WO2012134187A2 - 황반변성 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

황반변성 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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유성은
김낙정
서지희
주천기
최준섭
양재식
이근혁
조윤석
박진하
이혜성
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating macular degeneration, comprising a benzopyran derivative substituted with a secondary amine including an imidazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the nerve tissue located in the central part of the inner retina of the eye is called the macula. Most of the cells that respond to light stimulation are gathered here, and the image of the object is also the center of the macula, which plays a very important role in vision.
  • Age-related Macular Degeneration is a chronic disease characterized by degeneration of the macula's retinal pigment epithelium and the Burmem's membrane and choroidal capillaries.
  • AMD Age-related Macular Degeneration
  • the sensory nerve retina is located in front of the retinal pigment epithelium and relies on retinal pigment epithelium for nutrition, support, recirculation and disposal of waste products.
  • the Bruch's membrane is a five-layered structure sandwiched between the choroid and retinal pigment epithelium.
  • the innermost layer is the basal membrane of the retinal pigment epithelium and the outermost layer is the basal membrane of choroidal capillary endothelial cells.
  • it is a degenerative disease occurring in the retinal pigment epithelium and the Burmem and choroid capillary complex.
  • the disease mainly occurs in people over 50 years of age, already the most common cause of blindness in the population over 60 years old in the West, and increasing in Korea.
  • the cause of age-related macular degeneration is not yet known, but the risk factors are known to be high blood pressure, obesity, genetic predisposition, and excessive ultraviolet radiation, in addition to age (especially a steep increase after age 75) and smoking, the most notable environmental factor. Exposure, low blood antioxidant levels.
  • Dry AMD nonexudative AMD, nonneovascular AMD
  • drusen yellow precipitate
  • Beneath the retina is the choroid, which contains a collection of blood vessels embedded in fibrous tissue, and a pigmented epithelium covering the choroid layer.
  • Wet macular degeneration (wet AMD, neovascular AMD) is caused by the growth of new blood vessels in the choroidal area under the retina. These weak new blood vessels rupture and cause bleeding and exudation, which causes degeneration in the macular area of the retina, causing vision disorders. Wet macular degeneration is known to progress rapidly, leading to rapid deterioration in vision within weeks, and blindness within two to three years.
  • Photodynamic therapy involves selectively injecting a photosensitive substance, Visudyne, into the eye and then irradiating the eye with a special laser that reacts only to the photosensitive material when the photosensitive material reaches the neovascularization of the retina. It is a way to destroy neovascularization.
  • Antibody injection therapy involves direct injection into the retina of an antibody (anti-VEGF) that selectively binds to vascular endothelial growth factor (VEGF), which is important for the generation and progression of neovascularization.
  • Protein antibody drugs used in antibody therapy include Lucentis and Avastin. Lucentis is a drug approved for the treatment of wet macular degeneration, and Avastin is a drug approved for cancer. I use it.
  • the protein antibody injection therapy is costly, locally administered, must be injected directly into the eye, and requires repeated injections. Therefore, in view of the patient's convenience, cost, etc., eye drops based on low molecular weight synthetic compounds, rather than injections, are needed.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of macular degeneration comprising a specific benzopyran derivative as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating macular degeneration comprising as an active ingredient a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is H, CN, NO 2 or NH 2 ,
  • R 2 is Is
  • R 3 and R 4 are each independently H, Cl, Br, F, C 1 -C 3 linear or branched alkyl, OR b , CF 3 , OCF 3 , NO 2 or CO 2 R b ,
  • R a is C 1 -C 4 straight or branched alkyl
  • R b is H or C 1 -C 3 alkyl
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of macular degeneration which contains hydroxy-2-methyl-2-dimethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • (2R, 3R, 4S) -6-amino-4- [N- (4-chlorophenyl) -N- (1H-imidazol-2-ylmethyl) amino] -3- Provided are eye drops for the prevention or treatment of macular degeneration containing hydroxy-2-methyl-2-dimethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. do.
  • the eye drop may be in the form of a solution or suspension.
  • the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be usefully used as a prophylactic or therapeutic agent for macular degeneration, which is a capillary degeneration disease of the retinal choroid.
  • macular degeneration which is a capillary degeneration disease of the retinal choroid.
  • the 2-dimethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran or a pharmaceutically acceptable salt thereof is delivered to the cornea in the form of eye drops to deliver the active ingredient to the retina, cornea It has been found by the present invention not to inhibit normal regeneration of epithelial cells.
  • the compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, including 2-dimethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran, may be usefully used for the prevention or treatment of macular degeneration in the form of eye drops. have.
  • FIGS. 2 and 3 are the results of evaluating the corneal neovascularization inhibitory effect (graph) in the corneal injury animal model.
  • VEGF receptor 2 FLK-1
  • compositions for preventing or treating macular degeneration comprising the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
  • R 1 is H, CN, NO 2 or NH 2 ,
  • R 2 is Is
  • R 3 and R 4 are each independently H, Cl, Br, F, C 1 -C 3 linear or branched alkyl, OR b , CF 3 , OCF 3 , NO 2 or CO 2 R b ,
  • R a is C 1 -C 4 straight or branched alkyl
  • R b is H or C 1 -C 3 alkyl
  • the compound of Formula 1 may be selected from the group consisting of:
  • Particularly preferred compound of formula 1 is (2R, 3R, 4S) -6-amino-4- [N- (4-chlorophenyl) -N- (1H-imidazol-2-ylmethyl) amino]- 3-hydroxy-2-methyl-2-dimethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Pharmaceutical for the prevention or treatment of macular degeneration containing 3-hydroxy-2-methyl-2-dimethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient A composition is provided.
  • the compound of Formula 1 may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and salts include acid addition salts or alkali metal salts (sodium salt, potassium salt, etc.) and alkali formed by pharmaceutically acceptable free acid.
  • Earth metal salts calcium salts, magnesium salts, etc.
  • the inorganic acid and organic acid may be used as the free acid, and hydrochloric acid, bromic acid, nitric acid, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid, etc. may be used as the inorganic acid, and citric acid, acetic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, and glutamic acid may be used as the organic acid.
  • Cholic acid methanesulfonic acid, glyconic acid, succinic acid, tartaric acid, galluxuronic acid, embonic acid, glutamic acid, aspartic acid, oxalic acid, (D) or (L) malic acid, maleic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 4 -Toluenesulfonic acid, salicylic acid, citric acid, benzoic acid or malonic acid can be used.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (I) include acetates, aspartates, benzates, besylate, bicarbonates / carbonates, bisulfates / sulfates, borates, chamlates, citrates, edisylates, ecylates, po Mate, Fumarate, Gluceptate, Gluconate, Glucuronate, Hexafluorophosphate, Hibenzate, Hydrochloride / chloride, Hydrobromide / bromide, Hydroiodide / Iodide, Isetionate, Lactate , Maleate, maleate, malonate, mesylate, methylsulfate, naphthylate, 2-naphsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate / hydrogen phosphate / Dihydrogen phosphate, saccharide, stearate, succinate, tart
  • salts of compounds of formula 1 may be prepared by conventional methods.
  • acid addition salts are prepared by dissolving a compound of Formula 1 in a water-miscible organic solvent, such as acetone, methanol, ethanol, or acetonitrile, adding an excess of an organic acid or adding an aqueous acid solution of an inorganic acid, followed by precipitation or crystallization. can do.
  • the solvent or excess acid may then be evaporated and dried in this mixture to obtain an addition salt or the precipitated salt may be prepared by suction filtration.
  • the compound or salt of Formula 1 includes all isomers, hydrates and solvates.
  • the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits inhibitory activity of expression of FLK-1, a marker of corneal neovascularization and corneal neovascularization (see FIGS. 1 to 4), As a result, normal recovery (regeneration) of corneal epithelial cells is not inhibited (see FIGS. 5 and 6).
  • the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof shows excellent therapeutic and prophylactic activity against macular degeneration, a disease caused by retinal choroidal capillary degeneration (see FIGS. 7 to 10).
  • the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be prepared in the form of topically administered topical eye drops, and it is found that it exhibits excellent prophylactic and therapeutic activity even without injection into the affected area. (See FIGS. 11 and 12). Moreover, it was found that when the eye drops were administered to the cornea, the amount absorbed in the blood was very small, but the effective ingredient was effectively delivered to the retina (see Table 1).
  • the present invention includes eye drops for preventing or treating macular degeneration, including the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • eye drops for the prevention or treatment of macular degeneration containing hydroxy-2-methyl-2-dimethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. do.
  • the eye drop may be in the form of a solution or suspension.
  • the eye drop in the form of a solution, in sterile water, the compound of formula 1 or a salt thereof (e.g., (2R, 3R, 4S) -6-amino-4- [N- (4-chlorophenyl)- N- (1H-imidazol-2-ylmethyl) amino] -3-hydroxy-2-methyl-2-dimethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran or a salt thereof)
  • dissolution aids such as polyethylene glycol 400, glycerin and the like; Stabilizers such as EDTA and the like; Buffers such as boric acid and the like; PH adjusters such as hydrochloric acid or sodium hydroxide.
