗法具有费用昂贵、需局部给药、必须直接注射于眼睛、且需反复注射等缺点。因此，从患者的便利性、费用等问题考虑，需要一种以低分子合成化合物为基础的滴眼液。
发明内容
发明目的
本发明人在为开发具有有效预防及治疗黄斑变性的化合物而努力的过程中，发现对癌症、风湿性关节炎等具有治疗效果的特定苯并吡喃衍生物可制备成以低分子物质为基础的滴眼液，其与蛋白质抗体注射治疗法不同，不用直接注射于患病部位，就能有效预防及治疗黄斑变性疾病。
因此，本发明要解决的技术问题是提供包含特定苯并吡喃衍生物作为有效成分的黄斑变性预防或治疗用药物组合物。
技术方案
根据本发明的一实施方式，本发明提供包含下述化学式1所述的化合物或其药用盐作为有效成分的黄斑变性预防或治疗用药物组合物：
化学式1
Figure BDA0000384331480000031
式中，R1是H、CN、NO2、或者NH2；
R2是
Figure BDA0000384331480000032
R3及R4各自独立地为H、Cl、Br、F、C1-C3的直链或支链烷基、ORb、CF3、OCF3、NO2或者CO2Rb；
Ra是C1-C4的直链或者支链烷基；
Rb是H或者C1-C3烷基
*是手性（chiral）碳。
在本发明的另一实施方式中，提供包含(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃或者其药用盐作为有效成分的黄斑变性预防或治疗用药物组合物。
在本发明的另一实施方式中，提供包含(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃或者其药用盐作为有效成分的黄斑变性预防或治疗用滴眼液。上述滴眼液可为溶液或者悬浮液的形式。
有益效果
通过本发明，发现了上述化学式1所示的化合物或者其药用盐可有效用于预防或者治疗由视网膜脉络膜的毛细血管变性引起的疾病-黄斑变性的药物。尤其是，通过本发明还发现，将滴眼液（eye drops）形式的(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃或者其药用盐，给药至角膜时，其有效成分可达视网膜，且不会阻碍角膜上皮细胞的正常再生。因此，包含(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的化学式1所示的化合物或者其药用盐可以以滴眼液的形式，用于预防或者治疗黄斑变性。
附图说明
图1是在角膜损伤动物模型中，对角膜新生血管生成的抑制效果的评价结果（图片）。
图2以及图3是在角膜损伤动物模型中，对角膜新生血管生成的抑制效果的评价结果（曲线图）。
图4是对角膜上的血管内皮细胞生长因子受体2（FLK-1）表达的抑制效果的评价结果。
图5是对角膜上皮细胞正常恢复能力的阻碍效果的评价结果（图片）。
图6是对角膜上皮细胞正常恢复能力的阻碍效果的评价结果（曲线图）。
图7是对挪威棕色大鼠视网膜新生血管生成的抑制效果的评价结果（图片）。
图8是对挪威棕色大鼠视网膜新生血管生成的抑制效果的评价结果（曲线图）。
图9是对小型猪视网膜新生血管生成的抑制效果的评价结果（图片）。
图10是对小型猪视网膜新生血管生成的抑制效果的评价结果（曲线图）。
图11是滴眼液以及悬浮液对于视网膜新生血管生成效果的评价结果（图片）。
图12是滴眼液以及悬浮液对于视网膜新生血管生成效果的评价结果（曲线图）。
具体实施方式
提供包含下述化学式1所示的化合物或其药用盐作为有效成分的黄斑变性预防或治疗用药物组合物：
化学式1
Figure BDA0000384331480000061
式中，R1是H、CN、NO2、或者NH2；
R2是
Figure BDA0000384331480000062
R3及R4各自独立地为H、Cl、Br、F、C1-C3的直链或支链烷基、ORb、CF3、OCF3、NO2或者CO2Rb；
Ra是C1-C4的直链或者支链烷基；
Rb是H或者C1-C3烷基；
*是手性碳。
依据本发明的药物组合物中，优选所述化学式1所示的化合物选自下述化合物组成的的组中：
(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(4-甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(2,4-二甲苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(2-异丙苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(2,3-二甲苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(2,3-二甲苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(4-甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(2-甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(2-异丙苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-氰基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(2,3-二甲苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(2,3-二甲苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(2-甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(4-甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(2,4-二甲苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(2-异丙苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃。
在上述化学式1所示的化合物中，特别优选的化合物是(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃或者其药用盐。因此，在本发明的一个实施方式中，提供包含(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃或者其药用盐作为有效成分的黄斑变性预防或治疗用药物组合物。
上述化学式1所示的化合物可以以药用盐的形式使用，其盐包括由药用游离酸（free acid）形成的酸加成盐或者碱金属盐（钠盐、钾盐等）以及碱土金属盐（钙盐、镁盐等）。游离酸可使用无机酸和有机酸，其中，作为无机酸可使用盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、高氯酸、磷酸等，作为有机酸可使用柠檬酸、醋酸、乳酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、甲磺酸、葡萄糖醛酸、琥珀酸、酒石酸、半乳糖醛酸、扑酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酸、（D）或者（L）苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、4-甲苯磺酸、水杨酸、柠檬酸、苯甲酸、丙二酸等。对化学式1所示的化合物的药用盐的具体实例包括醋酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸酯（glucuronate）、六氟磷酸盐、海苯酸盐、氢氯化物/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、硫酸二甲酯、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐、铝盐、精氨酸盐、苄星盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐、锌盐等，其中优选氢氯化物或者三氟醋酸盐。
