WO2006000607A1 - Uso de activadores de los canales de katp (kco), en particular el diazóxido, en el tratamiento de la inflamación crónica de snc asociada a algunas efermedades - Google Patents

Uso de activadores de los canales de katp (kco), en particular el diazóxido, en el tratamiento de la inflamación crónica de snc asociada a algunas efermedades Download PDF

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Manuel José RODRÍGUEZ ALLUÉ
Marco Pugliese
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Neurotec Pharma, S.L.
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Definitions

  • This invention is related to the field of human and animal medicine, and specifically with compounds for the treatment and diagnosis of diseases, in particular diseases related to inflammation of the central nervous system.
  • the microglia are distributed in non-overlapping territories through the central nervous system (CNS).
  • CNS central nervous system
  • the microglia represents the network of accessory immune cells throughout the brain, the spinal cord and the neurostructures of the eye, functioning as an intrinsic threat sensor.
  • the high sensitivity of microglial cells to changes in the CNS microenvironment enables them to function as sentinels (cf. G.W. Kreutzberg, Trends Neurosci. 1996, vol. 19, pp. 312-8).
  • microglia can directly promote brain damage by releasing proinflammatory cytokines that affect astrocytes, oligodendrocytes and neurons (cf. F. González-Scarano et al., Annu. Rev. Neurosci. 1999, vol. 22, pp. 219-40) and creating an autocrine circuit that increases directly and indirectly (that is, produced by microglia) the damage.
  • the microglial actions in the CNS have an essentially similar character to that of inflammation and are central to the pathogenesis and progression of a wide variety of chronic CNS disorders (cerebral, medullary and neuro-ophthalmic).
  • Chronic inflammation includes the release of a number of mediators that can result in neuronal death and shortening of life.
  • Aging degenerative CNS diseases (eg multiple sclerosis, trauma, stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, AIDS with encephalitis, adrenoleukodystrophy and spinal cord injury) and diseases Infectious CNS are associated with signs of chronic inflammation.
  • degenerative CNS diseases eg multiple sclerosis, trauma, stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, AIDS with encephalitis, adrenoleukodystrophy and spinal cord injury
  • Infectious CNS are associated with signs of chronic inflammation.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • corticosteroids mainly glucocorticoids
  • NSAIDs are grouped into several chemical classes such as salicylic acid derivatives (eg aspirin), indole and indene acetic acids (eg indomethacin), heteroarylacetic acids (eg diclofenac), arylpropionic acids (e.g. eg ibuprofen) and enolic acids (eg piroxicam).
  • salicylic acid derivatives eg aspirin
  • indole and indene acetic acids eg indomethacin
  • heteroarylacetic acids eg diclofenac
  • arylpropionic acids e.g. eg ibuprofen
  • enolic acids eg piroxicam
  • NSAIDs In addition to sharing therapeutic activities, NSAIDs share several undesirable severe side effects, the most common being a propensity to induce gastric or intestinal ulceration, from mild dyspepsia and acidity to ulceration, sometimes with fatal results. Compared with non-users, patients who use NSAIDs chronically have an approximately three times higher risk of serious adverse gastrointestinal events. Other side effects of these drugs include alterations in platelet function, prolongation of pregnancy or spontaneous delivery and changes in renal function. Certain individuals have hypersensitivity reactions that are manifested by symptoms ranging from vasomotor rhinitis, angioneurotic edema, urticaria and bronchial asthma to larynx edema and bronchoconstriction, hypotension and shock.
  • Corticosteroids mainly glucocorticoids (eg prednisone), also have potent anti-inflammatory effects through the alteration of gene expression. However, they do not address the underlying cause of the disease. In addition to their anti-inflammatory effects, they produce alterations in the metabolism of carbohydrates, proteins and lipids, abnormalities of fluids and electrolytes, hypertension, increased susceptibility to infection, myopathy, behavioral disorders and cataracts, growth arrest, as well as characteristic effects of steroid overdose, which include redistribution of fats, stretch marks, ecchymosis, acne and hirsutism. The catabolic effects on the bones are also Ia Cause of osteoporosis in Cushing's syndrome. Therefore, the side effects associated with chronic corticosteroid therapy are potentially life-threatening and impose a greater limitation on its long-term therapeutic use.
