BR112013022124A2 - composições farmacêuticas e formulação de gota para os olhos para a prevenção ou tratamento da degeneração macular - Google Patents

Abstract

compollições farmacêuticas e formulações de gota para os olhos para a prevenção ou tratamento da degeneração macular a presente invenção proporciona urna composição farmaceutica para a prevenção ou t:ratamento de degeneração macular, a qua compreende derivados de benzopirano substituídos com amínas secundárias, incluindo imidazol ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis como ingrediente ativo. a composição fa:rmaceutica da presente invenção pode ser utilizada na forma de gota para os olhos .

Description

Farm&eãutie&s a Formulação de Goto Fora m Glãos

Bua & Frvwnçáe oa Tratumenta da Defanaração Macular*

Bsiatória >«ntíw

CAWO TtoTO>

_AS preaerste mwnção refere-se a ur;» oompoáiçAo immaeeuhca pam X nmvsnção uu t.rathmcma dc tiegenssOçáo maculas > a qua* compreende derivados de bemsspirmm substitunfoa com ammas aseundáma» mehdndn imidaml ou seus sais fmmaccuucamente aceitáveis wm ingrediente ativo.

üo AmrMiwoTO ba têotca

O tecido nervoso locaiisado no centro da reüna do olho è ehamado de rnècufo. A mácula inclui a maior parte das células tomreceptoras que respondem a eadmulo» da te e as aparimmxs doe objetas estão focadas nu ceafm da mácula. Fomnttx a macular desempenha um papei pj essencial rm manutenção da vi» A degensmçào macular mlacfomda com a idade (AMD) é uma doença crmrà esmsctenxads peM degenemçõee no epitèUn pígnmrttar da retina e a membrana ne Broth no macular, bem «ΰ®ο st capilaridade toroidal. Ansturmcameme, a retina senaaml está tolisada na frente dn epitéliv pigmentar da 38 retina. A nutrição, suporte, mdcWm e paramento dc resíduas dst retina senaonal dependem da spitêlfo plgmww da retina. A membrana de Brush cum uma estrutura dc cinco camadas è ana&ndmchada entre o eordlde e u epitdlio ptgmsntar da mtma. A camada mais mtema e uma membrana banal do epitêUn pígmentar da retina a a camada mans 35 externa è uma membrana basal da eapdar earmdm. mto è_; λ de^enereseência nvnmdar è uma doença degenerativa que ocorreu no complexa du epitelh pigmexitar da rri.mrn e membmna de 8-ruch e o capilar coroitUd.

MAS:

EsU doença, que oecrrc principalmeme nas idades superiores a SG anos do idade, è a pròdpsl causa de ecgueim na população de mais dr 60 anoa de idade nos paiae» Ocidentais e a tendência da «wso» também astà aumentando na Conda. Embora a causa da degeneraç&o s macular relacionada à idade ainda râo eateja esdereelda. as latures de dsoo áiducffi. a idade {espesialmeate, a aumento acentuado e mostrado apôs a idade de 7d armh taba^smo (fator de risco ambiental mus mstàvelh presaáo aangulnca elevada. ttoidade, causa genética, a expoexceaaiw a W\ baixa concentração no sangue de antioxidantc e io wwdhant»

Na degenerate macular, existem dow tipos, nu seja, m^mcmçâu macular seca Mmexsudaü*M o degenemtn macular dnãda (eoud&tival· A degenempào «ocular seca (AMD sees. AMD toexsudativa. ou AMD nãomwvasculari está aasomua com a mmaçâo de resíduos de dapòsim amandcs, cwhmdos como drusas, sob a retina. A gmnde formação de dmsas causa distúrbio do Ow© de sangue para a reuna, espeeialmente para o macular, que im: ubscuteoer o dm resultando uma decência visual. Embora a degenemto macular seca nàe cause uma perda súbita de «m₍ a mesma pode sm . . < ...... ..<«-«kartúar úmida., ^ou a reboa, hà a j desenvolvida para uma uegeneu^au ^,...^.

.. . ,<í.x vô.,«ió'x>s uentro du :.etuda mwíde contendo um coajumo de ^·ο r.bnw> e O pigmrour <t» «**« « c®™¹⁵» A _tW«míío ««euta· ú-M» *>» “ ^AM® rawweeuW «»* «om * «wo*»'®» « «>»* ^{da 0&} _:5 ««»<. «* « Win». A roptura d«« neovasw «ue» wmorr^s e «w-Wto. q« randu» à n« área mârata <ia wm«. <ω «₅«1®.αΛ « >»» «tótocta. «_Suaí. D«ido à *««wiw*o _!K«;:uhtf ilwkS. «r sfewnw-Md» nwrto ™p>d»men«. e »» *« ^s . ' '·. «.v. χ.'Χ„'ί^» ^mímAs eu i.'tm a uerds de visáo msôo pode ser detertmsna em *ams sommas, já node ser causada entre 3 meses e 3 anos.

Coma tempia para & degencra-rilo macular» aão Mua&nenm uüiíaado a terapia fot^inãmica (PDT] e a texapxa do mjeqâa de um anticorpo contra α íator de crescimento angingêmca. A teraprn totodmànuca è um método que compreende a irqeçâo de um 5 fütQsaemõ&l&ado^ Visndine» atrnvêc dos vasos sanguíneas, seguida por imdmção do «lha com um laser especifico reativa apenas para o fmasseasibüiaadnr na momenta em que o fmaeeanssbdsumar atmge os mmvasos da retína. de moda a destmsr seletívamente o tteovasos. No enmnto. a terapia fmodin&màm provoca muitos casas recorrentes apàs

W a a que roqurr trotamemos rop«rò.fer E mate ume desvantagem de que as traUrnenm rcpebdos csuwn lesòes da própna ?«to. A teropsa de injeto de anticorpos A um de injeçto direta na rama de um amhrorpo snthVECiF que mtoc a romano e proliferação de neowxus arisvès da Ugação seteuv&mcme aa t$ fatar de cresmmento endatebal vascular (VEGR mbes para a lurmaçap e progressão de neowsos. Coma um fãrmaca de pmteina utüiwdo na terapia de iwào de antopa, eastern Lucera e AvMtin. LucwUs foi apnmdn por FDA w um agmte tcmpãuüeo de de^emção macular òmida. Embora Av&stm wja aprovado para tratar s Oaor» de earn 30 sendo uaada oimieamente para u tratamento de AMO wròro.

A terapia de mjeçâo de anticorpos tem algurts meonvemente^ por ^e.moM_t ex^ Ovados custas tempáutieas, administração local (esoeciaimente a administração direta no dhol e injeta repetidas. Por eanwumte. m warn dc adesão do fàrmaoc dos pament^ emm terapêutica e.tc. existe a m^Midsde paro se desenvolver uma Fnrmul&ção do gotas paro olhos (não sryetàveb uom base c»« composta sintético de. baixo peso molecular

DB^CffiÇiO pBTALHAfiA DA

FRGSWSÁ TÉCNICO

Oa presentea inventares reaitensm vanaa pesqtuaae pasa <> desen^lrimerAu de omxpoatoa etas para a prevenção e wtoenfe de dsgemtrsçaa macular. Qomo n^uttadeu o« presente teentotes desmbriram que oerte derivados de bemmpimno tendo efeim B mapêudoos para n câncer, artrite remmt&de eto. antemrmenee retaUdoa petos preaeutea inventcrea podem as? preparaaas terne um Formulação de gpUs para dite com base em um material de Uixo peso molecular e udimeme aplicada pom a prevenção e tratamento da degenerate macutor, aem Injeção direutmenta no local afecado. na ;d terapia de injeção de andeorpos.

Portanto. £ um objetivo da presente InvençAo pmpnrrmnar uma . . .· <x rtww^o ftu tratamento de eempoaiçâo lannammea psua a |Κν,*«ι»_ν^ -y Í , . y !'.JS-0 >y' WMUVUílt tUO COHO ξ^ΓΛΟύΟ ^''~ oe^eneraçân put benwpirano couto um logmdrento advo.

sowçâo TÊCWICA m acordo cam w aapetto da pmeente invenção. $ prnparomnada ute oompcelção farmacêutica para a prevenção ou tratamento de.

. Wi comp-«»* » «mporto * »>«» ’ _M U» w.* Ml tara^icawewe «wMrei «r«« <ngr«lS^« «««>:

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R* representa Η? C-'h_} ou mí ^CK .

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Rs e FR são Indepeudenfotmtm de eada outra e tepresetuatn H.

- CL Br. F< Ch- Cs tdqufi limar ou ramificado» OR\ CVs, OCH. huh ou CC&fe·

R* repinta C₄ -O alquil limsu ou mxmficado, rs representa H ou Ci -C$ akxtd» e ^s repmeata o eeuuo quiral.

, Em unm ««xtaBdote Λ Ρ««·« l»**¹· * ^ua“ «wmasto p“ » F’’·®*»^{0 ou} '™^Mato ** «ίο «wuJar. q® MU·* (aR.aK+SI-e-w'ta»-*-^·^⁰^¹’·**·· nivtaa^s-ara-sS)®^

-is <v% wís forrnaoeulicameme acem^s eooio um m^redimte ntbo, gm tom mura modaiidad« da present mveuçào» é fomeema

.. í - -_x s-'vV'-x '+/< tMta a prevenção ou tra^um*»^ +^us® immulaçau m go^ «t . «ur ^mvnwnds deg^mraçAu maouUu, _Hue .

elomfemR“N41H- imidaKol-2-dmirdlW^^ar^^fe^^r^^’ⁿ^^ul‘²

X » -- $ 4: χ.χ^<· .ou^í .her^írtpirauo ou seua tarmaceuh'♦*, .™_Λ iwnxí^nte aUv». A formulação de gota camerm aceitaveia cm&a <·αη «ι&.<λ»·.χ·.^ ' x v^.. -.M on forma de susmosã».

de olhos pooe ter uma tm u<& ue v g»TÔ& UOTA4GBOB

Ê recentementc eenBcada pela presente msenção que o composto de Fórmula 1 ms um seu ssd fann&eeudoeroeme aceitável» pode ser uülmente aplicada para a prevenção e tratamento da degensração mseuisr. da doença degenerativa do eapifer serotda.1 da retirm. Bapemai s mente, è verificado pola pmsonte imnmçã» que, quando amhu'v^^^Nd^^kn'oferd^-NdT H òntidÂtzcd-2-ãmxVtü)aminnbd4t)dróxb 2mmil^^imetâximetil-3to«duhidm-2H4toeuw^^^ ou seus sail far* maceutlcamente aceitáveis t administrado ãcdmea, na lorma de gotas pars olhas, o mesmo è distribuído pam s retma. w« mmo « gj regeneração normal das células epiteluds da còmea. Portanto, » imposto de Fórmula. 1. ineluinds C2£3H3^-ammo*44N-^-elomtibA^^dbhldro-^K^-henznpimno, ou seus ws farmaceuticamente aceitáveis pode ser utilmente aplicado para a prevenção ou tratamento u de degenerate macular em uma formulação de gout pum os os nos.

WMWÇÂO DOA DBS WHOS

A FIO. 1 è o reapítado (fotografias) obtido pela avrdmçàa das eteims Imbklonm etmua a angiogènase da cômea nos nmdelas dc ammms çra lesSes da oònsem

As HOs. 8 e 3 8âs resultado» (gráftcosi obutx» l»^r avahstçAu doe sfeite» inibidores eont» « angfe«e«a» *> «*<«* «» “’' mala eom lesões --da sdrnem

Λ FIG. 4 d α resultado obtido por avahaçâo dos efestos mibmun..^ eordrs. a expressão do receptor de VKGF a iM»K' u.*

A glOv S ê o resultado (fot^aflas) obtido pais acsdiação oos eieu ms sobre a regeneração normal das células cpueliais da eomea,

À FIG, 4 b o resultado (grãfkms) obtmo pma avaliação d^s emuos sobre a regenemçâa normal dms edlulas epilelims da cdmea.

A. FIG< 7 são os ítesultodax (fotogrsJsas) obtidcs por mmbar os etrim snibldoms & angicg^nese da retina em rates Brawn Moraay.

A FIG. S sAo o» resultados (grAGcosl obtidos pela avaliação das efeitos mibidorss centra a cmgmgrime da retina em ratos Bfwn Km· wy.

A FIG. 9 è a multedo [friog.ndlsl obtido pria avaliação dos cura m inibidores contra a angia^m rednal cm micro porcos.

A FIG. 10 è n multado (gràücori ebrite·· par axabaçao do» eieuns inibidores oorura a anglngese retinal em micro pmces.

. & FIG. 11 é ti muítede (intng.ra.üari obticn pem svauaçao dtra efrite» inibidores da srnuçâe de gptes ribas c a suspendo de gum para olho»contra a angiog^nese da retina.

A FIG. 1^ e o resultado fgteütes) obtido pra awfi&Çê^ oca eie.ites mibidores da solução de gum para alhos e a suspensão de gota» para s alhos contra nngiogdaese da retnsa.