化学式1所示的化合物的药用盐可采用常规的方法制备。例如，可将化学式1所示的化合物溶于水溶性有机溶剂（如丙酮、甲醇、乙醇或者乙氰等），添加过量的有机酸或者添加无机酸的酸水溶液后，经过沉淀或者结晶制备酸加成盐。接着，使混合物中的溶剂或者过量的酸通过蒸发干燥获得加成盐或者将析出的盐抽滤制备。
并且，上述化学式1所示的化合物或者其盐包含异构体、水合物以及溶剂化物。
上述化学式1所示的化合物或者其药用盐表现出了对角膜新生血管生成的抑制效果以及对角膜新生血管生成标志物FLK-1表达的抑制活性（参见图1至图4），且本发明的药物组合物不会阻碍角膜上皮细胞的正常恢复能力（再生能力）（参见图5以及图6）。并且，上述化学式1所示的化合物或者其药用盐表现出了对于由视网膜脉络膜的毛细血管变性引起的疾病-黄斑变性优异的治疗以及预防活性（参见图7至图10）。尤其是，上述化学式1所示的化合物或者其药用盐可制备成可局部给药的外用滴眼液的形态，即使不对患部进行注射也显示出了对于黄斑变性疾病优异的预防及治疗活性（参见图11以及图12）。特别是，当将上述滴眼液给药至角膜时，血液中吸收量虽然极少，但是其有效成分却能非常有效的达到视网膜（参见表1）。
因此，本发明还包括将上述化学式1所示的化合物或其药用盐作为有效成分的黄斑变性预防或治疗用滴眼液。在本发明的一个实施方式中，提供包含(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃或者其药用盐作为有效成分的黄斑变性预防或者治疗用滴眼液。上述滴眼液可以为溶液或者悬浮液的形式。
例如，溶液形式的滴眼液可在灭菌水中添加上述化学式1所示的化合物或者其盐（例如，(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃或者其盐），还可包含增溶剂（如聚乙二醇400、甘油等）；稳定剂（如EDTA等）；缓冲剂(如硼酸等)；pH调节剂（如盐酸或者氢氧化钠等）。悬浮液形式的滴眼液可在灭菌水中添加上述化学式1所示的化合物或者其盐（例如，(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃或者其盐），还可包含粘度调节剂（如交联的聚乙烯吡咯烷酮，具体为聚乙烯吡咯酮K-25）；等渗剂（如氯化钠等）；稳定剂（如EDTA等）；缓冲剂（如硼酸、四硼酸钠等）；pH调节剂（如盐酸或者氢氧化钠等）。且上述滴眼液形式的药物组合物还可根据具体需要，采用常规的方法进行灭菌，或者含有各种辅助剂，所述辅助剂包括防腐剂、保湿剂（hydrating agent）、乳化剂、增溶剂、为调节渗透压的盐类和/或者缓冲剂等。
根据本发明的药物组合物，化学式1所示的化合物或者其盐对于人体的给药量可因患者的年龄、体重、性别、给药形式、健康状态以及疾病程度而异。以体重为70kg的成人患者为基准，一般的给药剂量范围可为0.01-100mg/天，优选0.03-80mg/天，或者也可根据医生或者药师的判断以一定的时间间隔，以一天一次或者数次的方式间隔给药。
本发明还包括下述化学式1所示的化合物或者其药用盐在制备预防或者治疗黄斑变性的药物中的用途：
化学式1
Figure BDA0000384331480000121
式中，R1、R2、R3以及R4如上所定义，*表示手性碳。
根据本发明的用途，上述化学式1所示的化合物优选(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃，且上述药物可以是溶液或者悬浮液形态的滴眼液剂型。根据本发明的用途，化学式1所述的化合物或者其盐的对于人体的给药量可因患者的年龄、体重、性别、给药形式、健康状态以及疾病程度的不同而异。以体重为70kg的成人患者为基准，一般的给药剂量范围可为0.01-100mg/天，优选0.03-80mg/天，或者也可根据医生或者药师的判断以一定的时间间隔，以一天一次或者数次的方式间隔给药。
并且，本发明还包括对于需要预防或者治疗黄斑变性的患者，给予治疗有效量的化学式1所示的化合物或者其药用盐，从而治疗黄斑变性的方法：
化学式1
Figure BDA0000384331480000131
式中，R1、R2、R3以及R4如上所定义，*表示手性碳。
在依据本发明的治疗方法中，上述化学式1所示的化合物优选(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃，且上述药物可以是溶液或者悬浮液形态的滴眼液剂型。在根据本发明的治疗方法中，化学式1所示的化合物或者其盐的对于人体的给药量可因患者的年龄、体重、性别、给药形式、健康状态以及疾病程度而异。以体重为70kg的成人患者为基准，一般的给药剂量范围可为0.01-100mg/天，优选0.03-80mg/天，或者也可根据医生或者药师的判断以一定的时间间隔，以一天一次或者数次的方式间隔给药。
以下，将通过制备例以及实施例更加详细地说明本发明。但下述制备例及实施例仅是例示本发明，本发明不局限于下述制备例以及实施例。
制备例1(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
将环氧化合物(2S,3S,4S)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-环氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃437mg（1.55mmol）和(4-氯苯基)(1H-咪唑-2-基甲基)胺323mg（1.55mmol）溶解于2ml的乙氰后添加无水氯化钴（CoCl2）202mg（1.55mmol）。在60℃条件下反应10小时后添加5ml的饱和NaHCO3水溶液，并用乙酸乙酯（30ml）进行萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥后，进行减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析法（己烷：乙酸乙酯=2:1）精制获得目标化合物304mg（收率40%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.49（s，3H），3.60（s，3H），3.63（s，3H），4.32（m，1H），4.57（s，1H），5.14（br s，1H），6.75（brs，2H），6.97（m，4H），7.27（m，2H），7.93（s，1H），8.08（d，1H）。
制备例2(2S,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
利用环氧化合物(2S,3R,4R)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-环氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃129mg（0.46mmol）和(4-氯苯基)(1H-咪唑-2-基甲基)胺95mg（0.46mmol），采用与上述制备例1相同的方法进行反应获得目标化合物76mg（收率34%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.66（s，3H），3.60（s，3H），3.69（s，3H），3.87（br s，1H），4.13（m，1H），4.29（d，1H），4.43（d，1H），4.64（s，1H），5.64（d，1H），6.83（d，2H），6.95（m，4H），7.15（d，2H），7.86（s，1H），8.06（m，2H），8.41（s，1H）。
制备例3(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
利用环氧化合物(2R,3R,4R)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-环氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃1.038g（3.7mmol）和(4-氯苯基)(1H-咪唑-2-基甲基)胺766mg（3.7mmol），采用与上述制备例1相同的方法进行反应获得目标化合物2.13g（收率64%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.49（s，3H），3.60（s，3H）,4.32（m，1H），4.57（s，1H），5.14（br s，1H），6.75（br s，2H），6.97（m，4H），7.27（m，2H），7.93（s，1H），8.08（d，1H）。