  • glucocorticoids eg prednisone
  • the inventors have surprisingly found that human and rodent activated microglia express a KATP channel similar to those known in cardiac and muscular tissues, neurons and pancreatic beta cells. This finding has led them to provide new therapeutic agents whose action directly reduces microglial activation and thus blocks its pro-inflammatory effects.
  • KATP channel openers KCOs
  • KCOs KATP channel openers
  • KCOs have so far been used against hypertension, angina pectoris, coronary heart disease, asthma, urinary incontinence and alopecia.
  • the inventors have found that KCOs, and in particular diazoxide, produce a reduction of the reactive microglial response in several CNS pathologies such as axonal injury, brain tumors, traumatic damage, neurodegeneration, spinal cord injury and autoimmune and infectious diseases .
  • the present invention relates to the use of a KCO, or an isotopically modified species thereof, for the preparation of a prophylactic, therapeutic and / or diagnostic agent for the chronic inflammation of the CNS associated with a disease or condition in a mammal. , including a human.
  • the invention also provides a method of prophylaxis, therapy and / or diagnosis of a mammal, including a human, who suffers from or is susceptible to chronic CNS inflammation associated with a disease or condition, which comprises the administration of an effective amount of a KCO, or a Isotopically modified species thereof, together with appropriate amounts of diluents or acceptable carriers.
  • the KCO has exceptional chemical diversity and comprise a number of different structural classes whose structure-activity relationship has recently been examined in part (cf. R. Mannhold, Med. Res. Rev. 2004, vol. 24, pp. 213-66 ).
  • the KCO is selected from the group consisting of benzopyrans (eg cromakalim, levcromakalim, emakalim, bimakalim, celikalim, U96501, RO 31-6930, SDZ PCO 400, KC-399, KC- 515, BRL 49381, JTV-506, NIP-121 and rilmakalim), cyanoguanidines (eg pinacidyl), thioformamides (eg aprikalim), benzothiadizines (eg diazoxide), pyridyl nitrates (eg nicorandil), pyrimidino sulfates (eg minoxidil sulfate), cyclobutenediones
  • benzopyrans
  • the chronic inflammation of the CNS is associated with a damage and / or an injury of the CNS, in particular, with brain injury, spinal cord injury, global ischemia, focal ischemia, hypoxia, stroke, disease CNS vascular disease, neuroocular disease (eg inflammatory optic neuropathy and retinitis) and traumatic damage.
  • chronic CNS inflammation is associated with a CNS tumor, particularly glioma and ganglioglioma.
  • the chronic inflammation of the CNS is associated with a degenerative CNS disease.
  • the degenerative CNS disease is Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, senile dementia, taupathy (eg, Down syndrome and Niemann-Pick disease), amyloid angiopathy, macular degeneration, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, encephalopathy, adrenoleukodystrophy, Creutzfeld-Jakob disease, prion-associated spongiform encephalopathy and any other prion-associated disease.
  • taupathy eg, Down syndrome and Niemann-Pick disease
  • amyloid angiopathy macular degeneration
  • amyotrophic lateral sclerosis multiple sclerosis
  • encephalopathy adrenoleukodystrophy
  • Creutzfeld-Jakob disease prion-associated spongiform encephalopathy and any other prion-associated disease.
  • chronic CNS inflammation is associated with an infectious CNS disease, in particular a viral infection (eg AIDS with encephalitis), a parasitic infection (protozoan and metazoan infections), an infection bacterial (eg purulent leptomeningitis and abscess in the brain), a mycoplasma infection and a fungal infection.
  • the chronic inflammation of the CNS is associated with an autoimmune disease, particularly with demyelinating diseases such as multiple sclerosis and phenylketonuria.