  • Viscosity modifiers such as crosslinked polyvinylpyrrolidone (eg povidone K-25) and the like; Tonicity agents such as sodium chloride and the like; Stabilizers such as EDTA and the like; Buffers such as boric acid, Borax, and the like; PH adjusters such as hydrochloric acid or sodium hydroxide.
  • the pharmaceutical composition in the form of an eye drop may be sterilized according to a conventional method, or may contain preservatives, hydrating agents, emulsifiers, solubilizers, auxiliaries such as salts and / or buffers for controlling osmotic pressure, and the like.
  • the dosage of the compound of formula 1 or a salt thereof to the human body may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient, and the adult weighs 70 kg. Based on the patient, it can generally be in the range of 0.01 to 100 mg / day, preferably 0.03 to 80 mg / day, divided once or several times a day at regular intervals according to the judgment of the doctor or pharmacist. It may also be administered.
  • the present invention includes the use of a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of macular degeneration:
  • R ⁇ 1> , R ⁇ 2> , R ⁇ 3> and R ⁇ 4> are as having defined above, and * represents a chiral carbon.
  • the compound of formula 1 is preferably (2R, 3R, 4S) -6-amino-4- [N- (4-chlorophenyl) -N- (1H-imidazole-2) -Ylmethyl) amino] -3-hydroxy-2-methyl-2-dimethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran, wherein the medicament is used in the form of a solution or suspension It may have a formulation.
  • the dosage of the compound of formula 1 or a salt thereof to the human body may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient, and the adult patient weighs 70 kg. Based on, it may generally be in the range of 0.01 to 100 mg / day, preferably 0.03 to 80 mg / day, and divided doses once a day to several times at regular time intervals according to the judgment of a doctor or pharmacist. You may.
  • the present invention also includes a method of treating macular degeneration comprising administering to a patient in need thereof a prophylactically effective amount of a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R ⁇ 1> , R ⁇ 2> , R ⁇ 3> and R ⁇ 4> are as having defined above, and * represents a chiral carbon.
  • the compound of formula 1 is preferably (2R, 3R, 4S) -6-amino-4- [N- (4-chlorophenyl) -N- (1H-imidazole-). 2-ylmethyl) amino] -3-hydroxy-2-methyl-2-dimethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran, wherein the compound is an eye drop in the form of a solution or suspension It can be administered in the formulation of.
  • the dosage of the compound of formula 1 or a salt thereof to the human body may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient, and the adult weighs 70 kg. Based on the patient, it can generally be in the range of 0.01 to 100 mg / day, preferably 0.03 to 80 mg / day, divided once or several times a day at regular intervals according to the judgment of the doctor or pharmacist. It may also be administered.
  • Epoxide Compound (2R, 3S, 4S) -6-nitro-2-methyl-2-dimethoxymethyl-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran 250 mg (0.88 mmol )
  • 183 mg (0.88 mmol) of (4-chlorophenyl) (1H-amidazol-2-ylmethyl) amine were obtained in the same manner as in Preparation Example 1, to obtain 269 mg (yield 63%) of the title compound. .
  • Epoxide Compound (2R, 3R, 4R) -6-nitro-2-methyl-2-dimethoxymethyl-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran 100 mg (0.35 mmol ) And 75 mg (0.35 mmol) of (2-isopropylphenyl) (1H-amidazol-2-ylmethyl) amine in the same manner as in Preparation Example 1 to give 72 mg (yield 42%) of the title compound. Got it.
  • Epoxide Compound (2R, 3R, 4R) -6-nitro-2-methyl-2-dimethoxymethyl-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran 500 mg (1.78 mmol )
  • 231 mg (1.78 mmol) of (2-methoxyphenyl) (1H-amidazol-2-ylmethyl) amine were reacted in the same manner as in Preparation Example 1 to obtain 580 mg (yield 67%) of the target compound. Got it.
  • Epoxide Compound (2R, 3R, 4R) -6-nitro-2-methyl-2-dimethoxymethyl-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran 500 mg (1.77 mmol ) And 366 mg (1.77 mmol) of (3-chlorophenyl) (1H-amidazol-2-ylmethyl) amine were reacted in the same manner as in Preparation Example 1, to obtain 337 mg (yield 39%) of the title compound. .
  • Corneal injury animal model was used Sprague Dawley rat (8 weeks old, male), the test was carried out using 15 experimental groups and 1 normal. A silver nitrate solution was used to induce corneal damage by damaging the center of one cornea of the rat with a diameter of 2 mm. After confirming that the corneal neovascularization model was established on the third day after the cornea was damaged, (2R, 3R, 4S) -6-amino-4- [N- (4-chlorophenyl), which was the compound of Preparation Example 23, was confirmed.
  • the model injected with the compound according to the invention it can be seen that the generation of corneal neovascularization was less than the control group injected with PBS and the model injected with Avastin.
  • the compound administration group (KR) of the present invention 52.6 ⁇ 10%, Avastin administration group (Ava) 66.4 ⁇ 10.6% Corneal neovascularization was inhibited. Therefore, the compound of the present invention can be confirmed that the corneal neovascularization inhibitory effect is excellent even though administered at a lower concentration than Avastin (Fig. 2).
  • the eye drops were dissolved in a PBS solution containing 30% by weight of PEG (polyethyleneglycol 400) and 10% by weight of DMSO (dimethyl sulfoxide) at the same concentration as described above, and the solution prepared by adjusting to pH 7 with hydrochloric acid was 50 As much as ⁇ l (drop).
  • PEG polyethyleneglycol 400
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the degree of neovascularization was 29.3 ⁇ 8.6% for the Avastin-administered group (Ava) and 25.1 ⁇ 10.8% for the compound-administered group of the present invention (KR) compared to the control (Cont) (100%).
  • the compound of the present invention was found to have superior inhibitory effect than Avastin (Fig. 3) despite the use of low concentrations.
  • This test was performed to confirm the formation of corneal neovascularization with a marker.
  • 200 ⁇ l of Trizole TM solution was added to the corneal tissue collected from the rat of Example 1 to isolate total RNA, and cDNA was produced by reverse transcriptase.
  • 5 ⁇ l of cDNA and FLK-1 primers were mixed and denatured in a thermocycler at 94 ° C. for 5 minutes, 94 ° C. 20 seconds denaturation, 58 ° C. 1 minute restoring, 72 ° C. 25 seconds
  • the extension was amplified by repeating 35 cycles.
  • the product amplified by PCR was loaded with a PCR product on a 1% agarose gel to confirm the ethidium bromide fluorescence band is shown in Figure 4 the results.
  • the compound according to the invention is (2R, 3R, 4S) -6-amino-4- [N- (4-chlorophenyl) -N- (1H-imidazol-2-ylmethyl) Group injected with 20 ⁇ l of amino] -3-hydroxy-2-methyl-2-dimethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran at a concentration of 0.3 mg / ml FLK-1 expression level (about 30%) in the cornea of the control group was used as a control group (Non) by 20 ⁇ l (100%) and Avastin was injected subconjunctially by 20 ⁇ l at a concentration of 10 mg / ml. It can be seen that it is significantly lower than the degree of (Avastin) (about 59%).
  • An 8-week-old rat (200 g to 250 g) was anesthetized with a mixture of lumps and zoletil (1 ml / kg), and then corneal epithelial cells at the center of the cornea were scraped with a surgical knife in a circular diameter of 2 mm in diameter. Made. The removal of corneal epithelial cells was confirmed by 1% fluorescein solution.
  • the eye drops used in Example 2 were administered twice a day 50 ⁇ l every 12 hours, and the corneas after 0 hours, 18 hours, and 36 hours were identified and shown in FIG. 5. Evaluation for digitizing the photo of Figure 5 was used Image J (NIH, USA) program, the results are shown in FIG.
  • the size of the corneal epithelial damage was 51 ⁇ 9% at 0 hours, 54 ⁇ 10% after 18 hours, and 92 ⁇ 6 after 36 hours when compared to the whole cornea.
  • % Recovery was obtained and the compound of the present invention was (2R, 3R, 4S) -6-amino-4- [N- (4-chlorophenyl) -N- (1H-imidazol-2-ylmethyl) amino]
  • KR eyedrop 52 ⁇ 9% at 0 hours.
  • the recovery rate was 55 ⁇ 9% and after 36 hours, 94 ⁇ 8%. Therefore, it can be confirmed that the normal resilience of corneal epithelial cells is not inhibited by eye drops containing the compound of the present invention.
  • Retinal injury animal model was used as Brown Norway rat (8 weeks old, male), and the test was performed using 15 experimental groups and 1 normal. Zeiss 532s laser was used to damage brown rat retinal Bruch's membrane at 200mV and 30ms intensity. The drug was administered into the vitreous cavity 3 days after laser injury for observation of retinal vessels.
  • 2-Methyl-2-dimethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran contains 30% PEG400 and 10% DMSO in two concentrations, 0.1 mg / ml and 0.3 mg / ml. 10 ⁇ l each was dissolved in PBS, Avastin was dissolved in PBS at a concentration of 2.5 mg / ml, and 10 ⁇ l was administered to the control group, and 10 ⁇ l of PBS was administered to the control group.