制备例4(2R,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
利用环氧化合物(2R,3S,4S)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-环氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃250mg（0.88mmol）和(4-氯苯基)(1H-咪唑-2-基甲基)胺183mg（0.88mmol），采用与上述制备例1相同的方法进行反应获得目标化合物269mg（收率63%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.66（s，3H），3.60（s，3H），3.69（s，3H），3.87（br s，1H），4.13（m，1H），4.29（d，1H），4.43（d，1H），4.64（s，1H），5.64（d，1H），6.83（d，2H），6.95（m，4H），7.15（d，2H），7.86（s，1H），8.06（m，2H），8.41（s，1H）。
制备例5(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
利用环氧化合物(2S,3S,4S)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-环氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃356mg（1.26mmol）和(4-三氟甲基苯基)(1H-咪唑-2-基甲基)胺305mg（1.26mmol），采用与上述制备例1相同的方法进行反应获得目标化合物146mg（收率22%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.51（s，3H），3.60（s，3H），3.61（s，3H），4.32（m，3H），4.57（s，1H），5.14（br s，1H），6.85（m，2H），6.95（m，4H），7.38（d，2H），7.91（s，1H），8.05（dd，2H），8.42（m，1H）。
制备例6(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(4-甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
利用环氧化合物(2S,3S,4S)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-环氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃591mg（2.10mmol）和(4-甲氧苯基)(1H-咪唑-2-基甲基)胺427mg（2.10mmol），采用与上述制备例1相同的方法进行反应获得目标化合物280mg（收率28%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.47（s，3H），3.59（d，6H），3.68（s，3H），4.30（m，2H），4.54（m，2H），5.02（d，1H），6.67-6.78（m，4H），6.89-7.26（m，3H），8.04（m，2H）。
制备例7(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
利用环氧化合物(2S,3S,4S)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-环氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃200mg（0.71mmol）和(4-三氟甲氧苯基)(1H-咪唑-2-基甲基)胺183mg（0.71mmol），采用与上述制备例1相同的方法进行反应获得目标化合物181mg（收率47%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.50（s，3H），3.60（d，6H），4.2-4.50（m，2H），4.58-5.65（m，2H），5.18（s，1H），6.91-6.95（m，7H），8.00（s，1H），8.05（dd，1H）。
制备例8(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
利用环氧化合物(2S,3S,4S)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-环氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃400mg（1.42mmol）和(4-溴苯基)(1H-咪唑-2-基甲基)胺359mg（1.42mmol），采用与上述制备例1相同的方法进行反应获得目标化合物310mg（收率41%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.48（s，3H），3.61（d，6H），4.10-4.19（m，2H），4.20-4.40（m，2H），5.13（s，1H），6.70-7.01（m，6H），7.21（s，1H），7.94（s，1H），8.06（dd，1H）。
制备例9(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(2,4-二甲苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
利用环氧化合物(2S,3S,4S)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-环氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃400mg（1.42mmol）和(2,4-二甲苯基)(H-咪唑-2-基甲基)胺287mg（1.42mmol），采用与上述制备例1相同的方法进行反应获得目标化合物231mg（收率33%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.39（s，3H），2.19（s，3H），2.47（s，3H），3.59（d，6H），4.15-4.82（m，5H），6.80-6.89（m，5H），7.58（d，1H），7.94-7.99（dd，1H），8.62（m，1H）。
制备例10(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(2-异丙苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
利用环氧化合物(2S,3S,4S)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-环氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃400mg（1.42mmol）和(2-异丙苯基)(1H-咪唑-2-基甲基)胺306mg（1.42mmol），采用与上述制备例1相同的方法进行反应获得目标化合物140mg（收率20%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.22-1.29（m，10H），3.60（d，6H），4.07-4.63（m，5H），6.79-7.35（m，6H），7.78（m，1H），7.99（dd，1H），8.61（m，1H）。
制备例11(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(2,3-二甲苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