MFIMUG MOGG FAFA MBAUFdÇÀO GA IBVBWÇÃG

F (bmerids um composição farmacêtwca para a. prevenção '-u . . ...v* nra enroposto de de degeneraçdo macuia?» que , «>.<.· η rarararanri ^raestevria eomu unv mgiraw

Fórmula l ou ^'<xs sm Ptesratetera^.^ra.

;ri cate átrio:

< Formula 1 >

em que.

rs presença

R* e R* são mdspetJdentamente de cada outra e repmeeuUm h\ Cb Sr. F. €i'Cx nlquh hnear nu mmlfkoM QRh £®< ^0CF¥ hOz ou CR'k^Rj.

® repinto Ch' C« a Wl Hnear ou ramificado, py H rm £><i £*$ s.uqUiAj. u ♦represent o cenUt? qujmt

N» «®P<»«*« tem**»*» * “^orta “® * ‘^BVW“ » «.«(xxristo <ta Fànnuta 1 J»* « s«fe'®»«^ta *> ®«t» consist (85,3Ε.^ΚΙ-<>-®α-β-«4Ν44-ίΐ6η>:'«81-^ίί''ί^1Μ··'^3,υά,,,κ;'^ί''^:ϊ' Η.^Ι!«™ίτίβν3.ΗΜ_!^·-ϊ·®«Μ-Λί®«»>®«^ι!·³·⁴^^ί·^ΗΜ”^>2Η'¹· hmtmprrmw (2$ Η IH · hmudb ^M<^hkir<kri'-2-metfi -2-dime^wiÜ-3/údbhidra^H-bbesm>|M&'

OT( (2R_t3R<4&l di -nito4-|N»(4 -bM I -ilm^l ^|^ν^^^άκί’2»^Ιΐυ2^ίϊη«^χ^^ίν·3Λ^^Ιύ0η·>2Η··1»^καρ^*

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Ç2OS bl^r-Wòamod *(4-doro&m$-^-U 'amiãmü-d10 Í&IHÜ1 zmmoV3-hidrôxí- 2- m^Ra-dàmetórneul-a^ -ds-hidr:>· 2n- a ImojáraM·:

(2R ₄3K,4S)-6^mb'8>'4 qN44-d4mfbnüb^H IH-s^dtó -2-úmeUh &^m0b34údrõ?d -2 -medbS -dimdãxmefibd A -Mb hidí^-2 Η -1 -ben^ps_í ^23₁33. ,4 R) -6 - ^jumo-4 - (N - (4 0- N - (l ri ~ - <& -* .dAvlM amim>b3-hidíúxi“2·-xaeuVS djmcwim&fil··M^À^hidnxàll··I· atwpu»' TOs

Γ28.3S\4bd-6'ámhx>'4-[N-H -trinuc4mofi.lfenU)-N-( Π1 sswdasal·^ ibCTstü^mo]-3-hxfròxi>2-ine?ül -2-dlm^imeãI-3_s4-d^dro4ril· L· 2$ Í>esibopiHV$ai (2R_f W^-S' ^mo-HN <4 - ^uwmdéxifeufi) -N ·( 1R hcnaoph'sbob;

PR.3R /teb-Ú-anrino-A 4R (2.3 >dimnilfmib- Nú -2 d 2$ ^ίί^^ηαν·3^Γ0χ^2-^ΰΙ-2-3^«^^^-33^ί··Π1ά^^Η·^ bervopiRs^, ^toiiWtowj - 3-hidr5xi-2-mefib2-dlme^medl-M‘dhhidr<>-2H·- l bmmpimw

12R.3.R., 4^M> í^rün<>44N-Kd>mnfãhnfibN'{lH4mid^xd''/4l· m«to»mí>V3-hídrto?·!-^ >®e to- 2.dim«b^meto-3_i4~ditodrn-2K - 1 tampão» (2S to^to RI to amhwto 4bH2_f3-dta e tofeml| · ΜIH imidawbS-ib nretojaminol-3-bidrôto- 2- medü-2-difnettodmetH-3to -dl-hidm-2H -1 Wttípwj.

^totomto«4-3' hsdrto-S-medbS-dhnetó^mKUl^^-di-htdro-^H - * bens&^ío» r>d 4.A-«míPo-4“lN-44uxetoxdktol -N - > I Hdwtftato- 2 -d· mstoWh m»|-3 -hjdrôXí-2-oetü-2-d Imehtoto ^tob 3_S4 -to -hldrp -·2 ΚΊ ítampàmod;

{2S_tâSARh 6-mmo«< 4^^. qbdhns tofento-b - (l H-lmkto^d-2-d nKvto>tonto 3- hídtoxi-2- medb 2 -dimeutan^i-M -di -hldn>-2M-1 mtono-4 .|N-(2 - mprvpilfbtoh-K - (l H-mnto^to Ato· } m«Ül|®w«)· 3- hidtoto A -medi - 2-diítaèxàMÜi -3 Ato- hitox-/ n -1be»opbwpi;

m_t3^ Rb<> -ansir^'4-^ Atrtovornmtàto&tolhN -(1H dmidaaob 24lm<ton^d«%)-3-4fidtoxb2-Widd'2-di.mextorlmsüb-3to -to-ludo -2H -1 tawpaw» .*» t2S.3Sto.RI 6- amifôH· (N-to toramofe-mH -Ν - í I H-^idâ»b2-d metinamto^-d-hidráJà-S-meto-S-dinietbximeto-Sto-dí-bidra-aH-í-13/48 s'LS.SS .4 Rb'b amino-4 -{Ν' (P-fhtomierull-R · (1H -t ηdd awl- 2-dmetll|aminol v3-hidr&xi”2mcld'2-dànstdxnnef.ü 'd^di-hidi ο-λ Η- i bemnpinnw

Bntre os competes de Fòntado. 1, o wmpcsto espex^lmenre preferível è (2OR^SMTamlmM·-^-(4-dorotemlhN-(IH-smica^ob^jo meüh^m:wb3'MdròxF2-xnetü <2 -dirmmmetil A4-di-bidn>-2H I ben mt ecus ws rarmaceuücanumm aceitáveis. FarUmKh m nsodaBdadt du prewme mvençáo, e mmemda vma c.mnpo^lgdw f&nmsaêufiw para a prevenção ou treiamenio ae aeg£enssaçãu m&vUa». quo compreende ^R,3^3S|»6’ámmO’44K’(4<lowrenlll-^4XH-tmiaawi2-iirnam]amino)'3^idr6MÍ-2-metil^-dimetóxín^tU-33-di -h sdw-2H-I bftrwntôo ou ecus sals farmawuneamente awtáveis oomo mgredien>· rea atmw

O wmpWn de Formula I psda w udimdo coma urn w farmaceutR'AmenW ace&mL inehmdo, por «e®pk>_f um aal de adição de ácido derivado de dddos l^tea farmceutkame-nre aeetóvets» um sal de metal albino M da wdio. aal de pmâew etc3 e urn sal de meta! afcálimM-erww lw de mkl<A sal de etc.p O dcidn livre inotó um doida insrgtoko e wn dado o^àmeo. O ácido inorgàniw mdw ο dado tódúco, ôddo bromidnco, dcido nimeo, teido atdfàrà. ò<w perekriw. èàdo fosfàrico crx O ácido org&mco mdui saao cnneo, seébw. âddo IdetkXA áádo mníeieo» dcido íumamo» aemo ' ò<W »líQ'dito. ácido suocimco, glucdnwo, aomo rest&noo&iuonuo, ààdo wuVkx>_s ácido ^aclurbmen. ãddo emb&rò. ãruds giuíasmax ácido aapânico, ácido oxáUen₅ (D) on (M àwo máaco. ããdo >au.e—< âcldo âdda etmrossutíbmw, ácida ^iunnoaauHômw. ácida aa&ibco, áãdc clcriox ácido borwicu, ácida mnlámco cru. Exemplo» do sa> fanmceutieamen(e aceitável do wmposto de Formula 1 mcluem acet&to, aspsrtatn, benwam. OeauaRL bsuobwnau* , e&madaw, edicdato, eot^'· fôíTOt^ gtepmío. gluewaio, gfrmu^nam.

hcxanuomfosUia, híbemaío, ctódmo/ckrrete, bromidrntó/bmmm kxhdm^/kKbnb, isetíansM latam» matata, malesM maionaw» ®sam mnilmòMrx nlcoünaK» riwa. oromto» exalaltx to^, tdMam/hldmgc^^^ ^Mc^ mto. «steanató» suráafô. unama. msitam» ^fiuoroacemo» em de alummkç aal de arg^ine» sal de benmüna, sal de calem. sal de ojona.

de d^dlamma» dmlamim. sal de gUcma» mü de Itoa» sai de ^w. sal de meglumim, sal de olamina» wl de ptó«< ml de aôdfc. de wl de elnea En» deridrato e/ou mfiunmceUt» sãP preferiré.

O sal farmaceutitamente acedavts pode ser preparado de arwda eons oriaxio q sal de adição de áeldo pode ser prepamd

ΠΚΧ^ΜΟ VOn^VU^ í

Por eseensplíx

U qrgàmaj íriíK

Mhç&o áddo orgtoscu etn ex^ h>orgâwxs de modo a Subw^ueotamen^ o ss

Φ 'S/SU νί&Π da áeido pode ser Isolado par :xcesslv^ de ácido $\ e?a seguida.

se sjemgem do irsda o

-s Fôranda l usr? aeu sal s istosm, hidram c aeiva^ :emrs a angíogèneae da sòwca ào marcador de ao^pogênese ua eòmea» F LK -1 (ver (cap&ridade de rego pela fam^utioa da presente invento (ver FKH. 5 e 6y E moda o composto de Fórmula l au um sou sal farmaeeuUsamente aceitável exibe uma atnúdede excelente para a prevenção ou uxiâmetw 4e degenerado mamdsn um doença indwòda pela dsgcneraçào do . capilaí coreidai da retina (ver RGs. 7-lOh Especbdmente. ê verificado pda presente inwnção que o composto de Fórmula 1 ou um seu sai fennareutiaanrente aceitável pode s*r preparada em i®& torw de formulação de gatas para alhos externa odnwiwàrei topmametue. a qual muatxa uma estcetote atividade para a prewnçèo oü tratamento de x -< .x«,?··*' n-”s local afetada (ver FIGs. I1 e Γαρ st de^encmção inssAt«u w« mjevvu. ¢-..- ».x

... < <x4;- mr^nte invenção que, quando &

A.lêU> £ÍÍ$$$< V^ttUCÍS^V ^\νΛκχΧ>Ην <ss x X f^ula^ de gnm para os olhes ê admíni^retU ã a aubsdmcia ama ê distribuida efícaxntente à retina > ao paaw que apenas uma quantidade insigthiioanre ê absorvida no sangue (ver ^ueU MPortanto snvençat _r«r* olhos uara a prevenção w - «lonmnaçao ae gpn* paM v» ^ <· *.

deg«wrM«« tweutar. « q«»» «®>f>r«nae «m «mpomo de F«msuta w «ra seu sal fenmaeutíMmen» *eeMwl «»» tagwiienw »«« gm » modalidade da presen» í™®*· * peaporeionad» uma .> οι,λ» rrev^nvão au trawnemn do

FPrmtdaçâ& de gr^ λ renot» na>u e pvui»^.