  • (2R, 3R, 4S) -6-amino-4- [N- (4-chlorophenyl) -N- (1H-imidazol-2-ylmethyl) amino] -3-hydroxy-2-methyl -2-dimethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran was dissolved in PBS containing 30% PEG400 and 10% DMSO and administered intraperitoneally at a dose of 25 mg / kg.
  • the left ventricle was injected at a dose of 25 mg / kg of Dextran-FITC to observe the retinal vessels, and after 5 minutes, the eye was extracted and fixed in a 10% formalin solution.
  • FIG. 8 is a numerical representation of the fluorescence intensity of the photograph of FIG.
  • the fluorescence intensity of the peripheral blood vessel was set to 100
  • the control group in which sterile saline was administered was 67 ⁇ 3
  • the group in which Avastin was administered Ava was 46 ⁇ 3.
  • the group administered with the compound of the present invention the group administered with 0.1 mg chogeal cavity (0.1 mg / ml, VI) was 53 ⁇ 2.8, and 0.3 mg from the group administered with 0.3 mg / ml, VI, 45 ⁇ 3.1, intraperitoneally
  • the administration group 25 mg / kg, IP
  • the retinal injury animal model was a mini pig (Yutacan Micro pig, 3 kg, male), and the test was performed using 15 experimental groups.
  • the retinal macular degeneration model was constructed in the same manner as in the brown rat of Example 5. Eye drops of 0.9 mg / ml concentration prepared in the same manner as in Example 2 were administered 4 times a day, 100 ⁇ l, for 2 weeks, and for intravitreal injection, 20 ⁇ l at a concentration of 0.3 mg / ml. Inject once.
  • the compound of formula 1 or a salt thereof according to the present invention may be formulated in various forms of formulations according to the purpose, and particularly preferably in the form of eye drops.
  • the eye drop may be in the form of a solution or suspension, for example.
  • the following formulation examples illustrate representative examples of eye drops in the form of solutions or suspensions, but are not limited thereto.
  • eye drops in suspension form were prepared.
  • the content of each component in Table 3 represents the content of each component per 1 ml total volume.
  • the compound of Preparation 23, povidone K-25, EDTA, boric acid, Borax, and sodium chloride were dispersed in sterile water, and the pH was adjusted to 7.0 ⁇ 0.5 with dilute hydrochloric acid, and then sterile water was added to adjust the final volume. .

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Abstract

본 발명은 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 황반변성의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 점안제 형태로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

황반변성 예방 또는 치료용 약학 조성물
본 발명은 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 황반변성의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
눈의 안쪽 망막의 중심부에 위치한 신경조직을 황반이라고 하는데, 빛 자극에 반응하는 시세포의 대부분이 이곳에 모여 있고 물체의 상이 맺히는 곳도 황반의 중심이므로 시력에 대단히 중요한 역할을 담당하고 있다. 연령관련 황반변성(AMD: Age-related Macular Degeneration)은 황반의 망막색소상피와 부르크막 및 맥락막모세혈관의 변성을 특징으로 하는 만성 질환이다. 해부학적으로 감각신경망막은 망막색소상피의 앞쪽에 위치하며 영양, 지지, 재순환 및 노폐물의 처리를 망막색소상피에 의존한다. 브루크막은 5층으로 된 구조물로 맥락막과 망막색소상피 사이에 끼어 있다. 가장 안쪽 층은 망막색소상피의 기저막이고 가장 바깥쪽은 맥락막 모세혈관 내피세포의 기저막이다. 즉, 망막색소상피와 부르크막 및 맥락막 모세혈관 복합체에 발생한 변성 질환이다.
이 질환은 50세 이상의 연령층에서 주로 발생하는데, 이미 서구에서는 60세 이상의 인구에서 실명의 가장 주된 원인이며 우리나라에서도 점점 증가하는 추세이다. 나이관련황반변성의 원인에 대해서는 아직 정확히 밝혀지지는 않았으나 위험인자로 알려져 있는 것은 나이(특히 75세 이후 가파른 증가를 보인다), 가장 주목받는 환경적 요인인 흡연 외에도 고혈압, 비만, 유전적 소인, 과도한 자외선 노출, 낮은 혈중 항산화제 농도 등이 있다.
황반변성에는 건성(비삼출성) 황반변성과 습성(삼출성) 황반변성의 두 유형이 있다. 건성 황반변성(dry AMD, nonexudative AMD, nonneovascular AMD)은 노폐물이 망막하에 드루젠(drusen)이라는 황색 침전물을 형성하여 쌓이게 되는데 이것이 커지게 되면 망막 특히 황반으로의 혈류를 방해하고 시야를 가리게 되어 시력에 장애가 오기 시작한다. 건성 황반변성은 급격한 시력 상실을 유발하지는 않지만 습성 황반변성으로 진행할 수 있다. 망막의 아래에는 섬유조직 내에 파묻힌 혈관 집합을 포함하는 맥락막 및 맥락막층을 덮고 있는 색소상피가 있다. 습성 황반변성(wet AMD, exudative AMD, neovascular AMD)은 망막 아래 맥락막 부분에서 신생혈관이 자라서 생긴다. 이러한 약한 신생혈관이 터져서 출혈이 발생하고 삼출을 일으켜서 망막의 황반영역에 변성을 일으켜 시력장애가 발생하는 것이다. 습성 황반변성은 진행속도가 매우 빨라서 수주 안에 시력이 급속히 나빠지기도 하고 2개월 ~ 3년 사이에 실명을 초래하기도 하는 것으로 알려져 있다.
현재 황반변성 치료법으로는 광역학치료법(Photodynamic Therapy, PDT)과 신생혈관성장인자 항체 주사법이 사용되고 있다. 광역학치료법은 광민감물질인 비쥬다인(Visudyne)을 혈관을 통해 주입한 후 일정 시간 뒤에 망막의 신생혈관에 광민감물질이 도달했을 때 광민감물질에만 반응하는 특수한 레이저를 눈에 조사함으로서 선택적으로 신생혈관을 파괴하는 방법이다. 하지만 치료 후에도 재발하는 경우가 많아서 반복치료해야 하는 경우가 많고 반복적인 치료시에는 망막자체의 손상도 발생할 수 있는 단점이 있다. 항체주사 치료법은 신생혈관의 생성과 진행에 중요한 혈관내피세포 성장인자(VEGF)에 선택적인 결합을 해서 신생혈관의 생성과 증식을 억제하는 항체(anti-VEGF)를 망막 내에 직접 주사하는 방법이다. 항체주사요법에 사용되는 단백질 항체 약물로는 루센티스(Lucentis)와 아바스틴(Avastin)이 있는데 루센티스는 습성 황반변성 치료제로 FDA의 허가를 받은 약물이고 아바스틴은 암질환에 허가된 약물을 안질환에 사용하고 있다.
상기 단백질 항체주사 치료법은 비용이 많이 들고, 국부투여용이고, 반드시 눈에 직접 주사해야하고, 반복 주사가 필요하다는 단점이 있다. 따라서 환자의 편의성, 비용 등을 고려할 때 주사제가 아닌 저분자 합성 화합물 기반의 점안제가 필요하다.
본 발명자들은 황반변성의 예방 및 치료에 효과적인 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 본 발명자들에 의해 암, 류마티스 관절염 등의 치료효과를 갖는 것으로 밝혀진 특정 벤조피란 유도체가 저분자 물질 기반의 점안제로 제조될 수 있으며, 단백질 항체주사 치료법과 같이 환부에 직접 주사함이 없이 황반변성 질환의 예방 및 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 특정 벤조피란 유도체를 유효성분으로 포함하는 황반변성의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 황반변성의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다:
<화학식 1>
Figure PCTKR2012002310-appb-I000001
식 중,
R1은 H, CN, NO2 또는 NH2 이며,
R2는
Figure PCTKR2012002310-appb-I000002
이며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, F, C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, ORb, CF3, OCF3, NO2 또는 CO2Rb이며,
Ra는 C1∼C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
Rb는 H 또는 C1~C3의 알킬이고,
*는 카이랄(chiral) 탄소를 나타낸다.
본 발명의 일 구현예에서, (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 황반변성의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 구현예에서, (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 황반변성의 예방 또는 치료용 점안제가 제공된다. 상기 점안제는 용액 또는 현탁액의 형태를 가질 수 있다.
본 발명에 의해, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 망막 맥락막의 모세혈관 변성 질환인 황반변성의 예방 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특히, (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 점안제(eye drops)의 형태로 각막에 투여시 유효성분이 망막까지 전달되며, 각막 상피세포의 정상적인 재생을 저해하지 않는 것이 본 발명에 의하여 밝혀졌다. 따라서, (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란을 포함한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 점안제의 형태로 황반변성의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 각막손상 동물모델에서 각막 신생혈관 생성 억제 효과를 평가한 결과(사진)이다.
도 2 및 도 3은 각막손상 동물모델에서 각막 신생혈관 생성 억제 효과를 평가한 결과(그래프)이다.
도 4는 각막에서의 VEGF 수용체 2(FLK-1)의 발현 억제 효과를 평가한 결과이다.