利用环氧化合物(2S,3S,4S)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-环氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃400mg（1.42mmol）和(2,3-二甲苯基)(1H-咪唑-2-基甲基)胺287mg（1.42mmol），采用与上述制备例1相同的方法进行反应获得目标化合物253mg（收率37%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.39（s，3H），2.17（s，3H），2.41（s，3H），3.61（d，6H），4.26-4.74（m，5H），6.76-6.95（m，4H），6.98（m，1H），7.58（d，1H），7.95（dd，1H），8.63（d，1H）。
制备例12制备(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(2,3-二甲苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
利用环氧化合物(2R,3R,4R)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-环氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃500mg（1.77mmol）和(2,3-二甲苯基)(1H-咪唑-2-基甲基)胺358mg（1.77mmol），采用与上述制备例1相同的方法进行反应获得目标化合物416mg（收率49%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.39（s，3H），2.17（s，3H），2.41（s，3H），3.61（d，6H），4.26-4.74（m，5H），6.76-6.95（m，4H），6.98（m，1H），7.58（d，1H），7.95（dd，1H），8.63（d，1H）。
制备例13(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
利用环氧化合物(2R,3R,4R)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-环氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃500mg（1.78mmol）和(4-溴苯基)(1H-咪唑-2-基甲基)胺450mg（1.78mmol），采用与上述制备例1相同的方法进行反应获得目标化合物570mg（收率60%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.48（s，3H），3.61（d，6H），4.10-4.19（m，2H），4.20-4.40（m，2H），5.13（s，1H），6.70-7.01（m，6H），7.21（s，1H），7.94（s，1H），8.06（dd，1H）。
制备例14(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(4-甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
利用环氧化合物(2R,3R,4R)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-环氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃300mg（1.06mmol）和(4-甲氧苯基)(1H-咪唑-2-基甲基)胺216mg（1.06mmol），采用与上述制备例1相同的方法进行反应获得目标化合物446mg（收率86%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.47（s，3H），3.59（d，6H），3.68（s，3H），4.30（m，2H），4.54（m，2H），5.02（d，1H），6.67-6.78（m，4H），6.89-7.26（m，3H），8.04（m，2H）。
制备例15(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
利用环氧化合物(2S,3S,4S)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-环氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃800mg（2.84mmol）和(4-氟苯基)(1H-咪唑-2-基甲基)胺380mg（1.8mmol），采用与上述制备例1相同的方法进行反应获得目标化合物650mg（收率48%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.49（s，3H），3.60（d，6H），4.30（m，2H），4.60（m，2H），5.05（m，1H），6.76-6.97（m，7H），7.95（s，1H），8.03（dd，1H）。
制备例16(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(2-甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
利用环氧化合物(2S,3S,4S)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-环氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃500mg（1.78mmol）和(2-甲氧苯基)(1H-咪唑-2-基甲基)胺253mg（1.25mmol），采用与上述制备例1相同的方法进行反应获得目标化合物500mg（收率58%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.38（s，3H），3.60（d，6H），3.91（s，3H），3.97（m，1H），4.74（d，1H），4.60-4.84（m，3H），6.80-7.03（m，6H），7.58（m，1H），7.99（dd，1H），8.86（m，1H）。
制备例17(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(2-异丙苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
利用环氧化合物(2R,3R,4R)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-环氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃100mg（0.35mmol）和(2-异丙苯基)(1H-咪唑-2-基甲基)胺75mg（0.35mmol），采用与上述制备例1相同的方法进行反应获得目标化合物72mg（收率42%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.22-1.29（m，10H），3.60（d，6H），4.07-4.63（m，5H），6.79-7.35（m，6H），7.78（m，1H），7.99（dd，1H），8.61（m，1H）。
制备例18(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
利用环氧化合物(2R,3R,4R)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-环氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃500mg（1.78mmol）和(2-甲氧苯基)(1H-咪唑-2-基甲基)胺231mg（1.78mmol），采用与上述制备例1相同的方法进行反应获得目标化合物580mg（收率67%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.38（s，3H），3.60（d，6H），3.91（s，3H），3.97（m，1H），4.74（d，1H），4.60-4.84（m，3H），6.80-7.03（m，6H），7.58（m，1H），7.99（dd，1H），8.86（m，1H）。