íiegmeraçãí i udròxi '2' nrenl· 2 'dimetbri₃«tU.3.^*hW_ro-ÍH.i-te_nW>«>® »« ™ «^υ “> ^«“^ΰαΜ«^α «Mrf 00Π» w» W«B««e »aw>- Λ Foraww»» * ®”* í®¹* ** „_ih« _Mtte «r um form de — soluçfco '-®« de «uoperoto.

erere?

atèm de Fórmula l ou um seu sal tenaceuticamente »i»d W exempt ^R^dSp^mpmo^^dd^omtenilbW^lH-imidmmi^^meblhxmÒMl ®^ró^-2.medb2-dlmemx®etd->3s-d₅hM^H^ lou w sail E ainda» um fcrmu»n de gW para os olhos em um form de suspensão pode compreender um agente oe controle em ubutou. Ui eoino WmmlpkmUdmm reticulada (por exemplo, po^duna K®.

um st&ente eu bóriom iwax etc» um ageu^. e^rhirkn, hidróxido de sddm âe um agente tampão ud como asm» m nri ml «orno ãcido ; msnpoMo ue ?onw^ » ?por exemple/ (2R,3R»4S;

_t .-« ^ι₄»-^^'«νχ. fcí^smM³'^⁵^ amrno^dh'l^^o^^^ ^ ^^ίφ'* ^ou * seu W^esxânm & «mpw^o fortr^trà sob & foma de iormu^çàc um seu SM gpm pam os om aomamci tmais_t ou somo um sormeevanUb um assente aolubuiaante so<hO<

precnder ό agente emulsiurmnte.

um agente tampão.

da nreaenm irwençao, o enmposto Ra eompos’.çao mmvaceu^ew , i nu um seu sal farmseeudaamsnts aeeitóvel pode ser

d.e Fôrniufò i- y*'** '· «m u». Λ «~> * «-^oi » «« _Λ ir» o,/®*. p«fe«®“>”®^{K 0}·⁰³ ‘ ⁸⁰ “^e/dl8‘ “’ ^h™. ** «Alto» eon» ^w K« to pe«o to «Wl». «®^bota * q'³«’>^ld»^de P°^B“ “» dusa^em, eemmçM da doença ttaii&ada «m exemplo, em uma. dosa com >.m rnslniçôes do m do Íarmacãutí coA presente mytmção msiou »♦-> seescopo, um uso de mu <*« l w seu ol (amaeeutíeamente ace^ _Fua a teW<> de w· P» a prwmção ou tm»K de degéner&çAo ma«w <F§mub. 1 >

em que. K\- RA snesmo^ que oa MSn?Me «^*u e * representa o «nW qmr&t

Ne w> ds pro«te towns*;. » «aijmiçàu da Fdrmuta 1 pads _w «efaencWmen* _(ϊ»_!3Κ_>«Ι*«.>»ΛΊΝ-(4.Λη*₈»_!-Ν·<1 Hhidw-aH-l-.^sWira»®· ⁰ ««licamon» P»de ««“> ^,orma “ «UW eu form. de ®*i«~*»· *» «“> ^ds P^reeRtt “^wnçaa· * J^jí» C »«* 1 « »« «^is ««<»«» «er edmiri»^» <® »· V^dade de <W»ente «”_ * )5. 0.01 ewa »« de 100 mg/di». jefe»*·»» °·⁰³ « ^w ^°¹⁸ cU bue «n «Mu» !«*> 70 K« *> P'« ^emi”^ra * '^“^s* «r ei««d« de ««*» «< « «^tS“ ^^tt· ““ forma de -fem™. ««»» * ”«*- β««^,ίΛ *‘ *^>eoça

A _a£imto«tr«*> t»de «r re^d. ee. «» apmpnea pm ® exempl». em um« do* dr*» eu «> doer» dwKBda» pw o<K de es»·*» com as instruçíe» d» ^ou

Λ pmee» hweníto «'·«' ^tac“· * *“ poo s prevenção ou tmtmnento de degenero msuho- «η um patents. W compreende administrar uma quantidade terapeuncamente de uma estação da Fórmtda l ou seus » farmmiticamente a^hâvds ac paciente eom necessidade do

-^Fórmula i*

pi k*. R- e tw es mesmos. que os dcfmidos mm.

e * representa o centre qmral » m*«xto para a prewwto »« »««<· <teg»«W»₀ m,« _ral„ a» · «xoiw^e» «» ^Mra“^{te 1 X}· ^pKie· rensallmate «»ρΜ)»»1ι^>μ4·*Μ^·ϊ-»ίΡΪ-34ι®<:<4®»ϊ·Μί-4.*·<¹>*^Λο·^2Μ-^!· toí*»». O «<W«« PO® «> «*»*«·*> «' ^{Uroa torauia}* _g«a ?»ra »» «Λ.» wn*> w» <ο™“> * “ ^{aros !}°™^a “ ₁₅ wiem*». »o ««o*» P·» · P®’®*⁰ *“ * ^tWa”^V ç_So saMia.- da presente sra-wçte, a ®aí»H*> <ta F««raaa i «u «>» SCT «asia-ras po<i» «« aíta-raswsaa αι o®* puet»* de üpteamante. c«« <te 0.01 W« «»« * «etMTOMáeJmente 0.03 « ® »«/«» ““ ’“^w *® “^,aUtS ””” '° ** « «w ««w-Λ «*® 4 quwüdâde p®» _s«r altemla * «arato com a irtwte. do pad®», s».o «rporal. ««. ferre» de dooegem. «ode» «Ode. «rwded» *> **«· ^eK * *» _m ,«r. tatarreio apreço. i«' eeempto. em um» *>« ^âM« <“ «°

M por <&>. <fe «W» ™‘ « ^!n9ínJtae’ *> ^reMfco <“ fernwtett&'C··

A presente toenW *=* descril» em maior deialhe «® reterínia» w» seguintes exemplos ite pre.ps.saW e exempta. Bs»

S «templos de prepaw» « <»W'« P*» «» ^at”“ * nfts se destinam a limitar o eseopo <i» prewme a»esW>·

Bxe,npi<> de PrepwMto t: Wn* ^<te 128,3Β.4ΚΡ&.»«:«-4· dJmst&istaeW^.d-dM’¹’¹»'²⁸· 1-beesopta·»» _tís O composto de epò», (ÍS,3lWi-WW·^^^ 3.4-epè»-3.A,di-hidrfr-2H-t-ben»pi»*» Η^{37 1,55 ra}”^oS' ' ^s4' eloroftnUHlH-imidaxoí-2-ürMtBlaoune IS23 mg. ⁷ .<ιω>1> .—·' dawMdus «m »»wWB» » «W ^re5utam“ ^f *^Λ àrawto etorere de «ΛΛ> anidro (CoChl 12<» mg, ImS «Mre <r.«um re«Wal fcs M?«*> « »‘^{c duf&Kte í0} ““ sota;*, «suo* *^HsHC0’ >^{s aU fe s4Kte}“*’ * _ane H sarrtto «m ««.«o <fe «Λ C» mM- * ««“** toada «ο Λ-». «. i*re Hasso. rito e ««“ wb pressão reduritlm O re®ta> Μ«βΗ®* foi parfmado com «o»»· ® W«r» de «Km· de sU» gel (hexanournetem é« Wa-2:.l) pá» ρκΛ>® cnmpnste 4» título (304 mg>

•H SWR «00 Mlte, CDCb) « 1.««· ®Μ· ³·®^· ^ΪΗ)' ³'^fe;H’· ^A‘^!!> 4.3W.1 H). l«|. W ». !». W - »1. Μ* ‘«I.

7.271ms 2HÍ» IHh 3<0WL 1H>:

«xamplo *>

β»(ΜΜ«·»,«Ι·“^· 1Λ«® Pi»»

O cnmpnatu do titulo U& mg

34¼] íri preparado de acordo cunt us mesmos Exentpto 4® l, u culpes

U> de epóxi (M 3R, a< k4^o»qH'*“he^ssnthfnsso {133 m.g. 0>4S juhsvo t s ri (Vb tng, s >H NMR. <»> MHa. CDCb) ^{6 3Hi}· ³>⁶⁰í^s· ^3ΗΙ· ³·⁶^⁸· ^3H>· 3.8W »· IH1. *.»«<». IKJ. <s,w. 1». «33(<». m.«.6*í». ’»!· S·⁶*»· IH₍₎'«.83». SH), 6.9S(m. fflj. ?.15W. 2H), ?.8««. IH). W®· ^2Ϊ*

8<d 1 fa, 1 H-l.

Λ ÍW^Sto 3' »«V»Rto * _e (H44-®tas«&»nW lH-tai*wl-«-Umsta|«™ta»>a-*M»*id-3-m«W-a. . Γί ' t « j<n sjmüâmüíG '-'O 5W ÍJÍSisXíV >/*.< *A# >'' ^v< ♦. · <

«< x a ·. <·?$> Presx&rSC&n l χ vS&í^&b O eOmp&íl·· pmcedsmentw uo m>.tmp>·..·' «e _Λ 'v^'s '!» Λη’ί a ο 7 ^eül-'M to de *&·» * ·”^νΛ « -λ V _mrnoH « <4-ebmfemt|(lH' ν^<Λ^ ' imidaxbhS'ü^bl|amtna W> ³>^? m NMR KK» MH«. COCW 6 l,*9t». 3HJ. 3.60(β. 3H;. 4.329«. Μ 4^ ire. S.'i4(te o. iHi. e.mr». are. wn». 4«. w<m. »«· 7»93ls_t IH), S₅0^(eh

Exx^U ^4: fa^3S>4RH*mtw^!W& t'364 mg_s foi I oe tnonaos procaun^ 5xg^p<>t4o de epdxi> ( epô?t7 '3,^Ãldv'hià to·· x< 1^x nsgdTjaxmna ρβ3 áiínetóxtme dl- 3,4 :8 rwwsi| « H ^slt NMK (2Ώ0 MHa. CDCla) δ ΐ.'33-^:, 3H), .i -Uis. 3iti. 4.í*ni», -3.. a S7(brk 1H). «.I3tm. IHI. 4M W 4,43(6. »H). 4,Mt». W. S.W. IHh 6.83id. SH). 6.9S(m, 4H). 7.ISM. W 7.86(0. IH). WW. S«l.

1H]·· $ tompln de mpomçlo & fwm#» do .ie acvrdo as mesmos pr&cedimsmns do Bxemp compete de epdai epõ xá· 5 -d di - * drm rnifi u o rmeddsn ü) (I ‘reparação U mmmsc « s eril -2-di mefoximMd 3Λ mmol mmo ümetíl)axmns ;

^>\$<δΐ®·ΐ .....*'

W(d_t 2Hh W d,Wd, 2H1, M‘4^ W

3H)>

4Hfi de mpsw^ ^Sí FMpamçân de acordo tmm tmmporn® do ritukr m^sdim^rn du Exmplo de Warn** h * _flSV.6-m?,m-^-metih3-dm:etex.mwub'3/B

Ηmposto de ep&xu t p^.d-di-hid^H -1 V^; ^Α^ΐ«.«4ηπΗ-ϊ?η?ά^Ι’^··ϊνη^1)^αη^ mg

2,W mmm) 2< W mmol?.

8MB (200 MHd, cm-d e- VW, 3HJ.

2RI. W foW. Rih Wdri

59ld, dHfi 3_tddíS_t 38g 7&(rn. 4Hh d.W-7,20(0'1,

3H1 SAW^< '^d·· _MB|b «1« P«l*t««*o 7: P»S>«*«··» *· i3«M»3»W*-»«»*

3~êta atOfer&ísw|-3*&».djr6sd

...... ,.-. ^?'xUs >>/ .-s'-<s 47%'_s £<u prepamdu de awrd& msfô O g&mposto u<> çtüc.í q.ç.s n%,< <.·? — .i-^ví « mesmas ptocedimemas <b Exempla de h ^^{d{> 0} coia^tó de epto (28. 3¼ epdsd^^^idudro^H-bbeaímpu^no pÔO w> $<'^{n mmril}* e tãSwwetóx^ ^{(1β3 wg}’ °-^{,n mm<4í} *H NMR (200 MHv, CIXiU õ hW> » W<d» 61¼ 4.2-4,30(m

......... Λ Λ« u-b 7W. 8M> IH)

Hk 4.WdRdbtm. t>/.Ws> N< ''⁵ ~» ' ' εκ,.ΒίρΙο 4e WsjWMiio S: JW»srt0® *i« (»8.38,4R|*-niW»-4|«44.^«Λ®ϋΗ-11Η-Μ<ί««-Β®«®1»®ί«<>!·»'Μ«^!ίΜ-“^β· a^»tfedffle®-3.’*-®-M«“-^e-¹*^e“^ei*»«>

O «naposw do Stole (310 mg. ^fes ?«(»»*> * ⁸'®^{MO CT}® «, WH pn»«Km««» <to E«^<« * ¹ · ^ueimd“ ⁰ de epdXi. . ' Λ s i! (409 Ulg, 3^4 ÍUUiPii < 0 ;AÍlt\>^XK .*.^ ·Λ X< V*·**., < £ Λ* Λ Λ xvx _sx< - < Jt ^Wk ·< <A<á £&Π^·£Μ' dl NMR í'300 MH«, CDChl § * Λ&&» <>Λ < *A b>Hu 4. K, »- - >-^Λ<

,_μι 4 *M.«O». SHI. 513(0. Wl. VO-T,OMm. «*). Wb. l«>IF.). Ofiídd, IHfi

Ba»®»!» A h»?»*' * Λ»*»*»⁰ * 188,38,4^01^p-_!3.4-amewfe»ubW-(i»-i«t*«’-^a-^H“'^SSBi“‘^!“^!’³'^w'^lrf'^ti‘^a' wjnpcssto do dridu $31 -¾ 33%} os messu^ pmedimentus da Exempli de > . .s.v «”«''»' (''>» .vi eompax^e ne e|AaJu, $.---, m çsmparudu de &ewd& Preparação I < w&mdo a ^eubR-diwtudrim^üi·'^,^^⁴² ™^d* ^{4 (2>4} iüneüifoml^IK-haxBwl-dnsmenQaauua -^^{5 ii!}^> * '* ^-++iH WR ROÜ Mfc» CüCb) § »< W X^> 3KL

3.Wh W ta54». SHh taWB.Wta W 7.SWL 1HL 7<94?.$$$d» IHh S$M IH).