도 5는 각막 상피세포의 정상적인 회복력 저해 효과를 평가한 결과(사진)이다.
도 6은 각막 상피세포의 정상적인 회복력 저해 효과를 평가한 결과(그래프)이다.
도 7은 갈색 쥐의 망막 신생혈관 생성 억제효과를 평가한 결과(사진)이다.
도 8은 갈색 쥐의 망막 신생혈관 생성 억제효과를 평가한 결과(그래프)이다.
도 9는 미니 피그의 망막 신생혈관 생성 억제효과를 평가한 결과(사진)이다.
도 10은 미니 피그의 망막 신생혈관 생성 억제효과를 평가한 결과(그래프)이다.
도 11은 점안제 및 현탁액의 망막 신생혈관 생성에 대한 효과를 평가한 결과(사진)이다.
도 12는 점안제 및 현탁액의 망막 신생혈관 생성에 대한 효과를 평가한 결과(그래프)이다.
하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 황반변성의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다:
<화학식 1>
Figure PCTKR2012002310-appb-I000003
식 중,
R1은 H, CN, NO2 또는 NH2 이며,
R2는
Figure PCTKR2012002310-appb-I000004
이며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, F, C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, ORb, CF3, OCF3, NO2 또는 CO2Rb이며,
Ra는 C1∼C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
Rb는 H 또는 C1~C3의 알킬이고,
*는 카이랄(chiral) 탄소를 나타낸다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 바람직하게는 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2S,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2R,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(4-트라이플루오로메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(4-브로모페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(2,4-다이메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(2-아이소프로필페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(2,3-다이메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(2,3-다이메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(4-브로모페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(2-메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(2-아이소프로필페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(2-메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(3-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(3-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-N- (1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2S,3S,4R)-6-사이아노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(4-트라이플루오로메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(2,3-다이메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-브로모페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(2,3-다이메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(2-메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(2,4-다이메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(2-아이소프로필페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
(2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(4-브로모페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란; 및
(2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란.
상기 화학식 1의 화합물 중 특히 바람직한 화합물은 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 따라서, 본 발명의 일 구현예에서, (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 황반변성의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
상기 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염 또는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 예는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 열거될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 산부가염은 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액의 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 염은 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 각막 신생혈관생성 억제 및 각막 신생혈관 생성의 마커인 FLK-1의 발현 억제 활성을 나타내며(도 1 내지 4 참조), 본 발명의 약학 조성물에 의하여 각막 상피세포의 정상적인 회복력(재생력)이 저해되지 않는다(도 5 및 6 참조). 또한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 망막 맥락막 모세혈관 변성에 의해 유발되는 질환인 황반변성에 대하여 우수한 치료 및 예방 활성을 나타낸다(도 7 내지 10 참조). 특히, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 국소 로 투여되는 외용 점안제의 형태로 제조될 수 있으며, 환부에 주사함이 없이도 우수한 황반변성 질환의 예방 및 치료 활성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다(도 11 및 12 참조). 더욱이, 상기 점안제는 각막에 투여했을 때 혈액 내 흡수되는 양은 극소량임에 반해, 망막까지 유효성분이 효과적으로 전달된다는 것이 밝혀졌다(표 1 참조).
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 황반변성의 예방 또는 치료용 점안제를 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 황반변성의 예방 또는 치료용 점안제가 제공된다. 상기 점안제는 용액 또는 현탁액의 형태를 가질 수 있다.
예를 들어, 용액 형태의 점안제는 멸균수 중에, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염(예를 들어, (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 염)에 추가하여, 폴리에칠렌클라이콜 400, 글리세린 등과 같은 용해보조제; EDTA 등과 같은 안정화제; 붕산 등과 같은 완충제; 염산, 또는 수산화나트륨 등의 pH 조절제를 포함할 수 있다. 또한, 현탁액 형태의 점안제는 멸균수 중에, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염(예를 들어, (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 염)에 추가하여, 가교화된 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, 포비돈 K-25) 등과 같은 점도조절제; 염화나트륨 등과 같은 등장화제; EDTA 등과 같은 안정화제; 붕산, Borax 등과 같은 완충제; 염산, 또는 수산화나트륨 등의 pH 조절제를 포함할 수 있다. 필요에 따라 상기 점안제 형태의 약학 조성물은 통상의 방법에 따라 멸균되거나, 방부제, 수화제(hydrating agent), 유화제, 가용화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 등을 함유할 수도 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 그의 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.01 ∼ 100 ㎎/일, 바람직하게는 0.03 ∼ 80 ㎎/일의 범위일 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명은 황반변성의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 포함한다:
<화학식 1>
Figure PCTKR2012002310-appb-I000005
식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같으며, *는 카이랄(chiral) 탄소를 나타낸다.
본 발명에 따른 용도에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란일 수 있으며, 상기 약제는 용액 또는 현탁액 형태의 점안제의 제형을 가질 수 있다. 본 발명에 따른 용도에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 그의 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.01 ∼ 100 ㎎/일, 바람직하게는 0.03 ∼ 80 ㎎/일의 범위일 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명은 또한, 황반변성의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 황반변성의 치료방법을 포함한다:
<화학식 1>
Figure PCTKR2012002310-appb-I000006
식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같으며, *는 카이랄(chiral) 탄소를 나타낸다.
본 발명에 따른 치료방법에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란일 수 있으며, 상기 화합물은 용액 또는 현탁액 형태의 점안제의 제형으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 치료방법에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 그의 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.01 ∼ 100 ㎎/일, 바람직하게는 0.03 ∼ 80 ㎎/일의 범위일 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 제조예 및 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 제조예 및 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> (2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S,3S,4S)-6-니트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 437 ㎎ (1.55 mmol)과 (4-클로로페닐)(1H-아미다졸-2-일메틸)아민 323 ㎎ (1.55 mmol)을 아세토나이트릴 2 ㎖에 녹이고 무수 코발트클로라이드 (CoCl2) 202 ㎎ (1.55 mmol)을 가하였다. 60 ℃에서 10시간 동안 반응시킨 후, 포화 NaHCO3 수용액 5 ㎖를 가하고 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 목적화합물 304 ㎎(수율 40%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.49(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.63(s, 3H), 4.32(m,1 H), 4.57(s, 1H), 5.14(br s, 1H), 6.75(br s, 2H), 6.97(m, 4H), 7.27(m, 2H), 7.93(s, 1H), 8.08(d, 1H).
<제조예 2> (2S,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3R, 4R)-6-니트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 129 ㎎(0.46 mmol)과 (4-클로로페닐)(1H-아미다졸-2-일메틸)아민 95 ㎎(0.46 mmol)을 사용하여 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 76 ㎎(수율 34%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.66(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.69(s, 3H), 3.87(br s, 1H), 4.13(m, 1H), 4.29(d, 1H), 4.43(d, 1H), 4.64(s, 1H), 5.64(d, 1H), 6.83(d, 2H), 6.95(m, 4H), 7.15(d, 2H), 7.86(s, 1H), 8.06(m, 2H), 8.41(s, 1H).
<제조예 3> (2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-니트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 1.038 g (3.7 mmol)과 (4-클로로페닐)(1H-아미다졸-2-일메틸)아민 766 ㎎(3.7 mmol)을 사용하여 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 2.13 g(수율 64%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.49(s, 3H), 3.60(s, 3H), 4.32(m, 1H), 4.57(s, 1H), 5.14(br s, 1H), 6.75(br s, 2H), 6.97(m, 4H), 7.27(m, 2H), 7.93(s, 1H), 8.08(d, 1H).
<제조예 4> (2R,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3S, 4S)-6-니트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 250 ㎎ (0.88 mmol)과 (4-클로로페닐)(1H-아미다졸-2-일메틸)아민 183 ㎎ (0.88 mmol)을 사용하여 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 269 ㎎ (수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.66(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.69(s, 3H), 3.87(br s, 1H), 4.13(m, 1H), 4.29(d, 1H), 4.43(d, 1H), 4.64(s, 1H), 5.64(d, 1H), 6.83(d, 2H), 6.95(m, 4H), 7.15(d, 2H), 7.86(s, 1H), 8.06(m, 2H), 8.41(s, 1H).
<제조예 5> (2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(4-트라이플루오로메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3S, 4S)-6-니트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 356 (1.26 mmol)과 (4-트라이플루오로메틸페닐)(1H-아미다졸-2-일메틸)아민 305 ㎎ (1.26 mmol)을 사용하여 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 146 ㎎ (수율 22%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.51(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.61(s, 3H), 4.32(m, 3H), 4.57(s, 1H), 5.14(br s, 1H), 6.85(m, 2H), 6.95(m, 4H), 7.38(d, 2H), 7.91(s, 1H), 8.05(dd, 2H), 8.42(m, 1H).
<제조예 6> (2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3S, 4S)-6-니트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 591 ㎎ (2.10 mmol)과 (4-메톡시페닐)(1H-아미다졸-2-일메틸)아민 427 ㎎ (2.10 mmol)을 사용하여 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 280 ㎎ (수율 28%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.47(s, 3H), 3.59(d, 6H), 3.68(s, 3H), 4.30(m, 2H), 4.54(m, 2H), 5.02(d, 1H), 6.67-6.78(m, 4H), 6.89-7.26(m, 3H), 8.04(m, 2H).