制备例19(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
利用环氧化合物(2R,3R,4R)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-环氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃500mg（1.77mmol）和(3-氯苯基)(1H-咪唑-2-基甲基)胺366mg（1.77mmol），采用与上述制备例1相同的方法进行反应获得目标化合物337mg（收率39%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.51（s，3H），3.61（d，6H），4.20-4.57（m，2H），4.57-4.59（m，2H），5.17（s，1H），6.69-6.73（m，3H），6.94-7.01（m，4H），7.89（m，1H），8.04（dd，1H）。
制备例20(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
利用环氧化合物(2S,3S,4S)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-环氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃450mg（1.6mmol）和(3-氯苯基)(1H-咪唑-2-基甲基)胺232mg（1.1mmol），采用与上述制备例1相同的方法进行反应获得目标化合物280mg（收率35%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.51（s，3H），3.61（d，6H），4.20-4.57（m，2H），4.57-4.59（m，2H），5.17（s，1H），6.69-6.73（m，3H），6.94-7.01（m，4H），7.89（m，1H），8.04（dd，1H）。
制备例21(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
利用环氧化合物(2R,3R,4R)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-环氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃200mg（0.71mmol）和(4-三氟甲氧苯基)(1H-咪唑-2-基甲基)胺183mg（0.71mmol），采用与上述制备例1相同的方法进行反应获得目标化合物155mg（收率40%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.49（s，3H），3.60（d，6H），4.20-4.50（m，2H），4.58-5.65（m，2H），5.18（s，1H），6.91-6.95（m，7H），7.99（s，1H），8.04（dd，1H）。
制备例22(2S,3S,4R)-6-氰基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
利用环氧化合物(2S,3S,4S)-6-氰基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-环氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃210mg（0.8mmol）和(4-氯苯基)(1H-咪唑-2-基甲基)胺167mg（0.8mmol），采用与上述制备例1相同的方法进行反应获得目标化合物106mg（收率28%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.47（s，3H），3.58（s，3H），3.62（s，3H），4.35（m，1H），4.57（s，1H），5.16（br s，1H），6.81-6.93（m，3H），7.17（d，1H），7.38（s，1H），7.51（dd，1H）。
制备例23（2R,3R,4S）-6-氨基-4-[N-（4-氯苯基）-N-（1H-咪唑-2-基甲基）氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
将从上述制备例3中获得的硝基化合物521mg（1.07mmol）溶于3ml甲醇后，加入50mg的10%Pd/C。在3标准大气压的H2条件下反应12小时。用硅藻土垫过滤，去除固体，浓缩滤液。将残留物用硅胶柱层析法（甲醇：二氯甲烷=5:95）精制获得目标化合物368mg（收率75%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.42（s，3H），3.61（s，6H），4.27（m，2H），4.42（s，1H），4.52（d，1H），5.24（m，1H），6.29（s，1H），6.58（d，2H），6.70（d，2H），6.98（m，3H），7.41（m，2H）。
制备例24（2S,3S,4R）-6-氨基-4-[N-（4-氯苯基）-N-（1H-咪唑-2-基甲基）氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
将从上述制备例1中获得的硝基化合物177mg（0.36mmol）溶于2ml甲醇后，加入0.38ml（0.4M水溶液，0.15mmol）的Cu(OAc)2水溶液。常温下，在10分钟内缓慢加入硼氢化钠（NaBH4）113mg（3.0mmol）。搅拌1小时后，加入5ml乙酸乙酯。过滤去除沉淀的黑色固体，并在过滤出的溶液中加入5ml饱和NaHCO3水溶液，后用30ml乙酸乙酯进行萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠进行干燥去除溶剂后，用硅胶柱层析法（己烷：乙酸乙酯=1:4）精制获得目标化合物58mg（收率35%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.42（s，3H），3.61（s，6H），4.27（m，2H），4.52（d，1H），4.42（s，1H），5.24（m，1H），6.29（s，1H），6.58（d，2H），6.70（d，2H），6.98（m，3H），7.41（m，2H）。
制备例25(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
使用从上述制备例5获得的硝基化合物65mg（0.12mmol），采用与上述制备例24相同的方法进行反应获得目标化合物34mg（收率57%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.38（s，3H），3.60（s，3H），4.06-4.85（m，3H），4.41（s，1H），5.06（br s，2H），6.31（s，1H），6.57（d，2H），6.80-7.18（m，7H）。
制备例26(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
使用从上述制备例21获得的硝基化合物100mg（0.19mmol），采用与上述制备例23相同的方法进行反应获得目标化合物23mg（收率24%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.50（s，3H），3.60（d，6H），4.20-4.50（m，2H），4.59（s，2H），5.18（s，1H），6.30（s，1H），6.60（dd，2H），6.70-6.96（m，6H）。
制备例27(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(2,3-二甲苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