Ββπ,ρίο * W»¹»* Hk ’W«<“+» * (3S.3S.4W-6.Kit»· .>rdo com

Q composta do Utulo (I4u mg.» *»-> os mesmos prmcdümntos do ^xempso oe

S)€> ·' a itro-;2~meti 1-2 - dim etóxumUl· rrss«í\ 6460 mg, 1.3)2 mmoi| e

UMUdo f epom» toromlfonüKl H -2»[366 di NMB (300 l$Lta» CDCl

- .t#2íod

4. rnpo^o tt * <».es.«W-^»compor posta du titulo (2S3 o\ mwediínemos do Exstta r

om reparação l _s usando e eu I' '2'6 Une taxam ta ό 3

WodH·' bbeossapíeaaa (W mg.

R-miid^<.>b'2''da>eHU?umn& j2b ' '>H RMR pOO W&>

L 6H)» 4:2.6-4JAry

39(s» 3H1

0.43(

44W4»dÍmeUIMailhM^ m© £^2*dtoet6steatli*3.4-41- 4ΜϊΌ PR - btasw Iran a

O compro do fiWtlo 315 mg, 49%) to: preparado de acordo OT s 05 towjs procedimentos do Exempt ds Prep^ção 1, usando 0 compoatn de epdm# PR, 3R, 4^-6-mW-2-rnetd-2-dtoetóximmi-B,4qxM'33^dbhto-2H-Dbe:w5phOT (500 mg, M⁷ mmol) e P> 4imetUfePdKlH*imida^>t-24hnet.diamina (353 mg, 1J? mmmb

4-1 WR pOO MHfc, CDChl d l,39(m 3M}, 2,17(8. 3Η|, 2_s4Da_f brf). 10 33m 4_s20-4_s74(m. w 6,76-6,05^. 4H). 6,Wu W 2,3314, lR).7,95(dd, md.W, 1HÍ metil-2-diwet4MmetU-3A^^^'^{& 1} cmpQsW do bwto 3?G mg, 60%) tm prendo de acordo «m ns nmemos »nx:edimemos do E«pk> de Preparação I, usando 0 compos de epdm, pR. 3R, ^-6-n^-2-medb2-d^^di-3,4e^'S^^hhid^H-l-bm^^mno Í500 MB hroiaofsnim^hmdazai-2-iknedl|»miaa (450 mg, MB rnmtd).

_so >H NMR P00 MH4, CDCbl 3 1,48^ 3HK 3,W< 4. ^-4.19(m, , „_m .-^η n s uv a 70,.7 01(0¾. 6Hk 7/21(0, )Hk 7,04(0, '2H\4/20-4,40(^, 2nr< 0, sOA* *^4xG · '

1H j < 3 (06(63:, 1HI, de mpwdo 14: mpa*a#«> de 4^44-mettóreW^61^*^da4el-'34ÍmetU)s^«l-3-hidrMi-225 ^οΗν2-<ί^ο14κ^01'3,4-4νΜ^^Η-1 -be

G oomposm do Otulo (440 mg, .83%) Foi preparadr. de aeordo oom os mesmos procedimentos do Rxemplo de *$x.p?uaçx*v χ< x,a.„ad de epròd, (2l?_f 3R, epdid^^-di-hidro-^H-l-bemupironn (300 mg, LOO mmol} e (4metòxifendjU Η“άηχ1«^αΕ2*ϋσίο^Η&π^η^ (316 mg, 1,06 mmalj.

-'rl ItMR (200 MHs, CUQbl 6 l,47fs₍ 3Hh 3,39(0< 6H), 333S(s, 3RL § 4,30(m, OH}, 4,64(m, 2H), 8,03(6, lit), 6_t67~6,76(m, 4K(, 6,80-7,26{m₄ 3H|, 8,.04(m, 2H).

Example da Wep&mqâa IS: WapamçAa da (26,38,4RptOs:kro4”(Nd 4-0 tmrfa ήΟ^-.Ν -( 1 H»ímid&xol-S-Ome tíÍ)amÍua|-3--hid.rosd-'3 -m aüi3-dimatàsdme til-3,4- di- bi dro-2H- 1-Ba wgfems m G composto do tituio (630 0¾ 48%} tm preparado dc aeorda com as mesmos procedimentos do Exemplo de Preparação 1. usando ο composto de epóxi, (23, 33, ãSj^d-niíro^-metlP^-dimetóxmmdlO^epàm-3,4-dPhidra-2R-1-benxapirann (300 mg, 2.84 mmol] a (4duarferolH^^ddmmI-2'ilmedl}mnma (330 mg. L3 mmol).

ps 4< NME (300 MHe, CD€h} Ô l,49(s, 3Hh 3,60[d, OHp 4_f30(m. 3H), 4,00(m, 2HK S.OSfm, 1H], 6,76-6$7(m> 7H|_# X9S(s, 1H), 8_sQ3(dd, IH)

Bxemplo da Waparaqfc 16; Propsnsçãa de (38,33,41306- tdt.ro4'{3'48·-η3:®ί:άχ3&:ϊύΐρΝ(1Μ-(®Ι3χ^α0·5-10ηΜ1Ι^ϊη.ίηο]-3-'.813ζ0^3ms tiL3*dimetdaImctii-3,4di- bidre^H- l-banxapixa ®>

O composta do título (SOO mg, SBUl foi preparado de acordo com em- meamos procedimentos do Exempla de FreparoçAa l, usando u composto de epròd, (28, 38. 4^)'6·'nitro· 2^οΰΙ-2-4??η«1<Αάmetd-3,4CpAjU’^A^dThidro'SH-l-bercmpimtw (500 mg, 1,74 mmuli e (OmeídxifenllHiH-imidaKai-^-üroedlIamma (303 mg, 1,26 mmol)..

Ί5 31 HMR (200 Mil®, CGGh} 3 l,33(s, 3H), 3,€>0(d, ORg 3.91 (s. 3H), 3,97(m» IH), 4,74(d, 1H), 4_;80-4_;.34ph, 3H|, 8,80-7,03(^, 7,S8(m,

1H), 7.op(dd, IH), O6(.m.. IH]

Imamplc de Preparação 17: Prrp&mçfc da (2R_?3R_$4^|-G-altm4-(Nd2-Íaoprr>pOfou.OWmdmir^3-2xitaaUl3om^obll-hidrãxi-2metüv3*dtaetàxJbstetü^,^^^d^2H-Mben^phnw

O oompasm da dtulo (72 mg, 42%} foi pmjmrada de acordo com os s mesmos procedimentos do Exemplo de Reparação 1₄ usando o composto de epaxi, MR, 3.R, 4R)-6-mtra’2-met.Ü-2dimetôxím&Gl-3,4-epõxi-3,4di-hídro-2H-bbe^opirano (100 mg, 0,3â mmol) a (2-isoprapilfenili(.lHmüdmol-3-íimehl}amma (75 mg, G₄3õ mrnelb *H NMW (200 MH^CDCblô L22-l,29(m. W), 3,60(4, WÈ M070 4,63(m, 5H|, 6,79-7,S5(m.6H), 7,76(m. UQ,. 7,99(dd» IH), 6.61<m, IH).

fcmpfe de Prapsr&çâa IS; Fmpamçdu da (2^_T3^4^b6-nltrumatil-2-dimettóm.sm-33-di-Mdra-2M-1 -bwwpimw

O composto do lítul» (580 mg, 67%| foi preparado de acmdo com 5 os mesmos procedimentos d» Exempla de Preparação t usando a composta de epõxi, (2R, 3R, 4E}-6-nkro-2-metil-2-dimetóximetil-_x3,4epoxi-G^-di-hidrC'^H'i-ben^opimno (500 mg, 1,7$ mmoO e (2meLôdfenH)(lHdmÍdawl-2~umetÜ)amms (231 mg, 3,73 mmol).

ul NMH (200 MHz, CDCb) d 1,33(0, 3 Hj, 3,W(d, 6HL 3,9 l(s, 3H|, í 3,97(m, .:FH, 4,74(d, IH)_t 4,604 J4(m, 3H), 007,G3(m, 6Mb O3hm IH), 7,99(ddj 1 Hj, 6,36(m, IM|,

Mwmpln da Fmp&m^ãe .19: Preparação de d-pfdG-clasafaallh^dlH-im.ldawl-^-OmeMSlx.miaol-B-hkl.rdxi-^-matlV S-dhaatàsdmet^^^dddro^H* 1 -Mnxapiramr

Q composta de titulo (337 mg, 3973 foi preparado de acordo com. os mesmos procedimento do Exemplo de Preparação 1, usando o composta de epdxi, (2R, 3R< 4K)-6-nitm-2'metü'2-dimatúximetil-3.4 epòxi-3₍4-dS“hidro-2H-bbenxopkano (8Ü0 m.g, 1,77 mmol) e (3elorofemlH l H-imida^í-ã-Ometillamina (366 mg» 1,77 mmoü..

«H .NMR (200 MHb, CDCIa) δ l,5Hs» 3H)< 3,6:l(d, 6H1, 4,20-4,57(01» 2Hj.. 4,37-4,.39(¾ 2H), 5»17(s» IM)» ^69-6,73(¾ 3Mh 6,94-7,0 l(m» 4H)« s 7,89(m_; lH),3,O4(dd, 1H).

Swffifb de Fropemgdo 20: Wepewçio de (SSjSS^RI^níbnft4~|W-(3-efnrnfenil|-^k|iH4midsaol-2-<meUl|am.iaoj-3-Mdsd3d-.2-met0^-dàmatdataetíl-^^-di-híd^^^-i-bsowpio.ao

O eomposm «k> título (250 mg» 53¾] foi preparado de seordo cow 10 íxç wsmns procedimentos do Exemple de lheps.mçdo I, usando o composto de epdxi, (28, 3S-,. 4Si'6-mtn3'2-mctii'2”dàne&>ximetíÍ-x3,4’ epdxi-ca^-di-hkím-Sll· 1 -bemx^imw H50 mg, 1,6 «ustíi st (3eiümfend)(lH'miídawl2“dmehli»mma (232 mg< .1,1 mmol).

b-1 NMR (200 MHx, CDCM d l,51(s, 3Hj_s 33b (d, OHh 4,204,57^. l& 2H), 4,S?4»5^(m_í 2H], 5,17(0» 1H), íyOOO.VSfm» 3H), â,24-?3H(m, 4H|. 7,801m, IH|, O.CHhM 1H)..

Btrompt» de Prop&wgde 211 Peeparoçêcs de (2R^R,4Bb^»ít«O»

O composto do título (IBS mg, 4Ô%| foi proporado de awrtío cem oe mesmos procedimentos do Exempla de Pmparsçào I. usando o rompasto de epòxi. (2E. 3R_S 4^)-6-^^0-2-,0110^-2^1010^0^05^003,4epdxi-3»4d.oludim-2H i-bonsmpínmo ÍÇOO mg, 0.71 mmol) e (4tnfiuormetOadfemíHl.H-imidm^l-2~llmetíÜ&mimt 133 mg (0,71 mmol).

SS ^SH RMR 12Ü0 MHe, CDOa) ô 1,49(s, 3H), 3,60(4. 6H), 4,20-4,50(^, 2H), 4,Sd-5,eS(m, 2H), 5,W(s. IHb 7>0< '7.Wy, 1H), &»CH(dd, IH;.·

Bremen d» 32: Freperaeâe de (2^3^,4^1^-0^^ ^^-t^elGTOÍBssdS^lÇ^^^bBiáaKsá^^taet^asBdwId^hiárà^-^^m^W’

O eumpusto do drake (106 mg» 28%i ftà preparado de acordo om ca mesmos proeedimemos do Esempls de Preparação L usando o eompssts de epóxi, (2S, 3Ss, s^^mno^-meiil^^iraefommedl·^* ep$xi'3_i4’dihidrí>2H.lbe?isapiran.o (2i0 mg, 0,8 mmsl) e [4c1orofendHlH4mjda^l<Füme&|amma (167 mg_;. 0,3 mmol|.

Ή NMR (200 MHs, CDCbl 5 W W 3,56(¼ 3H), 3,62(¼ 3.K], 4,35(m» IH), 4,57(¼ IHg 5,I6(br s, 1H|. 636633(^, 3H).. 7_f17(d_, 1H), 7,38(¼ IHk 7,5 MM IHh

Fwmgio de Preparação 23» Pragáração de (2.R,3R,4S]-6smina-4-p4-(4-«lorafs mli-lH 1 Hhmld&jraVS'' ilniatil]amino]-3-bidrdxê â-metL02«d.Ím.etóxime tU-3 ,4- dbMdra«2M -1 «bs wogiwra imposto ruíxo (521 mg, 1,07 mmolf praparado a partir do BF xemplo de Preparação 3 foi disçolsido era meíanal (.3 m!4; e então 10% Pd/C (50 mg) fbs adimrmads a» mesmo. A miswra ãè hidragesmda sob 3 pmssôes M.mmd%ieae da Ha durante 1.2 horas. Λ rararura raeolomd foi bhrada através de um eosdm de Ceiite pe.rr remover üm sòddo; e a filtrado fm concentrada O residue resultante fei punbeado eom eromstugredia ele cnitmo de siUra gel (racuraabdidaromerano » 5:95| para pradu&ir o composts do titulo {358 mg, 75%].