<제조예 7> (2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3S, 4S)-6-니트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 200 (0.71 mmol)과 (4-트라이플루오로메톡시페닐)(1H-아미다졸-2-일메틸)아민 183 ㎎ (0.71 mmol)을 사용하여 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 181 ㎎ (수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.50(s, 3H), 3.60(d, 6H), 4.2-4.50(m, 2H), 4.58-5.65(m, 2H), 5.18(s, 1H), 6.91-6.95(m, 7H), 8.00(s, 1H), 8.05(dd, 1H).
<제조예 8> (2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(4-브로모페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3S, 4S)-6-니트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 400 ㎎ (1.42 mmol)과 (4-브로모페닐)(1H-아미다졸-2-일메틸)아민 359 ㎎ (1.42 mmol)을 사용하여 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 310 ㎎ (수율 41%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.48(s, 3H), 3.61(d, 6H), 4.10-4.19(m, 2H), 4.20-4.40(m, 2H), 5.13(s, 1H), 6.70-7.01(m, 6H), 7.21(s, 1H), 7.94(s, 1H), 8.06(dd, 1H).
<제조예 9> (2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(2,4-다이메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3S, 4S)-6-니트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 400 ㎎ (1.42 mmol)과 (2,4-다이메틸페닐)(1H-아미다졸-2-일메틸)아민 287 ㎎ (1.42 mmol)을 사용하여 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 231 ㎎ (수율 33%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.39(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.47(s, 3H), 3.59(d, 6H), 4.15-4.82(m, 5H), 6.80-6.89(m, 5H), 7.58(d, 1H), 7.94-7.99(dd, 1H), 8.62(m, 1H).
<제조예 10> (2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(2-아이소프로필페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3S, 4S)-6-니트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 400 ㎎ (1.42 mmol)과 (2-아이소프로필페닐)(1H-아미다졸-2-일메틸)아민 306 ㎎ (1.42 mmol)을 사용하여 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 140 ㎎ (수율 20%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.29(m, 10H), 3.60(d, 6H), 4.07-4.63(m, 5H), 6.79-7.35(m, 6H), 7.78(m, 1H), 7.99(dd, 1H), 8.61(m, 1H)
<제조예 11> (2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(2,3-다이메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3S, 4S)-6-니트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 400 ㎎ (1.42 mmol)과 (2,3-다이메틸페닐)(1H-아미다졸-2-일메틸)아민 287 ㎎ (1.42 mmol)을 사용하여 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 253 ㎎ (수율 37%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.39(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.41(s, 3H), 3.61(d, 6H), 4.26-4.74(m, 5H), 6.76-6.95(m, 4H), 6.98(m, 1H), 7.58(d, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.63(d, 1H).
<제조예 12> (2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(2,3-다이메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-니트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 500 ㎎ (1.77 mmol)과 (2,3-다이메틸페닐)(1H-아미다졸-2-일메틸)아민 358 ㎎ (1.77 mmol)을 사용하여 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 416 ㎎ (수율 49%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.39(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.41(s, 3H), 3.61(d, 6H), 4.26-4.74(m, 5H), 6.76-6.95(m, 4H), 6.98(m, 1H), 7.58(d, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.63(d, 1H).
<제조예 13> (2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(4-브로모페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-니트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 500 ㎎ (1.78 mmol)과 (4-브로모페닐)(1H-아미다졸-2-일메틸)아민 450 ㎎ (1.78 mmol)을 사용하여 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 570 ㎎ (수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.48(s, 3H), 3.61(d, 6H), 4.10-4.19(m, 2H), 4.20-4.40(m, 2H), 5.13(s, 1H), 6.70-7.01(m, 6H), 7.21(s, 1H), 7.94(s, 1H), 8.06(dd, 1H).
<제조예 14> (2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-니트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 300 ㎎ (1.06 mmol)과 (4-메톡시페닐)(1H-아미다졸-2-일메틸)아민 216 ㎎ (1.06 mmol)을 사용하여 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 446 ㎎ (수율 86%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.47(s, 3H), 3.59(d, 6H), 3.68(s, 3H), 4.30(m, 2H), 4.54(m, 2H), 5.02(d, 1H), 6.67-6.78(m, 4H), 6.89-7.26(m, 3H), 8.04(m, 2H).
<제조예 15> (2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3S, 4S)-6-니트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 800 ㎎ (2.84 mmol)과 (4-플루오로페닐)(1H-아미다졸-2-일메틸)아민 380 ㎎ (1.8 mmol)을 사용하여 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 650 ㎎ (수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.49(s, 3H), 3.60(d, 6H), 4.30(m, 2H), 4.60(m, 2H), 5.05(m, 1H), 6.76-6.97(m, 7H), 7.95(s, 1H), 8.03(dd, 1H)
<제조예 16> (2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(2-메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3S, 4S)-6-니트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 500 ㎎ (1.78 mmol)과 (2-메톡시페닐)(1H-아미다졸-2-일메틸)아민 253 ㎎ (1.25 mmol)을 사용하여 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 500 ㎎ (수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.38(s, 3H), 3.60(d, 6H), 3.91(s, 3H), 3.97(m, 1H), 4.74(d, 1H), 4.60-4.84(m, 3H), 6.80-7.03(m, 6H), 7.58(m, 1H), 7.99(dd, 1H), 8.86(m, 1H)
<제조예 17> (2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(2-아이소프로필페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-니트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 100 ㎎ (0.35 mmol)과 (2-아이소프로필페닐)(1H-아미다졸-2-일메틸)아민 75 ㎎ (0.35 mmol)을 사용하여 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 72 ㎎ (수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.29(m, 10H), 3.60(d, 6H), 4.07-4.63(m, 5H), 6.79-7.35(m, 6H), 7.78(m, 1H), 7.99(dd, 1H), 8.61(m, 1H).
<제조예 18> (2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(2-메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-니트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 500 ㎎ (1.78 mmol)과 (2-메톡시페닐)(1H-아미다졸-2-일메틸)아민 231 ㎎ (1.78 mmol)을 사용하여 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 580 ㎎ (수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.38(s, 3H), 3.60(d, 6H), 3.91(s, 3H), 3.97(m, 1H), 4.74(d, 1H), 4.60-4.84(m, 3H), 6.80-7.03(m, 6H), 7.58(m, 1H), 7.99(dd, 1H), 8.86(m, 1H).
<제조예 19> (2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(3-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-니트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 500 ㎎ (1.77 mmol)과 (3-클로로페닐)(1H-아미다졸-2-일메틸)아민 366 ㎎ (1.77 mmol)을 사용하여 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 337 ㎎ (수율 39%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.51(s, 3H), 3.61(d, 6H), 4.20-4.57(m, 2H), 4.57-4.59(m, 2H), 5.17(s, 1H), 6.69-6.73(m, 3H), 6.94-7.01(m, 4H), 7.89(m, 1H), 8.04(dd, 1H).
<제조예 20> (2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(3-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3S, 4S)-6-니트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 450 ㎎ (1.6 mmol)과 (3-클로로페닐)(1H-아미다졸-2-일메틸)아민 232 ㎎ (1.1 mmol)을 사용하여 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 280 ㎎ (수율 35%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.51(s, 3H), 3.61(d, 6H), 4.20-4.57(m, 2H), 4.57-4.59(m, 2H), 5.17(s, 1H), 6.69-6.73(m, 3H), 6.94-7.01(m, 4H), 7.89(m, 1H), 8.04(dd, 1H).
<제조예 21> (2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-니트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 200 ㎎ (0.71 mmol)과 (4-트라이플루오로메톡시페닐)(1H-아미다졸-2-일메틸)아민 183 ㎎ (0.71 mmol)을 사용하여 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 155 ㎎ (수율 40%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.49(s, 3H), 3.60(d, 6H), 4.20-4.50(m, 2H), 4.58-5.65(m, 2H), 5.18(s, 1H), 6.91-6.95(m, 7H), 7.99(s, 1H), 8.04(dd, 1H).
<제조예 22> (2S,3S,4R)-6-사이아노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3S, 4S)-6-사이아노-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 210 ㎎ (0.8 mmol)과 (4-클로로페닐)(1H-아미다졸-2-일메틸)아민 167 ㎎ (0.8 mmol)을 사용하여 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 106 ㎎ (수율 28%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.47(s, 3H), 3.58(s, 3H), 3.62(s, 3H), 4.35(m, 1H), 4.57(s, 1H), 5.16(br s, 1H), 6.81-6.93(m, 3H), 7.17(d, 1H), 7.38(s, 1H), 7.51(dd, 1H).
<제조예 23> (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 제조예 3에서 얻은 니트로 화합물 521 ㎎ (1.07 mmol)을 메탄올 3 ㎖에 녹인 후, 10% Pd/C 50 ㎎을 가하였다. 3 기압의 H2 하에서 12시간동안 반응시켰다. 셀라이트 패드로 여과하여 고체를 제거하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (메탄올:다이클로로메탄 = 5:95)로 정제하여 목적화합물 368 ㎎ (수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.42(s, 3H), 3.61(s, 6H), 4.27(m, 2H), 4.42(s, 1H), 4.52(d, 1H), 5.24(m, 1H), 6.29(s, 1H), 6.58(d, 2H), 6.70(d, 2H), 6.98(m, 3H), 7.41(m, 2H).