使用从上述制备例12获得的硝基化合物135mg（0.28mmol），采用与上述制备例23相同的方法进行反应获得目标化合物19mg（收率15%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.29（s，3H），2.27（s，3H），2.43（s，3H），3.60（s，6H），4.41-4.63（m，5H），6.57（dd，1H），6.70-7.19（m，6H），7.40（d，1H）。
制备例28(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
使用从上述制备例14获得的硝基化合物100mg（0.21mmol），采用与上述制备例23相同的方法进行反应获得目标化合物21mg（收率23%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.36（s，3H），3.60（d，6H），3.64（s，3H），4.20-4.60（m，3H），4.45（s，1H），4.70-4.90（m，2H），6.50（m，1H），6.70（dd，1H），6.80-7.00（m，6H），7.40（d，1H）。
制备例29(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
使用从上述制备例13获得的硝基化合物100mg（0.19mmol），采用与上述制备例23相同的方法进行反应获得目标化合物50mg（收率53%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.48（s，3H），3.61（d，6H），4.10-4.19（m，2H），4.22（s，2H），5.13（s，1H），6.33-7.15（m，9H）。
制备例30(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(2,3-二甲苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
使用从上述制备例11获得的硝基化合物70mg（0.14mmol），采用与上述制备例23相同的方法进行反应获得目标化合物35mg（收率54%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.29（s，3H），2.27（s，3H），2.43（s，3H），3.60（s，6H），4.41-4.63（m，5H），6.57（dd，1H），6.70-7.19（m，6H），7.40（d，1H）。
制备例31(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(2-甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
使用从上述制备例16获得的硝基化合物80mg（0.16mmol），采用与上述制备例23相同的方法进行反应获得目标化合物74mg（收率66%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.30（s，3H），3.60（d，6H），3.80（s，3H），4.10-4.30（m，2H），4.45（s，1H），4.70-4.90（m，2H），6.50（dd，1H），6.70-7.00（m，7H），7.40（d，1H）。
制备例32(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(4-甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
使用从上述制备例6获得的硝基化合物103mg（0.21mmol），采用与上述制备例23相同的方法进行反应获得目标化合物74mg（收率77%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.36（s，3H），3.60（d，6H），3.64（s，3H），4.20-4.60（m，3H），4.45（s，1H），4.70-4.90（m，2H），6.50（m，1H），6.70（dd，1H），6.80-7.00（m，6H），7.40（d，1H）。
制备例33(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(2,4-二甲苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
使用从上述制备例9获得的硝基化合物86mg（0.18mmol），采用与上述制备例23相同的方法进行反应获得目标化合物54mg（收率67%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.26（s，3H），2.20（s，3H），2.43（s，3H），3.58（s，6H），4.36-4.54（m，3H），4.60（m，2H），6.56（dd，1H），6.70（dd，1H），6.80-7.15（m，6H），7.36（d，1H）。
制备例34(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(2-异丙苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
使用从上述制备例10获得的硝基化合物45mg（0.09mmol），采用与上述制备例23相同的方法进行反应获得目标化合物30mg（收率73%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.22-1.29（m，9H），3.60（d，6H），4.10-4.62（m，5H），6.50-6.77（m，2H），6.85-7.30（m，6H），7.60（m，1H）。
制备例35(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
使用从上述制备例7获得的硝基化合物50mg（0.10mmol），采用与上述制备例23相同的方法进行反应获得目标化合物34mg（收率72%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.50（s，3H），3.60（d，6H），4.20-4.50（m，2H），4.59（s，2H），5.18（s，1H），6.30（s，1H），6.60（dd，2H），6.70-6.96（m，6H）。
制备例36(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
使用从上述制备例8获得的硝基化合物50mg（0.10mmol），采用与上述制备例23相同的方法进行反应获得目标化合物41mg（收率88%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.48（s，3H），3.61（d，6H），4.10-4.19（m，2H），4.22（s，2H），5.13（s，1H），6.33-7.15（m，9H）。
制备例37(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备
使用从上述制备例15获得的硝基化合物50mg（0.10mmol），采用与上述制备例23相同的方法进行反应获得目标化合物44mg（收率95%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ1.49（s，3H），3.60（d，6H），4.30（m，4H），4.98（s，1H），6.33（s，1H），6.55（dd，2H），6.60-6.92（m，6H）。
实施例1.在角膜损伤动物模型中对新生血管的抑制效果的测定
角膜损伤动物模型使用了SD大鼠（Sprague Dawley rat，8周龄，雄性），共用了15只实验组大鼠以及1只正常大鼠进行了实验。用棉签将硝酸涂抹于大鼠一侧角膜中心，诱导出一个直径为2mm的角膜损伤。损伤角膜后第3天，确定成功建立角膜新生血管诱导模型后，将制备例23的化合物(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃（KR-31831）用包含10%聚乙二醇400的磷酸盐缓冲液（PBS）溶解成浓度为0.3mg/ml，并以20μl的量注射于结膜下。对照组注射20μl的包含10%聚乙二醇400的磷酸盐缓冲液至结膜下。作为阳性对照组，将用作新生血管生成抑制剂的阿瓦斯丁（Avastin），以10mg/ml的浓度溶解于磷酸盐缓冲液后，注射20μl至结膜下。给药1周后新生血管生成的角膜图片如图1所示。为量化评价图1的图片，使用了Image J（美国国立卫生研究院，美国）程序，其结果如图2所示。