  • the chronic inflammation of the CNS is associated with a toxic, metabolic or nutritional disorder, in particular with hepatic encephalopathy and lead poisoning.
  • the chronic inflammation of the CNS is associated with brain aging.
  • treatment is intended to include both prophylaxis and relief of established symptoms.
  • KCOs include diazoxide, such as oral, buccal, parenteral, rectal, delayed preparation ("depot”) or by inhalation or insufflation (both by mouth and by Ia nose). Oral and parenteral formulations are preferred.
  • KCOs may have the form, for example, of tablets or capsules prepared by conventional means with pharmaceutically acceptable excipients.
  • Liquid preparations for oral administration may take the form of, for example, solutions, syrups or suspensions, or they may be presented as a dry product for reconstitution with water or other appropriate vehicle before use. Such liquid preparations can be prepared with conventional means with pharmaceutically acceptable additives. Preparations for oral administration can be formulated to give a controlled release of the active substance.
  • Liquid preparations for CNS perioperative surgery, including brain, spinal and neuroocular procedures may take the form of, for example, solutions or suspensions, or they may be presented as a dry product for direct application (eg powder, gel or impregnated on a solid support) or reconstituted with water or other suitable vehicle (eg sterile pyrogen-free water) before use.
  • Such liquid preparations can be prepared with conventional means with pharmaceutically acceptable additives such as emulsifying agents. (eg lecithin or acacia), non-aqueous vehicles (eg almond oil, oily esters, ethyl alcohol or fractionated vegetable oils) and preservatives (eg methyl or propyl-p-hydroxybenzoates or sorbic acid) .
  • the preparations may also contain buffer salts and optionally, multiple active agents (eg antibiotics) in an appropriate physiological carrier such as a saline solution or a lactated Ringer's solution.
  • an appropriate physiological carrier such as a saline solution or a lactated Ringer's solution.
  • the solution is applied by continuous irrigation of the wound during surgery and diagnostic procedures for the preventive inhibition of chronic CNS inflammation, and to avoid the undesirable side effects associated with oral, intravenous (iv), subcutaneous (sc) application. ) or intramuscular (im) high doses of these agents.
  • KCOs can be formulated for parenteral administration by bolus injection or continuous infusion.
  • Formulations for injection may be presented in unit dose form (eg in ampoules or in multi-dose containers) with an added preservative.
  • the compositions may take forms such as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain agents such as stabilizers or dispersants.
  • the active ingredient may be in powder form for reconstitution with a suitable vehicle (eg sterile pyrogen-free water) before use.
  • KCOs can be formulated as rectal compositions as suppositories or retention enemas (eg containing conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides).
  • KCOs can also be formulated as delayed preparation forms ("depot"). Such long-acting formulas can be administered by implantation (eg s.c. or i.m.) or by intramuscular injection.
  • the compounds of the invention can be formulated with suitable polymeric or hydrophobic materials (eg as an emulsion in an acceptable oil) or ion exchange resins, or as derivatives of poor solubility (eg as a low solubility salt).
  • KCOs can be formulated as solutions for administration by means of a calibrated or single dose device or alternatively as a mixture powder with a suitable carrier for administration by means of a suitable release system.
  • the appropriate doses will be found routinely by an expert in the field.
  • the compounds can be used at the appropriate doses for other conditions for which the KCOs are useful. It may be necessary to make routine variations of the dosage, depending on the age and condition of the patient, and the precise dosage will ultimately be at the discretion of the doctor or veterinarian responsible.
  • the dosage will also vary with the route of administration and the particular compound selected.
  • a suitable dose range is for example 0.01 to 1000 mg / kg of weight per day, preferably 0.1 to 200 mg / kg, and more preferably 0.1 mg / kg to 10 mg / kg.
  • KCOs useful in the present invention can be administered in combination with other KCOs and / or in combination with other therapeutic agents and can be formulated for administration by any route conveniently.
  • the appropriate doses will be found routinely by those skilled in the art.