<제조예 24> (2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 제조예 1에서 얻은 니트로 화합물 177 ㎎ (0.36 mmol)을 메탄올 2 ㎖에 녹이고 Cu(OAc)2 수용액 0.38 ㎖ (0.4 M 수용액, 0.15 mmol)을 가하였다. 소듐보로하이드라이드 (NaBH4) 113 ㎎ (3.0 mmol)을 10분에 걸쳐 상온에서 천천히 가하였다. 1시간동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 5 ㎖를 가하였다. 침전된 검은색 고체를 여과해서 제거하고, 여과된 용액에 포화 NaHCO3 수용액 5 ㎖를 가하고 에틸 아세테이트 30 ㎖로 추출하였다. 소금물로 유기층을 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 제거한 후 실리카겔 관 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:4)로 정제하여 목적화합물 58 ㎎ (수율 35%)를 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.42(s, 3H), 3.61(s, 6H), 4.27(m, 2H), 4.52(d, 1H), 4.42(s, 1H), 5.24(m, 1H), 6.29(s, 1H), 6.58(d, 2H), 6.70(d, 2H), 6.98(m, 3H), 7.41(m, 2H).
<제조예 25> (2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(4-트라이플루오로메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 제조예 5에서 얻은 니트로 화합물 65 ㎎ (0.12 mmol)을 사용하여 상기 제조예 24와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 34 ㎎ (수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.38(s, 3H), 3.60(s, 3H), 4.06-4.85(m, 3H), 4.41(s, 1H), 5.06(br s, 2H), 6.31(s, 1H), 6.57(d, 2H), 6.80-7.18(m, 7H)
<제조예 26> (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 제조예 21에서 얻은 니트로 화합물 100 ㎎ (0.19 mmol)을 사용하여 상기 제조예 23과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 23 ㎎ (수율 24%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.50(s, 3H), 3.60(d, 6H), 4.20-4.50(m, 2H), 4.59(s, 2H), 5.18(s, 1H), 6.30(s, 1H), 6.60(dd, 2H), 6.70-6.96(m, 6H)
<제조예 27> (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(2,3-다이메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 제조예 12에서 얻은 니트로 화합물 135 ㎎ (0.28 mmol)을 사용하여 상기 제조예 23과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 19 ㎎ (수율 15%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.29(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.60(s, 6H), 4.41-4.63(m, 5H), 6.57(dd, 1H), 6.70-7.19(m, 6H), 7.40(d, 1H)
<제조예 28> (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 제조예 14에서 얻은 니트로 화합물 100 ㎎ (0.21 mmol)을 사용하여 상기 제조예 23과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 21 ㎎ (수율 23%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.36(s, 3H), 3.60(d, 6H), 3.64(s, 3H), 4.20-4.60(m, 3H), 4.45(s, 1H), 4.70-4.90(m, 2H), 6.50(m, 1H), 6.70(dd, 1H), 6.80-7.00(m, 6H), 7.40(d, 1H).
<제조예 29> (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-브로모페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 제조예 13에서 얻은 니트로 화합물 100 ㎎ (0.19 mmol)을 사용하여 상기 제조예 23과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 50 ㎎ (수율 53%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.48(s, 3H), 3.61(d, 6H), 4.10-4.19(m, 2H), 4.22(s, 2H), 5.13(s, 1H), 6.33-7.15(m, 9H).
<제조예 30> (2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(2,3-다이메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 제조예 11에서 얻은 니트로 화합물 70 ㎎ (0.14 mmol)을 사용하여 상기 제조예 23과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 35 ㎎ (수율 54%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.29(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.60(s, 6H), 4.41-4.63(m, 5H), 6.57(dd, 1H), 6.70-7.19(m, 6H), 7.40(d, 1H).
<제조예 31> (2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(2-메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 제조예 16에서 얻은 니트로 화합물 80 ㎎ (0.16 mmol)을 사용하여 상기 제조예 23과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 74 ㎎ (수율 66%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.30(s, 3H), 3.60(d, 6H), 3.80(s, 3H), 4.10-4.30(m, 2H), 4.45(s, 1H), 4.70-4.90(m, 2H), 6.50(dd, 1H), 6.70-7.00(m, 7H), 7.40(d, 1H).
<제조예 32> (2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 제조예 6에서 얻은 니트로 화합물 103 ㎎ (0.21 mmol)을 사용하여 상기 제조예 23과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 74 ㎎ (수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.36(s, 3H), 3.60(d, 6H), 3.64(s, 3H), 4.20-4.60(m, 3H), 4.45(s, 1H), 4.70-4.90(m, 2H), 6.50(m, 1H), 6.70(dd, 1H), 6.80-7.00(m, 6H), 7.40(d, 1H).
<제조예 33> (2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(2,4-다이메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 제조예 9에서 얻은 니트로 화합물 86 ㎎ (0.18 mmol)을 사용하여 상기 제조예 23과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 54 ㎎ (수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.26(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.58(s, 6H), 4.36-4.54(m, 3H), 4.60(m, 2H), 6.56(dd, 1H), 6.70(dd, 1H), 6.80-7.15(m, 6H), 7.36(d, 1H).
<제조예 34> (2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(2-아이소프로필페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 제조예 10에서 얻은 니트로 화합물 45 ㎎ (0.09 mmol)을 사용하여 상기 제조예 23과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 30 ㎎ (수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.29(m, 9H), 3.60(d, 6H), 4.10-4.62(m, 5H), 6.50-6.77(m, 2H), 6.85-7.30(m, 6H), 7.60(m, 1H).
<제조예 35> (2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 제조예 7에서 얻은 니트로 화합물 50 ㎎ (0.10 mmol)을 사용하여 상기 제조예 23과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 34 ㎎ (수율 72%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.50(s, 3H), 3.60(d, 6H), 4.20-4.50(m, 2H), 4.59(s, 2H), 5.18(s, 1H), 6.30(s, 1H), 6.60(dd, 2H), 6.70-6.96(m, 6H).
<제조예 36> (2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(4-브로모페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 제조예 8에서 얻은 니트로 화합물 50 ㎎ (0.10 mmol)을 사용하여 상기 제조예 23과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 41 ㎎ (수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.48(s, 3H), 3.61(d, 6H), 4.10-4.19(m, 2H), 4.22(s, 2H), 5.13(s, 1H), 6.33-7.15(m, 9H).
<제조예 37> (2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 제조예 15에서 얻은 니트로 화합물 50 ㎎ (0.10 mmol)을 사용하여 상기 제조예 23과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 44 ㎎ (수율 95%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.49(s, 3H), 3.60(d, 6H), 4.30(m, 4H), 4.98(s, 1H), 6.33(s, 1H), 6.55(dd, 2H), 6.60-6.92(m, 6H).
실시예 1. 각막손상 동물모델에서 신생혈관 억제 효과 측정
각막손상 동물모델은 스프라그 도울리 랫트(Sprague Dawley rat, 8주령, 수컷)를 사용하였고, 실험군 15 마리 및 정상 1 마리를 사용하여 시험을 수행하였다. 질산은 용액 면봉으로 랫트의 한쪽 각막 중심에 직경 2 mm의 손상을 주어 각막 손상을 유도하였다. 각막을 손상시킨 후 3일째 되는 날 각막신생혈관 유도 모델이 확립된 것을 확인한 후, 제조예 23의 화합물인 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란(KR-31831)을 0.3 mg/ml의 농도로 10% PEG400이 포함된 인산완충액(PBS)에 용해시켜 20 ㎕만큼 결막하로 주사하였다. 대조군은 10% PEG400이 포함된 PBS를 20 ㎕만큼 결막하로 주사하였다. 양성 대조군으로서 신생혈관생성 억제제로 사용되는 아바스틴(Avastin)을 10 mg/ml의 농도로 PBS에 용해시켜 20 ㎕만큼 결막하로 주사하였다. 약물 투여 후 1주일이 지난 후의 신생혈관 생성에 대한 각막 사진을 도 1에 나타내었다. 도 1의 사진을 수치화하는 평가는 Image J(NIH, USA) 프로그램을 이용하였고 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물을 주사한 모델은 PBS를 주사한 대조군 및 아바스틴을 주사한 모델보다 각막신생혈관의 생성이 적게 일어났음을 확인할 수 있다. 또한, 도 2에 나타낸 바와 같이, 대조군(Cont)에서의 각막신생혈관 생성정도(100%)에 비하여 본 발명의 화합물 투여군(KR)은 52.6±10%, 아바스틴 투여군(Ava)은 66.4±10.6%로 각막 신생혈관이 억제되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 아바스틴에 비해 낮은 농도로 투여했음에도 불구하고 각막신생혈관 생성억제 효과가 더 뛰어난 것을 확인할 수 있다(도 2).