ΗΊ NMR (200 MHr.. CDCUl 5 ΙΛ2<«, 3H), 3..61.(¼ 6H), 4,27(m, 2H), 4A2K IHh 4,52(C 1H), 5,24(m, l.Hf 6,29(¼ IMP 6,58(d, 2Mj_t. 6J0(d, 2H), M8(m, 3HL 7,4 l(m, 2H).

Bxemple do Pwp&raçAe 24: Preparação do (23»3St4Rh6*amina« 4-p d4relm'ufetí Hph' 4 X H4mbtem i«241me W|sra.inei|*3’hÍdrO»i»2 «til* 2 «dâmsMmÍ.matiÍ~a_>4-dMddr^2B:«l «beneopira^o ^/45

O cow posto nitro (17? mg, (1,36 mmolj preparado & partir do E« xeteplo de Preparação 1 foi. dissolíãd» «rn metanol {2 mL); e então a solução aguma 03 M de Cu(OAeb (G_t38 mU 0J5 tnmoli fc» adicionada á mesma. Sterohídrete de sódto (1 13 rag, 3,V mmod íot adscictmdo 5 lent&mertie è. temperatura ambumte durante 10 minutos á mistura manjonal. A mistura reaciunai foi agitada durante uma hum: e erdâo acetato de etila (b mL) ml adicionado à mesma > 0s precipitados pretos .teram removidos por fiitraçáoj e então uma xoluçau aquoso saturada de KaH'COa (6 mL) foi adicionada ao filinido. A mistura foi extraída eom κι acetato de eüia (30 mL). A camada nrgãnica foi lavada com tímom, seca sobre sulfate de sódio anidro e então concentrada em vdeite para remover o solvente» ü residue resultante foi purificada com eramsten grafin de wluna de «alisa gel tn'hexano:seetatn de edla ® l:^| psra produsdr o composto do titula (5B mg,

IS NMR (200 MHs, CDChl ó Wfs, 3HL 3,61(s_t 6Hh 4_t27(m» 2H)_f

4₍32(d, lH,h 4_{42(s. IHL tH)» 6_t20(a_s 1H),. O_ffib(d_; 2H), fi,70(d„ 2Hh &33rm 3H]_# T/Illm, 2*i|.

templo de Freparaqàu RS: Rrepataq-Su de 4.^.(44^0u.omat0faníl^NdÍB4màdseeL2»HmetÍI|smWH-hidróai20 ^metifR^dimetõiei.msW.^^di-h.idro^H^l-baswopiraste composto do tituio (34 mg, S7W foi preparado de acorda cotn os mesmos procedimentos do Exemplo de Preparação 24, usando a compaste nitro (65 m& 042 mmoV preparado a partir do Exemplo de

1H NMR (200 MHx, CDCtó 0 l,38(a, 3H), 3,6¾ 3K}, 4,0&4.β5(ϊη« AH), 4.4i(s_s ÍH|_t 3₍<M(br x, W 6,31(8. 1H], 63’7(d, 2R.h O0A W(m, 7H)

Swmpln da Pneparaçda M; FrepamçSu da (2R3K4&pSâ-MdrèM^matál^dimatõ^ímetil-^^^bidrp'’^* l^Wasopimno

O composto do tftule (23 mg» 24%) foi prepared» de acordo com as mesmos procedimentos do Esempio de Preparação 23, usando o com5 posta nitro (Wü W» £M9 mmcü) preparado a partir do Exempla de Pmparação 21..

dl NMR(20Ô MHa» CDCh) 6 l,SÜ(.s, SHp 2,60(d. 6H)> 2H)_# 4,3¾¾ 2Hh 5»18(s. 1W 6»30(s, 1H), 6»60(dd» 2H)> õ.TGAWra»

W) toÈ

W tamplá de .Preparação 27; Preparação da |2a_$3K,4SpSο^Ιη·α44^''(^»^41?ηο^^4οΟ)·'Β41Η3τηί^χο·1«.2-ϋ.ηϊοΙ11^οτίηο|’·3~ Mdrdsd^-meti^^-aimaWimaWAd-diddd.m^M-d-hensopimaa

O oompoaW do título (19 mg» 15%) foi preparado de acordo com os mesmas procedimentos do Exempla de Preparação 23, usando a οοιηD posto nitro (135 mg, 0,23 mmol) preparado s partir do Exempla de Preparação Γ3.. ./*' «H NMF |200 MHa_# €DCb) 6 l»29(s, Ml)_# 2,27(s, 3H)» 2,43(s. 3H)» 3/kXs» 6H}, 4»41-dsOãfm» 3Hh 3,57(30, IH). 6..70-7,l9(m, OH). 7,4G(d_?

......................................... Ϊ-Λνΐ

B&amplo da Preparação 2B; Fragaraçdu da s.mfea*4'{D-(4'msifeMéu.06W-(lH-dmÍdaaubÒ’llmst.0lsminajto-hidràxi-2 ~m atd*3 'dimetàximetiVS. ,4-dÍ->Mdm<-21F l «ha mm plro.no

O composto do titulo (21 mg» 23%) foi preparado de seordo com os meamos procedimentos do Exempla de l^reparaçã» 23» usando o cemΊ5 posto nit.ro (1.00 mg» 0,21 mmol) preparado a partir do Exemplo da Fmpamçfm :M <

M/45

LM N'MR POO MHe_f ClXh) 6 1,361a, 3H|, 3,60(3. 6H|< 3.Mis, 3Hj_# 4,23-4,60(m₍ 3HJ. 4,45(a, 1KL 4,70-4,90(^, 2H(, 6,50(m, IH), ô,W(íM IHh õ.oO-T.BXm, 6HI, 7,49(d, IH1.

s: ή:::'::::' :'............... _SS:-.........:....._.........:............._.........................................................................................................................................................................................................................................................................^,

Exemplo de Wepera-çâu 29: Preparação de (3^,3R3-Sj-3§ smiuo-4-(14-HbromofenMpNqiH4mi:dewl-3-iimetlbamin»]-3-hidru,xP2 -metü-3-dtme t&sdme t&-3 ,4-di-tddmdlH-1 -ban^opimno _x^· composto da tkuh- (50 mg, 53¾¾] lai preparada de emrdo com os '^:''' mesmos pmcsdímertíos da Esempfe de Preparação 33, usando o cm» posto nitro (100 mg, 0,19 mmd| preparado a partir do Exemplo de _: .Smpsmçâô 13.

Μ^·^: * H WR (200 Mlfc, CDCbl d I _x43(s, 3H], 3,61 {d, 6Kj, 4,} 0 -4-, 19('m, 2FQ, 4,22(s, 2H). 5_?l3(s, IHh 5,33-7, .lS(m_f 9H|.

Exnmpin de Wspxreçào 30: Fmparaçâo da

4'(H-(3_¥3-dimatilfsiiilhlí-{lH-Ímida.wI'-2-ílmetil|amirí.n}S-hidrdíd-3- M/·' maUl’^'dimet^idmtil^^^-di’-Mdro-^R·-! -bs naaplmno

O oçmposte do título (35 mg, 34%} foi preparado de acordo com os mesmas procedimentos da Exemplo de Preparação 23, usando o comi5^Í'iÊ'í:<]^:/5/]í5//:/(/5:://^.:/2(7:/:3.:.1-/:.-/¾.:.-:-(^/(1/1:5(/555555/^ posta nitm {70 mg, 0,14 mmc4} preparado a partir do Exemplo de Praparaçâfâ: 1.1.<

/6 B NMR [200 MHz, COCh) 3 1,29(5, 3Hp 2,27fs, 3H), 233(s, 3H|, tWh, &H1, 4,41-4,63(m, 5H), tí,S7(dd» IH), e,?0-7J9(m, ORh 7,4Ô(d, i.W

Bxemplo de mpwaçda 31: Preparação de (:2.3,3S/W|-S,amteaΦ^-Γ2-ηι®1ΡΒίοη10-??51Η-0«16χζοί2-0η3θϋί}χ^1ηο|··3-'.5Μχάχ(-2metd2'<ÍmetaximstH-3_f4-d.i.hidm-3:H-l-teaeopímna ,, â^’

G 'Omnpnsla do título [74 mg, ôd%( &à pmpar&do de acorda com os

0/4^ me-ssmos pmcedimenms da Rxempio de Preparação 23,. ua&ndn o «nr pesto rdw (30 mg, Grid mmol) preparado a pardr da Example de Fmpmwãa 16i *H NMR (.200 MHz. CI>Ch) 6 1,30(8, 3H), 3,s5O(d_; 6Hs, 3,30(8. 3H). ^..,

S 4.I0-4.30(m, 2H). 4/¾ IH]_S 4,70-4,90(m, 2H). 6,50(dd, 1H|, 6,70- '^

7.00(1», 7H), 7,40(ri, ÍH).

Emmpla de Frep&mpsm 32; Wep&mgde de (2S,3S_$4^j-E-am.laa4-[Ν'(4-^αΙάχίί4θ0|Β4^^^^8χαί3“0»^ΗΙ)«.^άχο]-3-Μ^τ6χ^2m.at3-2-dlmetdximeW-3,4-dl- feddto*2 H- .1 -beaxopimw

IP O eompasta da título (74 mg, 77%) fas prepared^ de scordo cam os meamos procedimentos do Exemplo de ?repsraçda 23. usanda a eompasto nitres (103 mg, 0,21 mmol) preparado a partir do Exemplo de «·$*’ Rre|Mmçáo S, *H NMR (200 MHz. CI>Ch| 5 l,36(s, 3H). fWM, 6H). 3,64(8, 3HJ.

4,20~4.60(m, 3Hl> 4,430%. ÍHh 4,7(M>9CHm, 2H)> 6,50(m, IHL G;?Q<dd.

1H). 6,80-7,00(m, 6Ημ 7.40(d, IH).

&®mpla d© Pwparaçào 33: Fmparaçâa de (2^33,4Rj'6'toi»ssme tü-3-di.matõjri.mMil'3,4-dl-bidí»-2li-.I -bsa&opimms so Q oomposfto da titulo (54 mg, 67%) lbs preparada de «corda com as mesmos procedimentos do Exempla de Preparação 23, uacsndsss a oompastn ndru (dd mg_# 0,18 mmol) preparada a partir da Exempla de Prepamçdo 9. .,,3^

NMR (200 MHz, CDCfo) 3 1,26(5, 3H), 2,20(8, 3H), 2,43(^, 3H),

2$ 3.58(s, 6Hh 4,M-4,54(m, 3H|, 4,60(m, 2«), 5,56(00. IHk 6.70(dd, IH)< 6,00-7,15(m, 6Rj, ?,36?d, 1H|.

lÍddddd<<<3<<<d>d-d<<ÍAANvb-N-Ni<ri-<d<d<'f<-7'd

33/43 aA

Exempla de 34: ^wpamgio de (3S,3E.4E34toxm.inametil- ^‘dimatàximetíl-â _t.4-di»h.idra-2H- l-ba ^i<ix

O composts do tlUde (30 nig, 73¾) foi pmparada de acxnio earn os me®» procedimentos· do Exemplo de t^repara^o 23, uwd» o wmpasm nitro (45 mg, 3,03 mmol) prep&mdo a partir do Exemplo de ₃<% FreparaçOo 10.

Al NMR (200 Mile, CDCh) 5 1,22- O20(m, 9H), 3,60* 6H), 4,104,62(m. 5H). 6,50-6,77*, 2HK SH), 7,W(m, 1H).

♦ .to* .to Exemplo de Frepamçto 36: Frapxmgdu de (3S,3E_s4R|-6-awlsto-

A^l^^rifeinrmetÕMfento^iRtomidtaol^dlmaPdlam.toH..... ..... . ,_:s>j;^· ô composto do tin* (34 mg, 72%) fol preporodo der acordo com us .to* mesmos proeedimemos do Exempla de Frepamçâu 23. usando o som5S posto nitro (SO mg. 040 mmol) preparado a partir do Exemplo de B:®psm.W0 to :

♦H NMR (200 MHx, CDChl 5 1.30* 3H), 3,60(d. SHb toOCMmtom,. ^'' 2Hh 4,W, 2H'h 3434, 1H), 6,30(®, 1HL ^60fdd, 2H1, O.TO-totoSOA ♦ ^w

Bxempío de Frepar&çiÉo 36: Frep&taçio de (2S,3S,4R|-6mmteO ίϋ~1ηιί^οκοΕ2'<οιοϋ1>η4ηο}-3~Μ4χ6ηί-2^^1114><ί^οί6χ^οίΟ-3.4-43Η14χο-·2Μ-1-3^οχορ1ηιηό

O composto do titulo (41 mg, 33%) foi preparado de acorda cm os mesmos procedimentos do Exemplo de Fmptwçân 23. usando a com£5 posto mtru (30 mg, OJO mmol) pmpamdo a partir do Exemplo de I*mpamçào4L /45 'H NMR (200 MMc, CDCb} δ 1,48(¼ 3H), 3,61(3. 6H). 4,10-4.19(m_t 2H'|. 4,22{s, 2H), 5 J Oja, IHL 0,33-7,15(m, 91Ί},

Wamplu de Wsparaçào 32: Wepxraçln do

S tiV2~dim.tstôximetih3₅4'4bhidw--2R-· 1 -hew&plraw

O composto do titulo (44 mg. 93¼} fei preparado de acordo cem ns mesmos orocedimentos do Exemplo de FVetwe.çàc 33, usando o cem' ,.fr posto nitro (30 mg, 0,10 mmol) preparado a partir do Exemple» de Praparaiw.lS, ta Ή W& 1200 MHs« CDCU) õ 1,49(5, 3H), 3,60(6, 6H), 4,30(m, 4H). 4,9d(s, ΓΗ], 6,33(«, iHh 6,SS(d<i, 2Hj, 6,60-6.92{m, 5H).