  • the invention also relates to the use of an isotopically modified KCO for the preparation of a diagnostic agent for chronic CNS inflammation.
  • the person skilled in the art will appropriately choose the isotopes and the techniques to detect and follow the microglial reaction and, consequently, the evolution of a patient with CNS inflammation.
  • Functional brain imaging techniques such as positron emission tomography (PET), single photon emission computed tomography (SPECT) and nuclear magnetic resonance (“ nuclear magnetic resonance ", NMR) can provide an image that represents the distribution in the CNS of the microglial reaction.
  • PET positron emission tomography
  • SPECT single photon emission computed tomography
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • the microglia once activated, presents a highly restricted territorial participation. This confers diagnostic value for the detailed spatial location of any active disease process.
  • KCOs can be labeled, for example, with 11 C, 13 C, 17 F, 31 P, 1 H or 17 O.
  • the word "comprises” and its variants are not intended to exclude other technical characteristics, additives, components or steps.
  • the summary of this application is incorporated herein by reference.
  • other objects, advantages and characteristics of the invention will emerge partly from the description and partly from the practice of the invention.
  • the following example and drawing are provided by way of illustration, and are not intended to be limiting of the present invention.
  • FIG. 1 shows the effect of diazoxide on the reduction of the microglial reaction in the hippocampal lesion of the rat.
  • the area of hippocampal microgliosis (A, in mm 2 ) induced by the stereotactic microinjection of PBS (sham, S), diazoxide (diazo), AMPA and AMPA + diazo is represented.
  • Two asterisks represent p ⁇ 0.01 different from sham (post-hoc LSD test).
  • Diazoxide reduces the microglial reaction in the hippocampal lesion of the rat
  • This model is based on the acute stereotactic overactivation of the hippocampal glutamate receptors in the rat that results in a neurodegenerative process characterized by a neuronal death with astroglial and microglial reactions (cf. F. Bernal et al., Hippocampus 2000, vol. 10 , pp. 296-304; F. Bernal et al. Exp. Neurol. 2000. vol. 161, pp. 686-95).
  • the rats were anesthetized with equitesin (a mixture of doral hydrate and sodium pentobarbital; 0.3 ml / 100 g of body weight, i.p.) and placed in a Kopf stereotaxic apparatus with the incisor bar at -3.3 mm.
  • Intracerebral injections directed to the dorsal hippocampus were performed at 3.3 mm flow rate at bregma, 2.2 mm lateral and 2.9 mm ventral from the hard mother (cf. G. Paxinos et al., "The rat brain in stereotaxic coordinates", Sydney: Academic Press 1986).
  • a volume of 0.5 ⁇ l was injected over a period of 5 min.
  • the rats were perfused transcardially with 300 ml of 0.1 M phosphate buffer (PB, pH 7.4) followed by 300 ml of ice-cold fixative (flow rate 20 ml / min).
  • the fixative consisted of 4% paraformaldehyde (w / v) in PB.
  • Brains were extracted, cryoprotected with 15% sucrose (w / v) in PB and then frozen with dry ice.
  • Cryostat sections (12 ⁇ m) were obtained at the level of the dorsal hippocampus (-3.3 mm at bregma).
  • the histochemistry of isolectin B4 (IB4) was performed to identify the microglial reaction (cf. CA. Colton et al., J. Histochem. Cvtochem. 1992, vol. 40, pp. 505-12).
  • the evaluation of the area of microgliosis was carried out in stained sections positive to IB4, which were analyzed using a computer-assisted image analysis system (OPTIMAS®, BioScan Inc., Washington, USA).
  • the reactive microcytes stained with IB4 were counted at an x100 magnification using an eye grill mounted on a transmission light microscope (Axiolab, Zeiss, Gottingen, Germany).
  • One-way ANOVA was used to compare differences between groups, followed by the post-hoc LSD test. The results were expressed as mean ⁇ S. E. M. All analyzes were performed with the STATGRAPHICS computer program (STSC Inc., Rockville, MD, USA).