실시예 2. 각막손상 동물모델에서 신생혈관 억제 효과 측정
(2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 및 아바스틴을 모두 결막하 주사 및 점안제(Eye Drop) 투여를 동시에 수행한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 신생혈관 억제 효과를 측정하였다. 결막하 주사시 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란을 0.3 mg/ml의 농도로 10% PEG400이 포함된 PBS에 용해시켜 20 ㎕만큼 사용하였고, 아바스틴은 10 mg/ml의 농도로 PBS에 용해시켜 20 ㎕만큼 사용하였다. 또한, 점안제는 각각 상기와 동일한 농도로 PEG(Polyethyleneglycol 400) 30 중량%, DMSO(Dimethyl sulfoxide) 10 중량%를 함유하는 PBS 용액에 용해시키고, 염산을 사용하여 pH 7로 조정하여 제조한 용액을 50 ㎕(한방울)만큼 사용하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 신생혈관 생성정도는 대조군(Cont)(100%)에 비하여 아바스틴 투여군(Ava)의 경우 29.3±8.6%, 본 발명의 화합물 투여군(KR)의 경우 25.1±10.8%를 나타내어, 본 발명의 화합물이 실시예 1과 마찬가지로, 낮은 농도를 사용하였음에도 불구하고 아바스틴보다 억제 효과가 뛰어난 것을 확인할 수 있다(도 3).
실시예 3. VEGF 수용체 2 (FLK-1)의 발현 측정
각막 신생혈관 생성여부를 마커로 확인하기 위하여 본 시험을 수행하였다. 200 ㎕의 트리졸™(Trizole™) 용액에 실시예 1의 랫트로부터 채취한 각막 조직을 넣어 전 RNA(total RNA)를 분리한 후, 역전사 효소에 의해 cDNA를 만들었다. 5 ㎕의 cDNA와 FLK-1의 프라이머(primer)를 혼합하여 서모사이클러(thermocycler)에서 94 ℃ 5분 동안 변성시키고, 94 ℃ 20초 변성, 58 ℃ 1분 복원(annealing), 72 ℃ 25초 확대(extension)를 35 사이클(cycle) 반복하여 증폭시켰다. PCR에 의하여 증폭된 산물은 1% 아가로스 겔에 PCR 산물을 로딩(loading)하여 브롬화 에티듐 형광밴드를 확인하여 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물인 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란을 0.3 mg/ml의 농도로 20 ㎕만큼 결막하로 주사한 군(KR)의 각막에서의 FLK-1 발현정도(약 30%)가 대조군(Non)인 PBS를 20 ㎕만큼 사용한 정도(100%) 및 아바스틴을 10 mg/ml의 농도로 20 ㎕만큼 결막하로 주사한 군(Avastin)의 정도(약 59%)보다 현저하게 낮음을 확인할 수 있다.
실시예 4. 동물모델에서 각막 상피세포의 정상적인 회복력에 미치는 영향 평가
8주령의 랫트(200 g 내지 250 g)를 럼푼과 졸레틸 혼합액(1 ml/kg)으로 마취시킨 후, 각막 중심의 각막상피세포를 2 mm 지름의 원형으로 수술칼로 긁어내어 각막상피세포 손상 모델을 만들었다. 각막 상피세포의 제거는 1% 플루오레신 용액으로 확인하였다. 실시예 2에서 사용한 점안제를 하루에 2번 50 ㎕씩 12시간 마다 투여하였고, 0시간, 18시간, 36시간 후의 각막을 각각 확인하여 도 5에 나타내었다. 도 5의 사진을 수치화하는 평가는 Image J(NIH, USA) 프로그램을 이용하였으며, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 5 및 6에 나타난 바와 같이, 각막 상피의 손상 크기는 각막 전체와 비교하였을 때 대조군(Control)은 0시간에는 51±9%, 18시간 후에는 54±10%, 36시간 후에는 92±6%의 회복을 보였고, 본 발명의 화합물인 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란을 함유한 점안제를 투여한 군(KR eyedrop)는 0시간에는 52±9%, 18시간 후에는 55±9%, 36시간 후에는 94±8%의 회복력을 나타내었다. 따라서, 각막 상피세포의 정상적인 회복력은 본 발명의 화합물을 함유하는 점안제에 의하여 저해되지 않는 것을 확인할 수 있다.
실시예 5. 망막손상 동물모델에서 황반변성 치료 효과 관찰
망막손상 동물모델은 갈색쥐(Brown Norway rat, 8주령, 수컷)를 사용하였고, 실험군 15 마리 및 정상 1 마리를 사용하여 시험을 수행하였다. 제이스(Zeiss) 532s 레이져를 이용하여 200mV, 30ms의 강도에서 갈색쥐의 망막 Bruch's membrane을 손상시켰다. 망막혈관의 관찰을 위해 레이져 손상 3일 후에 약물을 초자체강 내로 투여하였다. 본 발명에 의한 화합물인 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란은 0.1 mg/ml 및 0.3 mg/ml의 두 가지 농도로 30% PEG400과 10% DMSO가 포함된 PBS에 용해시켜 각각 10 ㎕씩 투여하였고, 아바스틴은 2.5 mg/ml의 농도로 PBS에 용해시켜 10 ㎕ 투여하였으며 대조군은 PBS를 10 ㎕ 투여하였다. 또한, (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란을 30% PEG400과 10% DMSO가 포함된 PBS에 용해시켜 25 mg/kg의 용량으로 복강내로 투여하였다. 약물을 투여한 후 2주 후에 망막혈관을 관찰하기 위하여 덱스트란(Dextran)-FITC 25 mg/kg의 용량으로 좌심실에 주사하고, 5분 뒤에 안구를 적출하여 10% 포르말린 용액에 고정하였다. 고정된 안구는 각막과 수정체를 분리 제거하고 형광 현미경으로 관찰하였다. 혈관생성은 레이져 손상 부위의 덱스트란-FITC의 강도와 누출로 확인하였고, 그 사진을 도 7에 나타내었다. 도 7의 사진을 수치화하는 평가는 Image J(NIH, USA) 프로그램을 이용하였고, 그 결과를 도 8에 나타내었다.
도 7에 나타난 바와 같이, 정상적인 망막혈관은 덱스트란-FITC 염색에 의하여 그물모양으로 보이는 것이 관찰되었고(Normal), 대조군의 경우 레이져 손상을 받은 부위에서 덱스트란-FITC의 누출이 관찰되었다(Conterol). 본 발명의 화합물을 투여한 군의 경우 레이져 손상된 부위에서 덱스트란-FITC의 누출 면적이 대조군 및 아바스틴을 투여한 군에 비해 줄어든 것을 확인할 수 있다.
도 8은 상기 도 7의 사진의 형광 강도를 수치화하여 나타낸 것이다. 주변 혈관의 형광 강도를 100으로 했을 때, 멸균 식염수를 투여한 대조군(Control)은 67±3, 아바스틴을 투여한 군(Ava)은 46±3의 강도를 나타내었다. 이에 비하여, 본 발명의 화합물을 투여한 군 중 0.1 mg 초자체강 투여군(0.1 mg/ml, VI)에서는 53±2.8, 0.3 mg 초자체강 투여군(0.3 mg/ml, VI)에서는 45±3.1, 복강 내 투여군(25 mg/kg, IP)에서는 51±5의 강도를 나타내었다. 따라서, 본 발명의 화합물을 투여한 군에서 형광 강도가 현저하게 낮은 것을 확인할 수 있고, 신생혈관생성 억제제로 알려진 아바스틴보다 낮은 농도로 주사하였음에도 불구하고 동등 이상의 효과를 나타내는 것을 알 수 있다. 또한, 복강내 투여에서도 치료효과가 나타난 것으로 보아 기존의 치료제보다 투여방법에서 효율성이 더 높음을 확인할 수 있다.
실시예 6. 망막손상 모델에서 황반변성 치료 효과 측정
망막손상 동물모델은 미니피그(Yutacan Micro pig, 3 kg, 수컷)를 사용하였고, 실험군 15 마리를 사용하여 시험을 수행하였다. 망막 황반변성 모델은 실시예 5의 갈색 쥐에서의 방법과 동일하게 제작하였다. 실시예 2에서와 동일한 방법으로 제조한 0.9 mg/ml 농도의 점안제는 하루에 4번, 100 ㎕씩 2주 동안 투여하였고, 초자체강 투여(Vitreous injection)는 0.3 mg/ml의 농도로 20 ㎕를 한번 주사하였다. 2주 후 레이져 손상 부분의 크기와 본 발명의 화합물인 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란에 대한 효과는 1% 플루오레신을 정맥주사하여 관찰하였고, 그 사진을 도 9에 나타내었다. 도 9의 사진을 수치화하는 평가는 Image J(NIH, USA) 프로그램을 이용하였고, 그 결과를 도 10에 나타내었다.
도 9 및 10에 나타난 바와 같이, 약물을 투여하지 않은 대조군의 강도를 1로 하였을 때 점안제(Eye drop)를 하루 4번 2주간 투여한 군에서는 0.46±0.17, 초자체강 투여군(Vitreous Inj.)에서는 0.36±0.14의 강도를 나타내었다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 황반변성 치료에 효과적인 것을 확인할 수 있다. 특히, 점안제 형태로 국소로 점적했을 때에도 우수한 황반변성의 치료 효과가 있음을 확인할 수 있다.