7-7-7-7-7-7-7-7-7-7-7-7-7-7-7-7-7-7-7-7

Baempla 1> Avaliarão áw efeitos mihMoras w»t» a angsugênese cm models da animals earn fe«« ws odmea

Os lestes foram realisadss utHisando rams Sprague Dwiey id 1¾ semanas de idade, da sex-e masculine), eoma nrdm&is toido lesões da cômea (13 ratos para grupo de experimento e I rain para o grupa normal, mspecdvamente|, O dano ria edmes fol indusido peki aplicação de um chumaço de algodão reveaddo cum nitrato de prata na tmpprUcie da córnea de rates, de mode a indimr urns lesão que tem uní diâmetro ' *' gp ds 2 mm da córnea central. 6'o tereeiro dia após a indução das ksi5ea eorneanas, eonfirnmU'Se o estabelecimento de modelos de indução de srgjog^ness da othm e, eutàu, injetou-se suboopiuntivamerde uma aoluçào (20 $?) preparada par dissolução do composto do Exemplo da Preparação 23, isto ê_t 2R»3R,43)’eramino^-|Nd4<iorofen.nb£HlHiml· aUwl';r'ilmetU}arninu^-3-hidrnxí''lt'niedl'-2'dnnemxirHetiÍ--3,4-'di-'bídra·· 2H-'iberaejpirsuo (KR3l83I}esn tsrupãa fosfata salino (PBS) contendo 10% de. PEG 40(1, na concentração de 0,3 mg/ml. No caco do grupa de. controle, a PB3 (20 :d] oontendo 10% de PEG 400 foi injetado subconpwtiv&meme. Como controle pmfofore uma saitição (20 preparada. par dissolução de Avastm (miürexis eorno utr. inibidor do

..... ...... .-. . _λ .^.-,. < ' s -4^^^S' angiogènese) em PB6 na concentração de 10 mg/ral foi inj&Ιϊ;|ί3·ί&

subeonjuntivamcnte. 1 semana apôs as administrações dc &w:»_t as fotografias da an^ogónese da córnea foram mostradas no FIG, I, As avaliações da quantificação das fotografias tfo FIG, 1 foram realfoadas .......

utdiaando o programs Image J (KIH, EUAf e os respeetiros resultados forem mostrados na FIG, 2,

Cfomo mostrado na FIG. I, os modelos de animais injetados re-m ο tô composto da presente invenção mostraram & an^ogêrteee da córnea ^-nre.cor que o grupo de controle injetado com PBS e u grupo positivo injetada core Avastin, E também, conforms nmstredu na FIG, 2, o grupo administrado com n composto da presente inrençào (KR) e o grupo administrado com Ava&tm (Asfo, respectivamente, mostrou 52,6% s 10 a 66,4 ± IC\<S% da nngmgênos da córnea, em compareçan com a angfogãneae da córneo p00%) do grupo de remtrele (€αηί|, tforèsnto, pode ser visto tpn\, mesma quando o composto da presente invenção foi adminisdndo em uma eoocentrsçào mais baixa do que o Avastin, ele tem um efeito inibidor excelente contra a angiogênese da córnea (Fig, 2), gxmapto 2> AwIMçlo doa afoitos inibidores centre a xagfogmese em msdeto de animais asm leafore na eàrnss

Exumo pare s realfoaçâo remo da injeção subeonjuntlvai quanto ^da administração de goma para olhas de (2^,3Β,46θβ··ιηηΙηί>4θΝ''(4'·· eforefcnslptiq 1H imidaml -2 ilmetilfo.mtoo|-3“h5dróxi’'2metil -22S dimetõJdmetibS^-di^iiKiro-^H*· Gbeíuopirano e Avastm. to efeitos inibidores txmma a aAtoogenesa: foram avaliados de acordo com os ~ xqfF¹ mesmos modos descritos no Exempla 1, Para injeção subeonjuntival, foi ^'^Λ'' Utilmda uma solução (20 /d),, preparada par dfosfouçào de (2R„3R,4&)'· fonmfoo-4-(N(4 -«(ονοίοαΙΠ'^-'ΙΙΗ-ηηιόακαΙ^'-ίΙϊ^ϋΙ^ίηΰ^οΙ'-^ΆΙϊίΓόχί-2' ruuüfik-disxufoximedhfiuGdi-hldríX^bbl-^orapiranci «ra FSS eon toado * '

10% de PEG 4QC\ na concentração de 3,3 mg/ml e im solução (20 MT preparada por dissolução de Avsstin cm PBS ms concentração de 10 mg/mi. E também, a administração de gala pare os olhos.

utüizou-se cada solução (50 at. im gore) prepared» pur dissolução de ***' cada um das fármacos em PBS enntendo 30% em peso de PEG (podmdeno glieei 400] e 10% etn peso de DMSO (dimetilsulftotidu), nos mrera&s cuncentraçdss do mesmo, como mencionado no exempla acima Cj ®8 seguida, ajusta-se o prl da solução resultante pare pH 2 cem

K< ácido einHdnea. Os resultados dos mesmos são mostrados na FIG. 3.

Como mostrado na FIG. 3_S em comparação cura .s angiogénese (100%l do grupo de contrais (Contfi 22,3 ± 3,6% da angkwnese foi ............. ... .. ! . ,<^a demonstrado no raso do grupo administrado ram Arastra (Ava); e 25, l '** ± 10,3% da angmgênese foi demonstrado no essa do grupa is administrado com o campaste da presente invenção (K.R), Pude ser visto que, mesmo quando o composto da presente invenção foi usado na eonoantração mais baixa do que o Avasdn, o mesmo tem efeito inibidor superior contra a sngiogeneae (FtG. 3), que è o mesmo que no Exemuto lllll'llllllllllllllllillill

%) Exempic 3. Medfqâo da wpraraã» da am receptor da V$GF 2 (FUM|

Gs testes tojam resii^rados para confirmar' a angiugênesr da eérnea como um marcador. A uma solução de Trèaole'⁵'* (200 p?h furam adimonados a cada tecido eoreesl obtido a partir de ratos do Exemplo I.

R14A$ totais foram isolados e» em seguida, os DNAc foram preparados uWirando uma transcriptase reversa. Coda cDIVA (5 foi misturado som o conjunto de ínim&dorea de FLK-l e, em seguida, amplificação por PCR foi realizada em um tormocidador sob as segmntes condições: desnaturaçâo a 94X durante õ minutos e, em seguida, 3b aulas de deanatwnsçào a 94C durante 20 ss gun d os, recmàmento a S8X* durante 1 minuto e extensão a 72X durante 2õ segundos. Cada produto de PCR ft>i carregado em gel de agamse a 1% e as bandas Ouoresasemos de prometo de etidlo resultantes fomm sdemdlcadas. Os resultados dos S memos foram mostrados .na FÍG.. 4.

Como mostrado na FIG. 4, pode- ser stain que 0 grupo (KR| mjemdo subconjumbamenta com umn solução (20 rdj do composto eh presente invenção, isto è, pR^^R^Si^-amino^lN-fd^lorofendbHdIH» imida^F2-i!metd)aminoh8~hidrdxh2’meril«-2''dimetaxkueilF3_>4~di10 h;drU'2Hlbengopinmo na concentração de 0.3 mg/mi mostrou expressão de FUh 1 na cdmea extmmamenta baixa (cerca de 30%h ssj comparação um a expreshto de FUC-l na córnea (100%l no caso da grupo de commie (não) Injetado cum TO (20 *d| e a expressão dst FUG I na córnea (coma de 59¾] no ease do grupo (Avastiaj injetado com lã Mtastin GO X) na concentração de iOmg/ml.

S^í?ffigfe 4. Avaliação dos eftotw sobro a regeneração normal das cóluMs «piteltah da sdrnea m modelas de anhmds

Os modelos de animais com lesões nas células epltoiiaía da còmea (own estabelecidos anestesiando ratos (d semanas de ídada, 200 g a :to 250 g) wm uma solução mísm de rompun e eoletil (? mi/kg) e, em seguida, a roupagem tias relutas spiteUals da córneo no centro eta sòmea em uma forma circular que tem 2 mm dc diâmetro com uma bus cirúrgica. A remoção de células epiteliaís da córnea foi rondrmads com uma solução de .üuuresceina a l.%. Λ formulação de gota para 00 2S olhoa [50 XI uülíeada nn Exemplo 2 foi administrado duas ve-sxa mu dta, ou seja, s, cada 12 burns. As còmeas a 0 horas, 18 homa,. 36 horas apôs a administração foram mostrados na FIG. S.. Âx avaüaçães que quantillítam as fotografas ds RQ. 5 foram realkadas u&mdn n ptugrama image <J (NIH,. EUA] e os resultados dos meamos forem mostrados na FIG. 6.

Cw mostrada nas FIGs. 5 a 6, quando cada tamanho das lesões

.... .^.,. ... .^vX^ spitabais da córnea foi comparada com a córnea totals ο grupo do Mg contraia (controle) mostrou 51 t 9% de taxa de meatrixação a 0 hora ?s após a administração de 54 t 10% da raxa de eiuatrixsçàa «s IA horas após o administração e 92 ± 0% da taxo de- cicatrimçãn de 36 horas spós administração, mspeedvaments, sendo o grupo (gota para os vF⁵ Olhos de KR), administrado corn & formulação ide gum para os olhos contendo o compc-sm da presente invençâa, isto é, (^R^R.ãBl-Õ-mnino10 4 4N-:4-ciorofenilhN-'(lH-ím.idasai“2' daisühami.uojKf^hidróxi-R-meül-S' dlmetõximetil'3,4'-di-hidro--2H’-l'benx<>pimnn mostrou que 52 é 9% de taxa de cioatrteaçAo, a 0 hora depois da administração, 65 ± R% de taxa de cicatráaçáo a 15 bums após a administração s 94 & 8% de taxa de cicatràaçãa a 36 horas apdx a administração, reapectivameme,

IS Formato, pode aer vista que a taxa de cicatrizaçâo normal das células epimiims da córnea mm è inibida peb. fermuteçâo de gota para os olhos contendo o composto da presente invenção.

Bwmpfo S. Observação dos efeitos tempãnthm da dagenersçào m&emlar sm modeius de animais eom teaàaa sm retina hhhhhhhhhhlhihhhhhhhiilhhhhihhhh to Qa lestas foram realteados utslieando ratos Brow Norway (8 semanas de idade, do sexo msscuür.oi como animais com lesões na nmms (15 ratos do grupo de experimento c 1 tato para a grupo normal, mspectteamente). A membrana de Hmch de cada rato Brovm Norway a retina (oí lesionade usando um laser Zeíss 532s na imensidade de 200

IS mV, 30ms. Bs terceiro dia após a lesão por laser, o fànnaco fui administrada para o humor vítrse. o fim de observar os vasos da retina. Q composto do presente invenção, isto è_s PKdR.ASj'-b-amina'A^N'M' ciomtenilbN^lH-imids^ol-S-ümçüiJamlnobS-hídrãm^^rmtll-S-sümetóxi- * metü*3,4-di hÍdrO2H-!-benaopímm foi administrado eom ax soluções (W ,íM dc cada solução) obtidas· por dissolução em PBS contendo 30% de PEG 400 e 10% de DMSG, era coneentmções de tXl rae/ral o 0,3 ..w mg/»xL Avsstln fei administrado com a solução (10 qd obtida por dissolução «m PBS ua eoneentmçãc de 2,5 mg/ mL Ku uaso du grape de eantrole, a PBS (10 gtl fol administrado. Além disso, (2R.3R.4Sb6a ammO“4-|]y ''(4-elcrufenib-l*l-( I H-imidazo)’2-ilmetd)ammo|-3-hidnlxi2 ^·,, ,,·; , gj' οθ'11-2-άίοο:5χό'^0Ι-33··<1Ρ.Μ3η>2Η· Vbenmpírano tel administrado por via. intraperitoneal cum a solução obtida dissolução em PBS cuntoado 30% de PEX3 400 s W% de DMSQ, na dupe de 25 mg/kg. 3 semanas apôs a administração do fãrmaco, a dextrano-FlTC toi injetado no veutricuin esquordu na dose de 25 mg/kg. seguido de enueleação do ^olho depois de 3 minutes dai e então fixação de uma sduçâo dc tormalma a 10%. A edraea e a lente du olho foram removida» a pwtir dc olhc flxo. a qua! fol então observado com um mkrasedpia de fluoreseênma. A angiogãnese foi idendTtcada pela intensidade e a fugs is de FFKLdemrano no local da lesão indtw’do par laser e os seas resultados foram mostrados na F3X 7. As avaliações da quantificação «ias fotografias da FIG. ? furam realizadas usando u programa image J (KIH, EUA) a as resultados dos mestnos ibram mostradas na FKL S.