根据图1的结果可以确定，注射本发明的化合物的模型，较注射磷酸盐缓冲液的对照组以及注射阿瓦斯丁的模型，生成了更少的角膜新生血管。如图2所示，相比于对照组（Cont）中的角膜新生血管的生成度（100%），本发明化合物的给药组（KR）和阿瓦斯丁的给药组（Ava）分别为52.6±10%和66.4±10.6%，角膜新生血管得到抑制。因此，可确认虽然本发明的化合物注射浓度较阿瓦斯丁的浓度更小，但具有更为优异的角膜新生血管生成的抑制效果（图2）。
实施例2.在角膜损伤动物模型中对新生血管的抑制效果的测定
除将(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃和阿瓦斯丁均同时以注射于结膜下以及滴眼液（Eye Drop）的形式给药之外，其余方法均与实施例1相同的方法进行，并测定对新生血管的抑制效果。注射于结膜下时，将(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃用包含10%聚乙二醇400的磷酸盐缓冲液（PBS）溶解成浓度为0.3mg/ml，以20μl的量使用；阿瓦斯丁以10mg/ml的浓度溶解于磷酸盐缓冲液，也以20μl的量使用。而滴眼液则分别以上述相同浓度，溶解于包含30重量%的聚乙二醇（Polyethyleneglycol400）、10重量%的二甲基亚砜（DMSO,Dimethyl sulfoxide）的磷酸盐缓冲液，后用盐酸调节pH至7后，以50μl（每滴）的量使用。其结果如图3所示。
如图3所示，相比于对照组（Cont）的新生血管的生成度（100%），阿瓦斯丁给药组(Ava)显示29.3±8.6%，本发明化合物给药组（KR）显示25.1±10.8%，因此获得了与实施例1相似的结论，即可确认虽然使用的浓度比阿瓦斯丁低，但具有比阿瓦斯丁更为优异的抑制效果（图3）。
实施例3.血管内皮细胞生长因子受体2（FLK-1）的表达的测定
进行本实验是为了用标志物确认角膜新生血管的生成与否。将从实施例1中的大鼠摘取的角膜组织加入到200μl的TrizoleTM溶液中分离总RNA（total RNA）后，利用逆转录酶制备了cDNA。将5μl的cDNA和FLK-1引物（primer）混合，在热循环仪（thermocycler）中94℃条件下变性5分钟后，在94℃条件下变性20秒、58℃条件下退火（annealing）1分钟、72℃条件下扩增（extension）25秒，并重复35个循环（cycle）进行扩增。通过PCR扩增的产物在1%的琼脂糖凝胶上样（loading）进行鉴定，用溴化乙锭确认其荧光条带，结果如图4所示。
根据图4可确认，注射20μl浓度为0.3mg/ml的本发明化合物(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃至结膜下的组（KR）中角膜上的FLK-1的表达程度（约30%），显著低于注射20μl磷酸盐缓冲液的对照组（Non）的程度（100%）以及注射20μl浓度为10mg/ml的阿瓦斯丁至角膜下的组别（Avastin）的程度（约59%）。
实施例4.在动物模型中对于角膜上皮细胞正常恢复能力的影响评价
用隆朋和舒泰的混合液（1ml/kg）麻醉8周龄大鼠（200g至250g）后，用手术刀在角膜上以2mm直径的圆形将角膜中心的角膜上皮细胞刮掉，制备角膜上皮细胞损伤模型。用1%的荧光素溶液确认角膜上皮细胞的去除。将实施例2中的滴眼液以1天2次的周期给药，即每12小时给一次药，每次50μl。分别确认0小时、18小时、36小时后的角膜，其结果如图5所示。为量化评价图5的图片，使用了ImageJ程序，其结果如图6所示。
如图5以及图6所示，对照组（Control）中相比于整个角膜，角膜上皮的损伤大小在0小时为51±9%、18小时后恢复为54±10%、36小时后恢复为92±6%，而给予包含本发明的化合物(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的滴眼液的组别（KR eyedrop）在0小时为52±9%、18小时后恢复为55±9%、36小时后恢复为94±8%。因此，可确认使用包含本发明的化合物的滴眼液不会阻碍角膜上皮细胞的正常恢复能力。
实施例5.在视网膜损伤动物模型中对于黄斑变性的治疗效果观察
视网膜损伤动物模型使用了挪威棕色大鼠（Brown Norway rat，8周龄，雄性），共用了15只实验组大鼠以及1只正常大鼠进行了实验。利用蔡司（Zeiss）523s激光，在200mV，30ms的强度下，使挪威棕色大鼠的视网膜布鲁赫膜损伤。为观察视网膜血管，在损伤3天后向玻璃体腔内给药。将本发明的化合物(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃用包含30%聚乙二醇400和10%二甲基亚砜的磷酸盐缓冲液溶解成浓度为0.1mg/ml以及0.3mg/ml，并各以10μl的量给药；阿瓦斯丁以2.5mg/ml的浓度溶解于磷酸盐缓冲液，以10μl的量给药；对照组则以10μl的量给予磷酸盐缓冲液。并且，将本发明的化合物(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃用包含30%聚乙二醇400和10%二甲基亚砜的磷酸盐缓冲液溶解，并以25mg/kg的用量腹腔给药。为观察视网膜血管，在给药2周后，以25mg/kg的用量将右旋糖酐（Dextran）-FITC注射至左心室，5分钟后摘除眼球，固定于10%福尔马林溶液。分离去除固定的眼球的角膜和晶状体，用荧光显微镜进行观察。通过激光照射损伤部位中右旋糖酐-FITC的强度和漏出确认血管生成，其图片如图7所示。为量化评价图7的图片，使用了Image J程序，其结果如图8所示。
如图7所示，由右旋糖酐-FITC染色，正常的视网膜血管呈网状（Normal）；而在对照组的激光损伤部位，可观察到右旋糖酐-FITC的漏出（Control）。还可确认给予本发明化合物时，在激光损伤部位的右旋糖酐-FITC的漏出面积，较对照组以及给予阿瓦斯丁的组相比减小。
图8是将上述图7图片的荧光强度量化表示的结果。将周边血管的荧光强度设为100时，给予灭菌生理盐水的对照组（Control）显示的强度为67±3，阿瓦斯丁给药组（Ava）显示的强度为46±3。与此相比，给予本发明化合物的组别中，0.1mg玻璃体腔给药组（0.1mg/ml，VI）显示强度为53±2.8，0.3mg玻璃体腔给药组（0.3mg/ml，VI）显示强度为45±3.1，腹腔内给药组（25mg/kg，IP）显示强度为51±5。因此，可确认本发明化合物的给药组中，荧光强度显著降低，即使注射浓度低于新生血管生成抑制剂阿瓦斯丁，其表现出相等或者更高的效果。并且，腹腔给药时也具有治疗效果，因此可确认其相比于现有药物的给药方法效率更高。
实施例6.视网膜损伤模型中对黄斑变性的治疗效果的测定
视网膜损伤动物模型使用了小型猪（Yutacan Micro pig，3kg，雄性），共用了15只实验组小型猪进行了实验。采用与实施例5中处理挪威棕色大鼠的相同方法制备视网膜黄斑变性模型。采用与实施例2中相同的方法制备浓度为0.9mg/ml的滴眼液，并以一天四次，每次100μl，共给药2周；而玻璃体腔给药（Vitreous injection）是以0.3mg/ml的浓度注射20μl，仅注射一次。2周后静脉注射1%的荧光素，从而观察激光损伤部位的大小以及本发明的化合物(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的效果，其图片如图9所示。为量化评价图9的图片，使用了Image J程序，其结果如图10所示。
如图9以及图10所示，将没有给予药物的对照组的强度设为1时，一天四次，并给予2周滴眼液（Eye drop）的组显示强度为0.46±0.17，玻璃体腔给药组（Vitreous Inj.）显示强度为0.36±0.14。因此，可确认本发明的化合物具有有效治疗黄斑变性的效果。尤其是，将其以滴眼液的形式进行局部给药时，其也显示对于黄斑变性的优异的治疗效果。