  • microglial reaction found in the sham and diazoxide groups was similar, reaching an area of 0.17 ⁇ 0.04 mm 2 and 0.19 + 0.03 mm 2 respectively.
  • AMPA rats strong microgliosis was evident with ameboid microcytes extending through an area of 0.44 ⁇ 0.07 mm 2 .
  • the density of the reactive microcytes found was similar: 504 ⁇ 82 cells / mm 2 for the sham, 555 ⁇ 91 cells / mm 2 for diazoxide, 645 + 59 cells / mm 2 for AMPA and 603 ⁇ 56 cells / mm 2 for AMPA + diazo.
  • diazoxide reduces microglial activation to sham values.
  • a smaller microglial reaction was observed in animals treated with diazoxide, compared to animals treated with AMPA.

Abstract

Los activadores del canal de KATP (KCOs) son útiles para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la inflamación crónica del SNC asociada con una enfermedad o estado en un mamífero, incluido un humano. La administración de KCOs, incluyendo los grupos de benzopiranos, cianoguanidinas, tioformamidas, benzotiadizinas, piridil nitratos, pirimidino sulfatos, ciclobutenedionas, compuestos relacionados con el DHP, carbinoles terciarios, 6-sulfonil-cromenos, 1,2,3 triazoles, piridotiadiazinas, benzotiazinas, halogenoquinazolinas y fenilbencimidazoles, y en particular, el compuesto diazoxido, producen una reducción de la respuesta microglial reactiva en varias patologías del SNC tales como lesión axonal, tumores cerebrales, daño traumático, neurodegeneración, lesión de la médula espinal y enfermedades autoinmunes e infecciosas. Los KCOs, modificados isotópicamente, son también útiles para la preparación de agentes diagnósticos para la detección y el seguimiento de la inflamación crónica del SNC.

Description

Compuestos para el tratamiento de Ia inflamación del sistema nervioso central
Esta invención está relacionada con el campo de Ia medicina humana y animal, y específicamente con compuestos para el tratamiento y Ia diagnosis de enfermedades, en particular enfermedades relacionadas con Ia inflamación del sistema nervioso central.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
La microglía se distribuye en territorios no solapados a través del sistema nervioso central (SNC). En términos funcionales, Ia microglía representa Ia red de células inmunes accesorias en todo el cerebro, Ia médula espinal y las neuroestructuras del ojo, funcionando como un sensor intrínsico de amenazas. La sensibilidad elevada de las células microgliales a los cambios del microambiente del SNC las capacita para funcionar como centinelas (cfr. G.W. Kreutzberg, Trends Neurosci. 1996, vol. 19, pp. 312-8).
El daño neuronal cambia rápidamente Ia expresión de sus genes y estimula Ia microglía que está cercana para el soporte de dichas neuronas. Después, Ia microglía puede promover directamente el daño cerebral liberando citoquinas proinflamatorias que afectan astrocitos, oligodendrocitos y neuronas (cfr. F. González-Scarano et al., Annu. Rev. Neurosci. 1999, vol. 22, pp. 219-40) y creando un circuito autocrino que aumenta directamente e indirectamente (es decir, producido por microglia) el daño. Así, las acciones microgliales en el SNC presentan un carácter esencialmente similar al de Ia inflamación y son centrales en Ia patogénesis y Ia progresión de una amplia variedad de desórdenes crónicos del SNC (cerebrales, medulares y neurooftálmicos). La inflamación crónica incluye Ia liberación de un número de mediadores que pueden resultar en Ia muerte neuronal y el acortamiento de Ia vida. El envejecimiento, las enfermedades degenerativas del SNC (p.ej. esclerosis múltiple, trauma, ictus, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, Ia esclerosis lateral amiotrófica, SIDA con encefalitis, Ia adrenoleucodistrofia y Ia lesión de Ia médula espinal) y las enfermedades infecciosas del SNC se asocian con signos de inflamación crónica.