Como mostrado ns FIG. 7, uma forma redeulada foi observada nas vasos da retina normais (Kannalj paia ouiomçân com FlTC-dextrauo, enquante que a fuga de FIKTrimr&nu no local de lesão induzido por Laser foí observada no caso do grupo de co&crule (Controle). Ka entanto, ppP pode ser visto que, no casa da grupo administrado enm o composto da presente invenção, a à.res de fuga de FiTC-dextrano no local de lesâc mdwàdo por laser fui redurida em eumparaç&s com o grupo de controle a o grupo administrado som Avostim ate··

A FIG. 8- mostra os resultados da avaliação através da quantificação das intensidade» de fluoresoãnína nas fotogsaJlas da FIG. 7. Quando a intensidade de dwonescéneia dos vasos esreundantes foi de te 100, u grupo de sunt rale (Controle^ administrado eom tuna solução salina estenl mostrou 07 i 3 de mteofed&de dv fluorescência; e q grupo administrado oom Àwstm (Ava) mostrou 48 s, 3 de intensidade de .tluarescenom. Em contraste, entre os grupos admin.hd7U.dtm com a composta da ptescmn invenção, o grupo administrado ootn 0,1 mg de S humor vítreo, (OJ. mg/ml» VI) mosiíuu que S3 è 2,8 da intensidade de fluorescência, o grupo administrado man 0,3 mg de humor vitreo, (0,3 mg/nd, VII moatrou 43 t 3J de intensidade de fluorescência e o grupo admfniatcado por via intraperitoneal (25 mg/kg, TPj mostrou 51 ά 8 da intensidade de fluorescência. Portanto, pode ser vista que os grupos w administradas com a composto da presente invenção mostraram

Intensidade de fittorescãncm notavelmente baixa. e que, mesmo quando o composto da presents invenção foi injetado na concentração male baixa do que o Ávastin conhecido camo um inibidor de angiogênese, o mesmo teve efeitos equivalentes ou mais efeitos. Alêm dtaax a purtir iii dos resultados do que a adnumstração mtxaperltonea! também mostraram os afeitas teraoêutioos, oode ser vista que a eficàtía em

........ ........^v ....... ^: .^r tenons dc método da administração é maior em comparação com o agente terapêutico convenciona}.

Bxamplo S» Medição dos efeitos tatap^uHcw de degeneragân

X maoular m modelos de animais mm fesdw na retina .•SiSxK·:·

Os testes foram realàmdos usando Micro porcos Vutacan (3 k^_t do sexo masculino), como modelos de animais tendo lesões na retina (15 porcos ρ-ara o grupo dc cxpecimoato). Os modelos de degeneração macular da retina foram estabelecidas de acordo com os mesmos ás procedimentos que nos mtos Brown Norway do templo ô, A Formulação de gota para os olhos hl 00 sb 0,3 mg/mi), preparada de acordo com us mesmoa· processes sumo no Exempla 2 foi administrada quatro vexes per dis durante 2 semanas, Fars a inieçào vhrea. a u<

solução do rnaatuo oomposto (28 st» ü.3 mg/ mQ foi Injetada no humor vitreo, uma vca. 2 semanas rqxfe as edminlsíraçOes, fiuoreaceina a 1% foi injetada per via mtmvecosa, de mods .a observar 0 local de Jesâo ::. _v :,<&φIndualdo per laser e as efeitos da composts da pmcntc invenção, isto 4.

(2R/3R,46) -6 amina-4-|N(4-clorafeml) · FM1 H imida»l~2-iimetihamina|3-Mdrd?d2'OsetÍb2’dimetdximMi!3,4-di'hidra'-2H-ld>ííin«opimno. Οχ s resultados foratn tnosttados ne FIG., 0. As avaliações da quantificação doc fotografias da FIG. 9 foram resfiradas usando 0 programs image J (ΝΠΊ, EUA) e os respectivos resultados foram mostrados ns FIG 10.

Come mostrada nas FiGs. 9 e W, quando a intensidade du grupa de console administrado com não Mrmaco fat de 1, o grupo administrado com formulação de gela para os olhus (4 vases pur dia, 2 semanas) [gota para os oFuos4 mostrou 0.46 1 0,17 de intensidade; e 0 grupo administrada por via vitrca (inj. vitrea) mostrou Q.3A t 0,14 de imensidade. Portanto, α composto da presente invenção é eficaa para o ..... ......... ..... .... ... ... .... ....... tratamento de degeneraçâo macular. Especialmente, pude ser visto que..

u> mesmo quando o composta da presente invenção é admmistrado na forma de formulação Pe gota para os alhos, 0 mesma mostra um excelente eleita terapêutica de degemtmçâo macular.

Baempl© 7>. Medição de distribuição .retinal da íFcrmuiaçãu da gota pam w oitos «m mndsios da animais

Avaliou-se se a formulação da goto pata os olhos contendo 2Κ,3Ι?,48ί-6-«Ηηηθ’44Ν[4-ο1αΓα(οπί1ί-Ν'(1ΗΊτηΜβ^ί>!-'2“ίΙίη^ΐ3ΐ|οηηηο) ,^F'

3-h l dróxi - '3 - me tü - 2 - dime tòxímetíi · 3 _s 4 -d s- hi dro- 2 H -1 - bs mtopi num d penetrada através da córnea e_f em seguida, distribuída jwa a reüna.

Ratos Brown Norway (3 semanas de idade) Foram usados no teste e as as modelos de animam fortun estabelecidos de acordo com os meamos ............................................................................................ qqts·' procedimentos que no Exemplo 5. As fbnnulaçdes dc gota para os olhos?

(100 rd de cada formulação) dos seguimos Exemplos de Formulação 1 a 3 (isto è, as femulsçdos de gm para os olhos sob a forma, de aoloçâo da formulação dos Exemplos l e 2|; s s formulação de gota para osX» ollrns na forma de suspensão do Exemplo de Formulação 3 | furam adrmmxtrscaa quatre vexes par dia durscte 2 aamtm&s, respectiva..· mente. 2 semanas apôs as atiminiatrações, Huoroscelna a 1% fol injetada por via intravenosa, dc moda a observar o local de lesão induzido por laser e os afeitos do composta da presente invenção, Isto ê, κ 2d ,3R,.4SH>omlnu 4- fN -(ã-clorafen 2 -FM I Humidas-td·· 2-àlmedilamjnoh

3-hidrd?d'2-mmih2-dimerbxjmeW-3,4-dúhidn>2HU-hens?i>pira«o. Os machados toram mostrados na FIG. 11. As avaliações da quatuiãcaçén das iutngrailas da FIG.. 1.1 furam realiasdas usando o programa imago d (N1.H, EUA) e os respectivos too! lados foram mostrados na FIG. 12.

vdW .v5^ëy >·

..ãF

W Coma mostrado nas FIG 1 1 e 12, quando a mtensidads da grupa de controle administrada com não fármaco foi de 100%. o grupo administrado com a formulação de gma para as olhos em foms de solução com a concentração de OS mg/ml (0,9 mg/ml de gota para os olhos) mosemu 64_s3 e 9,7% de intensidade, o grupo administrado com & is formulação de gota para as olhas em forma de -solução earn a concentração de 0,6 mg/ml (0,6 mg/ml de gota para os olhos) mostrou ZSjh ê 11,6% de intensidade e o grupo administrado com formulação da para os olhos sob a forma de suspensão eom a concentração de 0,6 mg/ml <0,6 mg/ml de suspensão), mostrou 71,57 ± 13,58% de mteusiSO dade.. Portanto, poria ver visto qus, mesmo quando as forandnçPes de gota para os olhos preparada de acordo ram a premente invenção Idram administradas par via tdpíea e externamente, estas apresentavam excelentes efeitos terapêuticos da degeneração macular.

•M' • Ε>χ!χ·

-4%

Exempla 8. Medição de distrSbtdção raHa&l da formulação de

2S gata para os olhos s® modelos de animais

Avaliou··se se a formulação de gota para os olhos contendo (9F_$3R,4$(-e“amiaO44N(4<iurofénili'h3(n3.ãnld.&soh2-5lmetilianmn'i· 2-6ΐζ1^χ<-2-η3«41-2-4ίπι&16χΙϊηοΰΙ-3,4'4<··Ιΰύη3·2H-1 -henmpírarm è psnetrada através da edrnea e. em seguida, distribuída para a rotina. ;h) Ratos (8 semanas de idade) fomm usados no teste e a formulação de >SOerg'’· goU para os olhos (50 eO prepamda no seguinte Exemplo de Formulação I fbi gotejada sobre o olho de cada raio. O nfvel disuibufdo do composto para a retina fe medklu e os resultados são apresentados na mbela l a seguir.

flfebeln 1J

I Tempo	Humor aquosu	Humor vítreo	Retina	Plasma
30 minutos	OO Ug/ml	13.3 ug/ml	846 ngf ml	H.O..
120 minutos	S3 7 ng/ml	144 ag/mi	2'25 ng/ml	0,9 ng/ ml

N D.' tmo detectada

Cama snusundu na tabela 1 a«umn. o composto foi detectado to níveis de 1,350 ng/ml no humor equoso, 135 ng/mi no humor vhrau e fe-ç ng/wl na retina, mspeetivamemte, a 30 minutas apàs a to adminíarraçAo, 120 minutos opôs a adminisUaçÂo, a composto foi detectado nos níveis de bfe ng/ml no humor aquosu, 194 ug/ml nn dr= humor vítreo e 325 ng/ml ria retina, re&peetivamente tfe plasma, a composto não foi detectado, 30 minutos após a administração s (ol detectado nu nível de ife ng/mf, a 120 mmutos após a administração.

1$ Part&nfe pude ser vista que, quando u composto da presente invenção tni gotejado nu olha, o mesmo è distribuído para a retina e que apenas ^47 uma quantidade insignificante ô absorvida no sangue.

O composto de Fórmula I ou um seu sa.1 do acordo com a presente invenção pode ser formuladas em vfeías formas de dosagem de go acordo com os fins, pmfemncialmente, em uma forma de fhrmuiaçào de gota para os olhos. A formatação de gota para os olhos pude estar em uma forma de- snfuçàu ou em uw forma de suspensão. Os exemplos de formulação seguintes ilustram exemplos representativos da.s formulações de gota para os alhos em uma forma de solução ou ..<O^!'^¥ 2â suspensão, mas a presente mvençãu não ê Ifekado aus mesums.

Exemplas de X a 2·: FraparaçAa de formulações de goto para as oihus sra form de ema soiuqâo ..^

As Fonnulaçães de gota para, os olhos ns forma de solução Coram preparadas de acorda sum os componentes e as quantidades indicados s na Tabela 2, Cade qua&ddade da Tabela 2 regrraenta a quantidade da ama por I ml do volume (oral· O composto do Example de Preparação 23, c polietileno gtko! 4G3, glicerina, EOTA e âddo bdrieo ado dissolvidos ea àgua estéril· O pH foi ajustado para 6,5 £ 0,5 «rara tttdo chridrko diluído e depois ãgua estéril foi adicionada à solução de 10 modo a atustar o volume total· .«-ste· • te(TatóaSf formulação 1

Exemplo de fomtulaçan C

À composição da Fórmula mg

ÍExempb de Preparação

Puiistüeno glèmi 4(K uocermo

Ao mg mg

0,5 mg mg

Ácido clorairirn rithnc

Bxemplo de Formulação 3: Fraparação de formulação de gota para es olbmq na furara de auspansão

A formulação de gota para ox olhos sob a forraa de suspensão foi preparada de acorda com es componentes a as quantidades indicadas na Tabela 3, Cada quantidade da Tabela 3 representa a quantidade da mtxmra par 1 ml do volume total· O composto do Exemplo de

43/45

Pttptmsçto 23., povidone K-25» EDTA, àtídu bóríco, barato de addle e cloreto de sódio íbi disperse em âgua estéril· O pH hi ajustado pm 7,0 t 0,3 asm âoido eimídrioo diluída e depois dgtm estéril fbi sdiciumtde x suspensão de mode a ajustar o volume uwt [TsbeU 3)

Componente smnüaçêWí 3 |

A enmpos\.ção da Fórmula I.