实施例7.动物模型中滴眼液的视网膜传递效果的测定
通过本实施例评价了包含(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的滴眼液，能否透过角膜达到视网膜。使用了8周龄的挪威棕色大鼠，并采用与实施例5相同的方法制备动物模型。将下述制剂例1至3的滴眼液（即，制剂例1以及制剂例2的溶液形式的滴眼液，以及制剂例3的悬浮液形式的滴眼液）以一天四次，每次100μl，共给药2周。2周后静脉注射1%的荧光素，观察激光损伤部位的大小以及本发明的化合物(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的效果，其图片如图11所示。为量化评价图11的图片，使用了Image J程序，其结果如图12所示。
如图11以及图12所示，将没有给予药物的对照组的强度设为100时，溶液形式滴眼液0.9mg/ml给药组(Eydrop0.9mg/ml)显示强度为64.3±9.7%，溶液形式滴眼液0.6mg/ml给药组（Eydrop0.6mg/ml）显示强度为75.8±11.6%，悬浮液形式滴眼液0.6mg/ml给药组（Suspension0.6mg/ml）显示强度为71.57±11.58%。因此，根据本发明的制备方法制备的滴眼液，外用以及局部（exteranlly and topically）给药时对于黄斑变性均具有优异的治疗效果。
实施例8.动物模型中滴眼液的视网膜传递效果的测定
通过本实施例评价了包含本发明化合物(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃的滴眼液能否透过角膜达到视网膜。使用了8周龄的大鼠，将下述制剂例1中制备的滴眼液50μl滴至大鼠的眼睛，并测定药物在视网膜内传递的程度。其结果如下述表1所示。
表1
Figure BDA0000384331480000331
N.D.：未检出（not detected）
如上述表1所示，给予滴眼液30分钟后，房水（Aqueous Humor）中检出1250ng/ml，玻璃体（Vitreous Humor）中检出195ng/ml，视网膜（retina）中检出846ng/ml；而给药120分钟后，房水中检出827ng/ml，玻璃体中检出194ng/ml，视网膜中检出225ng/ml。在血液（Plasma）中，给药30分钟后没有检出，而120分钟后可检出0.9ng/ml。因此，可确认将本发明的化合物以滴眼液的形式滴于眼睛时，药物可达到视网膜，并且极少量的药物会吸收至血液。
本发明的上述化学式1所示的化合物或者其盐，可根据不同的目的，制备成多种形态的制剂，尤其是，优选制备成滴眼液形式的制剂。例如上述滴眼液包括溶液或者悬浮液的形式。下述制剂例例示了溶液或者悬浮液形式滴眼液的代表例，但本发明并不仅仅局限于此。
制剂例1以及2溶液形式滴眼液的制备
根据下述表2的成分以及含量，制备溶液形式的滴眼液。表2中各成分的含量是指每1ml总体积中各成分所占的含量。在灭菌水中加入制备例23的化合物、聚乙二醇400、甘油、EDTA以及硼酸溶解后，用稀盐酸调节pH至6.5±0.5，随后加入灭菌水调至总体积。
表2
成分 制剂例1 制剂例2
化学式1所示的化合物（制备例23） 0.9mg 0.6mg
聚乙二醇400 150mg 150mg
甘油 120mg 120mg
EDTA 0.5mg 0.5mg
硼酸 10mg 10mg
稀盐酸 适量 适量.
制剂例3悬浮液形式滴眼液的制备
根据下述表3的成分以及含量，制备悬浮液形式的滴眼液。表3中各成分的含量是指每1ml总体积中各成分所占的含量。在灭菌水中加入制备例23的化合物、聚乙烯吡咯酮K-25、EDTA、硼酸、硼砂（Borax）以及氯化钠并溶解后，用稀盐酸调节pH至7.0±0.5，随后加入灭菌水调至总体积。
表3
成分 制剂例3
化学式1所示的化合物（制备例23） 0.6mg
聚乙烯吡咯酮K-25 20mg
EDTA 0.5mg
硼酸 10mg
硼砂 1mg
氯化钠 2mg
稀盐酸 适量

Claims (9)

1.黄斑变性预防或治疗用药物组合物，所述药物组合物包含下述化学式1所示的化合物或者其药用盐作为有效成分：
化学式1
Figure FDA0000384331470000011
式中，R1是H、CN、NO2、或者NH2；
R2是
Figure FDA0000384331470000012
R3及R4各自独立地为H、Cl、Br、F、C1-C3的直链或支链烷基、ORb、CF3、OCF3、NO2或者CO2Rb；
Ra是C1-C4的直链或者支链烷基；
Rb是H或者C1-C3烷基
*是手性碳。
2.根据权利要求1所述的黄斑变性预防或治疗用药物组合物，其特征在于，所述化学式1所示的化合物可选自下组：
(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(4-甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(2,4-二甲苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(2-异丙苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(2,3-二甲苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(2,3-二甲苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(4-甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(2-甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(2-异丙苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-硝基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-氰基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(2,3-二甲苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(2,3-二甲苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(2-甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(4-甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(2,4-二甲苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(2-异丙苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃；
(2S,3S,4R)-6-氨基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃。
3.根据权利要求1所述的黄斑变性预防或治疗用药物组合物，其特征在于，将其以滴眼液的形式滴于角膜时，有效成分可达到视网膜。
4.根据权利要求1所述的黄斑变性预防或治疗用药物组合物，其特征在于，上述药物组合物不阻碍角膜上皮细胞正常的再生。
5.黄斑变性预防或治疗用滴眼液，其特征在于，所述滴眼液包含化学式1所示的化合物或者其药用盐作为有效成分。
6.根据权利要求5所述的滴眼液，其特征在于，所述滴眼液是溶液或者悬浮液的形式。
7.黄斑变性预防或治疗用药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃或者其药用盐作为有效成分。
8.黄斑变性预防或治疗用滴眼液，其特征在于，所述滴眼液包含(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃或者其药用盐作为有效成分。
9.根据权利要求8所述的滴眼液，其特征在于，所述滴眼液是溶液或者悬浮液的形式。
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