Actualmente, los tratamientos de Ia inflamación crónica del SNC se caracterizan por su acción no específica y sus importantes efectos secundarios indeseados. Los agentes antiinflamatorios actuales se clasifican habitualmente en dos grupos: los AINES (antiinflamatorios no esteroides) y los corticoides, principalmente glucocorticoides.
Los AINES se agrupan en varias clases químicas como los derivados del ácido salicílico (p.ej. aspirina), ácidos indol e indeno acéticos (p.ej. indometacina), ácidos heteroarilacéticos (p.ej. diclofenaco), ácidos arilpropiónicos (p.ej. ibuprofeno) y ácidos enólicos (p.ej. piroxicam). Su actividad antiinflamatoria es mediada principalmente a través de Ia inhibición de Ia biosíntesis de las prostaglandinas. No ejercen una inhibición directa de Ia liberación de citoquinas microgliales proinflamatorias como las interleucinas o el TNFα (factor tumoral alfa de necrosis). Además de compartir actividades terapéuticas, los AINES comparten varios efectos secundarios severos indeseados, siendo el más común una propensión a inducir ulceración gástrica o intestinal, desde una dispepsia ligera y acidez hasta Ia ulceración, a veces con resultados fatales. Comparados con los no usuarios, los pacientes que utilizan AINES de forma crónica tienen un riesgo aproximadamente tres veces más elevado de padecer eventos gastrointestinales adversos serios. Otros efectos secundarios de estos fármacos incluyen alteraciones de Ia función plaquetaria, prolongación de Ia gestación o parto espontáneo y cambios en Ia función renal. Ciertos individuos presentan reacciones de hipersensibilidad que se manifiestan por síntomas que van desde rinitis vasomotora, edema angioneurótico, urticaria y asma bronquial hasta edema de laringe y broncoconstricción, hipotensión y shock.
Los corticoides, principalmente los glucocorticoides (p.ej. prednisona), tienen también potentes efectos antiinflamatorios a través de Ia alteración de Ia expresión de genes. Sin embargo, no se dirigen a Ia causa subyacente de Ia enfermedad. Además de sus efectos antiinflamatorios, producen alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos, proteínas y lípidos, anormalidades de fluidos y electrolitos, hipertensión, aumento de Ia susceptibilidad a Ia infección, miopatía, alteraciones del comportamiento y cataratas, paro del crecimiento, así como los efectos característicos de Ia sobredosis de esteroides, que incluyen Ia redistribución de las grasas, estrías, equimosis, acné e hirsutismo. Los efectos catabólicos sobre los huesos son también Ia causa de osteoporosis en el síndrome de Cushing. Por ello, los efectos secundarios asociados con Ia terapia corticoidea crónica son potencialmente peligrosos para Ia vida e imponen una mayor limitación en su uso terapéutico a largo plazo.
En resumen, es altamente deseable proporcionar nuevos agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades asociadas con signos de inflamación crónica del SNC
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
Los inventores han encontrando sorprendentemente que Ia microglía activada humana y de roedores expresa un canal de KATP similar a los conocidos en los tejidos cardíaco y muscular, neuronas y células beta pancreáticas. Este hallazgo les ha conducido a proporcionar nuevos agentes terapéuticos cuya acción reduce directamente Ia activación microglial y de este modo, bloquea sus efectos pro-inflamatorios.
El hecho de que Ia microglía activada exprese canales de KATP, convierte a los activadores del canal de KATP ("KATP channel openers", KCOs) en dianas terapéuticas para tratar las enfermedades del SNC inflamatorias y autoinmunes. Los KCOs han sido utilizados hasta ahora contra Ia hipertensión, Ia angina pectoris, enfermedad coronaria, el asma, Ia incontinencia urinaria y Ia alopecia. Los inventores han encontrado que los KCOs, y en particular el diazoxido, producen una reducción de Ia respuesta microglial reactiva en varias patologías del SNC tales como lesión axonal, tumores cerebrales, daño traumático, neurodegeneración, lesión de Ia médula espinal y enfermedades autoinmunes e infecciosas.