실시예 7. 동물모델에서 점안제의 망막전달 효과 측정
(2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란을 함유한 점안제가 각막을 투과하여 망막까지 도달하는지를 평가하였다. 동물은 8주령의 갈색 랫트를 사용하였고, 실시예 5에서와 동일한 방법으로 동물모델을 제작하였다. 하기 제제예 1 내지 3에서 점안제(즉, 제제예 1 및 2의 용액 형태의 점안제 및 제제예 3의 현탁액 형태의 점안제)를 각각 하루에 4번, 100 ㎕씩 2주 동안 투여하였고, 2주 후 레이져 손상 부분의 크기와 본 발명의 화합물인 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란에 대한 효과는 1% 플루오레신을 정맥주사하여 관찰하였고, 그 사진을 도 11에 나타내었다. 도 11의 사진을 수치화하는 평가는 Image J(NIH, USA) 프로그램을 이용하였고, 그 결과를 도 12에 나타내었다.
도 11 및 12에 나타난 바와 같이, 약물을 투여하지 않은 대조군의 강도를 100으로 하였을 때, 용액 형태의 점안제 0.9 mg/ml 투여군(Eydrop 0.9 mg/ml)에서는 64.3±9.7%, 용액 형태의 점안제 0.6 mg/ml 투여군(Eydrop 0.6 mg/ml)에서는 75.8±11.6%, 현탁액 형태의 점안제 0.6 mg/ml 투여군(Suspension 0.6 mg/ml)에서는 71.57±11.58%로 나타났다. 따라서, 본 발명의 점안제 제조 방법에 따라 제조된 점안제는 외용으로 및 국소적(exteranlly and topically)으로 투여하더라도 우수한 황반변성의 치료 효과가 있음을 확인할 수 있다.
실시예 8. 동물모델에서 점안제의 망막전달 효과 측정
본 발명의 화합물인 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란을 함유한 점안제가 각막을 투과하여 망막까지 도달하는지를 평가하였다. 동물은 8주령의 랫트를 사용하였고, 랫트의 눈에 하기 제제예 1에서 제조한 점안제를 50 ㎕ 점안하여 망막 내 전달 정도를 측정하였다. 그 결과는 다음 표 1과 같다.
표 1
시간 전방수 (Aqueous humor) 초자체(Vitreous humor) 망막(retina) 혈액(Plasma)
30분 1250 ng/ml 195 ng/ml 846 ng/ml N.D.
120분 827 ng/ml 194 ng/ml 225 ng/ml 0.9 ng/ml
N.D.: 비검출(not detected)
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 점안제를 투여한 후 30분에 전방수(Aqueous humor)에서는 1250 ng/ml, 초자체(Vitreous humor)에서는 195 ng/ml, 망막(retina)에서는 846 ng/ml이 검출되었고, 투여 후 120분에서는 전방수에서는 827 ng/ml, 초자체에서는 194 ng/ml, 망막에서는 225 ng/ml이 검출되었다. 혈액(Plasma)에서는 투여 후 30분에는 검출이 되지 않았고, 120분 후에는 0.9 ng/ml이 검출되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 점안제 형태로 점적하였을 때, 망막까지 도달하는 것을 알 수 있고 또한, 혈액내 흡수량은 극소량임을 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 목적에 따라 다양한 형태의 제형으로 제제화할 수 있으며, 특히 점안제의 형태로 바람직하게 제제화될 수 있다. 상기 점안제는 예를 들어 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다. 하기 제제예는 용액 또는 현탁액 형태의 점안제의 대표적인 예를 예시한 것으로, 본 발명에 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1 및 2> 용액 형태의 점안제의 제조
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라, 용액 형태의 점안제를 제조하였다. 표 2에서 각 성분의 함량은 총 부피 1 ml 당 각 성분의 함량을 나타낸다. 멸균수에 제조예 23의 화합물, 폴리에칠렌클라이콜 400, 글리세린, EDTA, 및 붕산을 가하여 용해시킨 후, 묽은 염산으로 pH를 6.5±0.5로 조절한 다음, 멸균수를 가하여 최종 부피를 맞추었다.
표 2
성분 제제예 1 제제예 2
화학식 1의 화합물(제조예 23) 0.9 mg 0.6 mg
폴리에칠렌클라이콜 400 150 mg 150 mg
글리세린 120 mg 120 mg
EDTA 0.5 mg 0.5 mg
붕산 10 mg 10 mg
묽은 염산 적량 적량
<제제예 3> 현탁액 형태의 점안제의 제조
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라, 현탁액 형태의 점안제를 제조하였다. 표 3에서 각 성분의 함량은 총 부피 1 ml 당 각 성분의 함량을 나타낸다. 멸균수에 제조예 23의 화합물, 포비돈 K-25, EDTA, 붕산, Borax, 및 염화나트륨을 가하여 분산시킨 후, 묽은 염산으로 pH를 7.0±0.5로 조절한 다음, 멸균수를 가하여 최종 부피를 맞추었다.
표 3
성분 제제예 3
화학식 1의 화합물(제조예 23) 0.6 mg
포비돈 K-25 20 mg
EDTA 0.5 mg
붕산 10 mg
Borax 1 mg
염화나트륨 2 mg
묽은 염산 적량

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 황반변성의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    <화학식 1>
    Figure PCTKR2012002310-appb-I000007
    식 중,
    R1은 H, CN, NO2 또는 NH2 이며,
    R2는
    Figure PCTKR2012002310-appb-I000008
    이며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, F, C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, ORb, CF3, OCF3, NO2 또는 CO2Rb이며,
    Ra는 C1∼C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    Rb는 H 또는 C1~C3의 알킬이고,
    *는 카이랄(chiral) 탄소를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이
    (2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2S,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2R,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(4-트라이플루오로메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(4-브로모페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(2,4-다이메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(2-아이소프로필페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(2,3-다이메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(2,3-다이메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(4-브로모페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(2-메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(2-아이소프로필페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(2-메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(3-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2S,3S,4R)-6-니트로-4-[N-(3-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2R,3R,4S)-6-니트로-4-[N-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-N- (1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2S,3S,4R)-6-사이아노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(4-트라이플루오로메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(2,3-다이메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-브로모페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(2,3-다이메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(2-메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(2,4-다이메틸페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(2-아이소프로필페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    (2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(4-브로모페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란; 및
    (2S,3S,4R)-6-아미노-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 황반변성의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 점안제(eye drops)의 형태로 각막에 투여시 유효성분이 망막까지 전달되는 것을 특징으로 하는 황반변성의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물에 의하여 각막 상피세포의 정상적인 재생을 저해하지 않는 것을 특징으로 하는 황반변성의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 황반변성의 예방 또는 치료용 점안제.
  6. 제5항에 있어서, 용액 또는 현탁액의 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 점안제.
  7. (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 황반변성의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 황반변성의 예방 또는 치료용 점안제.
  9. 제8항에 있어서, 용액 또는 현탁액의 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 점안제.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140018402A1 (en) * 2011-03-30 2014-01-16 Catholic University Industry Academic Cooperation Foundation Pharmaceutical composition for preventing or treating macular degeneration
KR102484846B1 (ko) * 2015-11-27 2023-01-05 한림제약(주) 벤조피란 유도체의 정제방법, 이의 결정형 및 상기 결정형의 제조방법
KR102478553B1 (ko) * 2018-02-28 2022-12-16 한림제약(주) 벤조피란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액 형태의 점안제
KR102282535B1 (ko) * 2019-11-21 2021-07-27 한국화학연구원 방사선 조사에 의한 조직 또는 세포 손상의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
CA2389685C (fr) * 1999-11-05 2011-07-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R) Nouveaux composes heterocycliques et leur application a titre de medicaments
KR100526119B1 (ko) * 2002-04-10 2005-11-08 동부한농화학 주식회사 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체
KR100492252B1 (ko) * 2002-08-09 2005-05-30 한국화학연구원 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란유도체 및 그의 제조방법
WO2006000607A1 (es) * 2004-06-23 2006-01-05 Neurotec Pharma, S.L. Uso de activadores de los canales de katp (kco), en particular el diazóxido, en el tratamiento de la inflamación crónica de snc asociada a algunas efermedades
CA2631173A1 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 Smithkline Beecham Corporation Treatment method
CA2633655A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Comentis, Inc. Topical mecamylamine formulations for ocular administration and uses therof
EP2125716A2 (en) * 2007-02-22 2009-12-02 Othera Holding, Inc. Hydroxylamine compounds and methods of their use
ES2370751T3 (es) * 2007-05-25 2011-12-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Agente profiláctico o terapéutico para la degeneración macular asociada a la edad.
WO2009116076A2 (en) * 2008-02-19 2009-09-24 M. J. Biopharm Pvt.Ltd. Sterile opthalmic preparations and a process for preparation thereof
TW201105363A (en) * 2009-07-14 2011-02-16 Univ Yamagata Eye drop for macular edema treatment
US20140018402A1 (en) * 2011-03-30 2014-01-16 Catholic University Industry Academic Cooperation Foundation Pharmaceutical composition for preventing or treating macular degeneration

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