Xâ mg (Exemplo de Preparação 23)

IWhiomt K-2S

EDT.

do bdrir «ssssss^w·?

mg

Borax

Cloreto de sódio

4ms gT :O4>'

Claims (6)

1. l - Comp^síçdo Frmn«êtóo· Fem & Wewnçfe ou Tmtumauta de Uegouemçêu Mnmüa/ oameterimde pelo hua de que compreeude uni compo&tu de Fdnr^t>5'⁴ * uu xeux sou> fam>^ceuüeurueute aeeitã^ets oyuiu un. iu^rediOu

   presents H_f CN.

   OR*

   OR** mpresen fie

   R4 o $ç* j^q IndependeuLtmenu

   CL Br, F, C line
2. 2 - Fam a Tmaamfe de

   Βφη«Μ» Mrafer, do alocem a ^eivmdiea^ h omerfeuh peh fern de quo a oomp^a da Hnwfe l à sefedonada do gn_W eotwafedo -.ire.

   § [2S,3S_f4R)-ô-túut;-4- [N (4 -dorofendi-!i -(Hi Hmidaxot-2dmetdj&mmop 3-hsdrõm' 2- metíl--2'dimemximotü -3 Λ-di-hid m--2H-1 » hoHWpimno;

   ' (4-eferafemlb8 (I H -iraid&SHd 'S-dmetdi ffiiia^’4- hidofots·- 2-i?i«tii*2»di!W!5x; motil· 3Λ -d; hid m -2H-1 · to_: betmp (2^,0^43(-6-ntt.ro-4-i^.(4sdmofeuli-N (i H- imidaxoi amim)-3-hidrèxi -2-meUi-2- dimct&dm»dl· 3Λ-di-htdro-2R-1 ^:benwp*raw;

   (2&38Λ Ft ·(>· nkiu-4 - [h'-(4<iroofenii] - 8-f l H-imidaecd-2- llmenl] th ^^Ιηο]-3-Ηίόη3χί'2'':ηο6ΐ''3-8ύθ03>χίηι«6ΐ-3,4-άί·'Ηίό^'2Η'Ί' boeoptmm] (28,38,4^-6-51)^0-4 - (N-H-'trUUmrm<: dlfeaii] N-( I H-tmkfesnHb il medifemi.6a) '3-hàd rdsi-2-medi-2'dimemximedi-3,4 -di-hidro-2H ~ I ~ bewnpimw;

   [2S3S,4R}-6· nitro · 4·· ]pt-t4 ~ momxifemH- 8 -(’ H -imid aeul-2-dmetd] sminoí-3hidròxi'2-metíl-2-d imeMximetd-l^-dí-h sd?o-2H-1' (25_x3S,4RV6'UàtTO '4-(8-(4 -trifmcjmiotôxlferdl’ -M ~ f IH -i midarol· 2* ;>? beneupiranu;

   (2ÍK 38,4R)-6- n i »rn- 4 - f(M - (4- brumofe n t Q - N - (IH -1 m tdfexol - 2 - Hmctl i)
3. 3/7 hid re-2 H-%U neap ire·· w;

   Γ28_χ38.4 Rj 4im-4 ÁN- (2,4 -dirmdfes d)-M- (1H - imiddwb^-sl· medi) ammoj-a-nidrreu-^-metil-S'dimetòxurseül·3.+ -di-h,dre-2X · 1 -ben:5.

   (28,.38/( R)í> niüí>-4-fN-(2dsnpropÀ?ren φ-Ν - (1H -imldazal-S-j I metd) ^^inoj^3-hidtdxi2’mHu-2-dimatdximetil-3,4'di-hidra-2H-l^S.GS.ARb-d-mm -4· i Ή H >smtel-2-il· m meti}]aminab-3-hidrx^82-ateXsl'27-ithsan0xmse6b3/b-db-hidre-2H'l·bmropimneg r2R_i3è>_i43)'-^,6-n itro- 4-1 N-(2 3' dsmetslfeiisb-N-i 1H 8 mid azol-2-si·rueül)xminop3-hidrôxà-2-metü-2 dimetdximedi-^d -di-hsdre>2H - I iw^opimnoi

   15 Í2R.3 R,481 '5·'« itro-3··) N (44>π^κΕαη2)-Ν'·31H 4 midazoi -2- Hmeiiljsmino)-3- hidràxi-2- metil - '2 -di wtòximctü- 3,4 -di-hidro- 311 -1 benzapiraro;

   ?2R,3R_t4Sj -6 - nRro-4-IN-(4 - met&dfemlb N-f I H-md'dazM-G-ii W ί«^6Ι)&πιΐηα|-3-1\ϊ0?6χ1-2-ϊη861*2’0πη«(άχίπ^1ί83_%4.6Ι·ΉΜϊΌ’2Η-1dcr bmeupramti (2S.3S.4 R) 6 nhw-44N·· (4- finarfend|- N- Η H -imidazal-2-11 meúíiamàwp 3- hido6xi-2- metil'S-dimetòxiraMíl^,4-di-hidro-2H' I bsmopimmg (28_t38,4Ri-6-nitro-4-(N- (2-metpidfensd-N - ί I H-imídazol-2-il-55 metB)amina|-3-hÍdròxi-2-metd-2-dhnetóxímetjl 'dA-dí-hldro-SH -1 tearapdwttb (2R,3R,4^d-mtrO'4 - i -N-( 1 HdmidmxR - 2-il metiRcmmu) 3-hidrà?d2 ’metd-2-dim?tdximedi -3,4-dj- hidru-RH 1 bemopirano;

   (2R,3R,4S) -õm itn>-4 -(N- (2-metóxi feral) -N- (1H - Imidnwl·· 2-ilmetsl) § h idròxi-2-- metil -2-d imetóximedl -3,4-d:-hidrç-2H- I bemepiwioj (2R,3R_#43j-b-ratw d-jN-p-eloro&m ü)-N--( i Humkimmi--2--3meÚb smmr>|-3· }ddrdxi-2-meüi-2 -dímetóximetil-3 ,a-di-h.idro -2H-1 Ijenwpirano;

   lv Ό- rdtra-ã -^N-(3”wiorolarsi»)- N-i 1 »1 •lirudazol·' amino)-3-^ίά?Όχι-2.^«Ην·2-6ί<η5<όχίηκ6ίΙ'3,4 -di-hidra-2H-1 Iwmpmwg (2R_tóR_{4h|O'nim>-4q]\-(4'{-.nsluí?rmr*dxifemn’N(l HimldaraF2üme Wmhrn] - 3 -hidróxi - 2--racdb2 -dimetõximetih3,4-dMndn>2H -1 13 beríWpirano;

   {2S_í36/4Rhb-cianÇ''d'jN''(4'-durofmÜ)'44tl Η*1ϊϊΰόη^1“2ϋχηο61|&^ησ?3*Ηχ^χΐ·'2-Μ«111'2'^^οΜχΜ«6Ν3Λ-ό1'ΗϊεΙη>2!4''1'· tewpàww;

   (2R.3R3·'β^ΓΠΐηη·4 - kN -(4 - olorofení;) -N-< 1 H-im i.daaol-2-ilmetiR'20 anàna]-3-hidrõxi-2-metti*3-dimeubumelü'3G - di-hidm -2H-1 benropimwg (2^,33,41^ d·- Mninu-4 -(Ν - (ó-clordeml) ·Ν*ί l H-imidaani·· 2-ilmetiIj ^ύ^~34ηά^χ62^«ύΝ2-άϊ®£ΐόχί^£ΐίό3Αάϊ’Ιη^ηο-2(-1-1 ben®spiran.ot

   23 (2S,3S,4R)-6-antinn-'44lM(4 'TntlnormetdFenÜl-N 41 H-imidarai -2iimeòlhuninob3’iüdròm-2'-nieüI2-dimek-xmKÇ.Ü.-3,4'dih5drO'-2H' 1(OR.ORtoEl-Ommma-O 'imsd&stto ilmetlil» ir* 3 - hldr&xl - ^-'meto-StoimetOximetd -3,.4-0 i - htdro- 2H - l hamxitorsmtx δ (21*3*45) -6 -amino-4 -(16(2,3- dlmmiKbtoíl -N-( 1 Ft-imàd&zsl-2-:1metlljamír*- 3-hkUwi-2 - m« òl4Mmn:kAme ÜI-3,4 -di-hidm-2FI -1 tawplmw;

   (2*3*4 S) 6-nm.i no- 4 - (N - 14-mefôxilanlB - N-( H-insid.azol*2-H rristob^üaob3-hidròxi-2'·0:..**χϊ-2Η-1Hl tewopiya» (2R ,3R',4S]- 6- amlno-4 -ÍN-(4-òmmekniU 46 *1 H-imidíUto -2- dmoüllMmr*'3toidróxt'2-meto2dxmatoxhnetif-3.4-di -h idm-2H-: bomspinwa;

   (25,32,4 Rbõ-amiua-4-* - I2_t3-d*ed1f*dl - K-( l K-lm id&wb2-ií 15 ^111)0011001-3-680^^1-2-0101.11-2-600010^1^001-3.4-65 40dm-2H- 1 isamx)|wwn;

   Í2E,33.41?)-6-moino -4 -((6 (2- metdxi tenil j -N-i 1H-Im Idawl- 2-ilmeúbamino|-3-tudrõxi-2- metib'U-d*ecòximstil - 3,4 -d nh$dr$-2H-1.tawopòm».

   50 (25,33,4R) 'G-emino-4 -IE-f 4-metõx? knk-&-( 1 H-hn idastoi-2-11 metÜksmmobd-tudrbxb 2- metil- 2-dímelôximetil- 3,4 - ds-tiídm-OH- s lwxapim.ns' (25,35,4 R)-r6 &mins~4 -!5 [2,4 -di metil íeniQ-N- [ l .H-lm Idmmi -2-ίΊ modOamk* -3 h idròxí - 2 - metil- 2-dumtoximeto-3,4 Ά- hldrn- 3H-1 M bwwphwsm.

   |2S,35,4Rj-6-smlna-4 J?í-p-isopro(>iUenií)-N-<IH-trmíhíxnl-2-il maUHmròro i -3-hidróxi- 2- metiF2 -dímetóximeti KVMHrów- '-\m ..;.

   Iwmsplreno;

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   1 o metU|ammok'hhid róxi-2-meül -Mura trèdmedP3,4 --dl - hldm-2H ·· i hcswpbmre..

   3 * CompaMgw Farm&aéntke Fam a Pnewnçâo ms Tretameato da Degewmçüo MamsMr, da acordo com a Reivindicação I, earaaterirads peln fato de que u ingredieme atíea é liberado paro a muna, qmroda a

   B composição è admirdstnsda à córnea em uma forma de formulação de gma pare us olhos
4. 4 - Compoaiçâo Farmaeéatròa Faro a Prewaqte ou Tmtwaamstn da. Degeneraçdo Macula®, ag mw<w com a Ifeiymdic&çãa l _f ca.caçtaràroda peh fato de que a regjmereçào normal das; células epirebms da eómee.

   29 não è inibida pela eompcsiçâc larmucèuüai
5. 5 - FormtdhMt&» da C-oía Faro ue Olhas Pare & Prevwçéa ou TraUmsnto da Oeganamçdo Macular, mro.etreU&du pelo lato de que compreende um composm de Fórmula 1 ou um seu sal rarmaímudeumente aceitável como um règredieme ativo.

   2d 6 - FormuO.çaa da ÓM& Para oa Olbua Faro a FrewnçAa «ro Tratômest» da Pegenemção Macular, de acordo com a Reivindicação 3. earaete Raads. pelo Ia;o do que tem uma forma de solução cai uma forma de suspensão.

   ? · C®»_pe»_iç4B rumtfati, _oaA

   Sqnnfto Mu, arnttuM, _{fato & que COOTpreen{j(;} s 3-hí«xi-2·m_εti^ϊ-dra(_:t&i®.H^a._<1._<1^.|_!k|_fσ._âi._ί.J._ta!a^;tφ!_{raaa au} :·χ«·ίχΧΛ<$ x&í&L;ií ϊί’δί-ίΙΛ'ί'!:^^rfs* >Χ;.λ>^χx-· vvmvv/v- v*>.>\ 'x·· ^u^^,.í,^_iwí>yv Wíu^jkàw vímMivxx

   S - Formulação do Gota Fora os ÇMiree Para a Prewnção os Tratamento da OegaaeraçAu Mamdar, earastodnatto pefo iate de que empreende PR^^^amino^ ^^^^%ηο|·'3·'^ϊ4η^'2··η^ύν2-00ο<:ά^ίηι^5ν3_ί4^:4_ί(3Γθ·'2Η-.1 benxopirano ou wus sais Carmaceuütamiente aceitáveis cow> um mgredkme advo.
6. 9 - WmuU^n da ttou Para as Ottwa Para a ftmaçfo ms Tratamento da fâsgweraçiie Macslar, de acotoo «im a Rei^ndíca^a re à. eseaetsrtrada pelo tato da ram íera uma

   Λ ; . .. ·. s^x λ..·.λ sss\v W W ΑΑί.ϊΧκ* forma de su spen râ a<

   FiCL 1