Así, Ia presente invención se refiere al uso de un KCO, o de una especie modificada isotópicamente del mismo, para Ia preparación de un agente profiláctico, terapéutico y/o diagnóstico para Ia inflamación crónica del SNC asociada con una enfermedad o estado en un mamífero, incluido un humano. La invención también proporciona un método de profilaxis, terapia y/o diagnosis de un mamífero, incluido un humano, que sufre de o es susceptible a ia inflamación crónica del SNC asociada con una enfermedad o estado, que comprende Ia administración de una cantidad efectiva de un KCO, o de una especie modificada isotópicamente del mismo, junto con cantidades apropiadas de diluyentes o portadores aceptables.
Los KCOs presentan una diversidad química excepcional y comprenden un número de clases estructurales diferentes cuya relación estructura-actividad ha sido recientemente examinada en parte (cfr. R. Mannhold, Med. Res. Rev. 2004, vol. 24, pp. 213-66). En una realización particular de Ia invención, el KCO se selecciona del grupo que consiste en benzopiranos (p.ej. cromakalim, levcromakalim, emakalim, bimakalim, celikalim, U96501 , RO 31-6930, SDZ PCO 400, KC-399, KC-515, BRL 49381 , JTV-506, NIP-121 y rilmakalim), cianoguanidinas (p.ej. pinacidil), tioformamidas (p.ej. aprikalim), benzotiadizinas (p.ej. diazoxido), piridil nitratos (p.ej. nicorandil), pirimidino sulfatos (p.ej. sulfato de minoxidilo), ciclobutenedionas (p.ej. WAY-151616), compuestos relacionados con el DHP (p.ej. ZM-244085), carbinoles terciarios (p.ej. ZD-6169), 6-sulfonil-cromenos, 1 ,2,3-triazoles, piridotiadiazinas, benzotiazinas, halogenoquinazolinas, fenilbencimidazoles y benzoxacina. En una realización más particular, el KCO es el diazoxido, perteneciente a Ia clase de benzotiadiazinas.
En una realización particular de Ia invención, Ia inflamación crónica del SNC se asocia con un daño y/o una lesión del SNC, en particular, con lesión cerebral, lesión de Ia médula espinal, isquemia global, isquemia focal, hipoxia, ictus, enfermedad vascular del SNC, enfermedad neuroocular (p.ej. neuropatía óptica inflamatoria y retinitis) y daño traumático. En otra realización, Ia inflamación crónica del SNC se asocia con un tumor del SNC, particularmente, glioma y ganglioglioma. En otra realización, Ia inflamación crónica del SNC se asocia con una enfermedad degenerativa del SNC. Más particularmente, Ia enfermedad degenerativa del SNC es Ia enfermedad de Alzheimer, Ia enfermedad de Parkinson, Ia enfermedad de Huntington, demencia senil, una taupatía (p.ej. el síndrome de Down y Ia enfermedad de Niemann-Pick), angiopatía amiloide, degeneración macular, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, encefalopatía, adrenoleucodistrofia, Ia enfermedad de Creutzfeld-Jakob, encefalopatía espongiforme asociada a priones y cualquier otra enfermedad asociada a priones. En otra realización, Ia inflamación crónica del SNC se asocia con una enfermedad infecciosa del SNC, en particular una infección viral (p.ej. SIDA con encefalitis), una infección parasitaria (infecciones por protozoo y metazoo), una infección bacteriana (p.ej. leptomeningitis purulenta y absceso en cerebro), una infección por micoplasma y una infección fúngica. En otra realización, Ia inflamación crónica del SNC se asocia con una enfermedad autoinmune, particularmente, con enfermedades desmielinizantes como Ia esclerosis múltiple y Ia fenilcetonuria. En otra realización, Ia inflamación crónica del SNC se asocia con un desorden tóxico, metabólico o nutricional, en particular con encefalopatía hepática e intoxicación por plomo. En otra realización, Ia inflamación crónica del SNC se asocia con el envejecimiento cerebral.
Se entenderá que al refererirse a "tratamiento" se pretende incluir tanto Ia profilaxis como el alivio de los síntomas establecidos.
Un experto en Ia materia seleccionará una vía de administración adecuada para los KCOs, incluyendo el diazoxido, como Ia oral, bucal, parenteral, rectal, de preparación retardada ("depot") o por inhalación o insuflación (tanto por Ia boca como por Ia nariz). Son preferidas las formulaciones orales y parenterales.
Para Ia administración oral, los KCOs pueden tener Ia forma, por ejemplo, de tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables. Las preparaciones líquidas para Ia administración oral pueden tomar Ia forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo apropiado antes de uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse con medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables. Las preparaciones para Ia administración oral pueden formularse para dar una liberación controlada del principio activo.
Las preparaciones líquidas para cirugía perioperatoria del SNC, incluyendo los procedimientos cerebrales, medulares y neurooculares pueden tomar Ia forma de, por ejemplo, soluciones o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su aplicación directa (p.ej. polvo, gel o impregnado sobre un soporte sólido) o reconstituido con agua u otro vehículo adecuado (p.ej. agua estéril libre de pirógenos) antes de uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse con medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes emulsionantes (p.ej. lecitina o acacia), vehículos no acuosos (p.ej. aceite de almendra, esteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados) y conservantes (p.ej. metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico). Las preparaciones pueden contener también sales tampón y de forma opcional, múltiples agentes activos (p.ej. antibióticos) en un transportador fisiológico apropiado como una solución salina o una solución lactada de Ringer. La solución se aplica por irrigación continua de Ia herida durante los procedimientos de cirugía y de diagnóstico para Ia inhibición preventiva de Ia inflamación crónica del SNC, y para evitar los efectos secundarios indeseables asociados con Ia aplicación oral, intravenosa (i.v.), subcutánea (s.c.) o intramuscular (i.m.) de dosis elevadas de estos agentes.
Los KCOs pueden formularse para Ia administración parenteral por inyección de bolus o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis por unidades (p.ej. en ampollas o en contenedores multidosis) con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes como estabilizantes o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado (p.ej. agua estéril libre de pirógenos) antes de su uso.
Los KCOs pueden formularse como composiciones rectales como supositorios o enemas de retención (p.ej. conteniendo bases convencionales de supositorios como Ia manteca de cacao u otros glicéridos).
Los KCOs pueden también formularse como formas de preparación retardada ("depot"). Tales formulas de acción larga pueden administrarse por implantación (p.ej. s.c. o i.m.) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos de Ia invención pueden formularse con materiales adecuados poliméricos o hidrofóbicos (p.ej. como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados de escasa solubilidad (p.ej. como un sal de escasa solubilidad).
Para Ia administración intranasal y ocular y para infusión intracerebral, los KCOs pueden formularse como soluciones para su administración mediante un aparato calibrado o de dosis única o alternativamente como una mezcla en polvo con un portador adecuado para su administración mediante un sistema de liberación adecuado.
Las dosis adecuadas se encontrarán de forma rutinaria por un experto en Ia materia. Así, para un uso en las condiciones referidas a Ia presente invención, los compuestos pueden usarse a las dosis apropiadas para otras condiciones para las cuales los KCOs sean útiles. Puede ser necesario hacer variaciones rutinarias de Ia dosificación, dependiendo de Ia edad y del estado del paciente, y Ia dosificación precisa quedará en último término a discreción del médico o del veterinario responsable. La dosificación variará también con Ia vía de administración y del compuesto particular seleccionado. Un intervalo de dosis adecuado es por ejemplo 0.01 a 1000 mg/kg de peso por día, preferentemente de 0.1 a 200 mg/kg, y más preferentemente de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg.
Los KCOs útiles en Ia presente invención pueden administrarse en combinación con otros KCOs y/o en combinación con otros agentes terapéuticos y pueden ser formulados para su administración por cualquier ruta de forma conveniente. Las dosis apropiadas se encontraran de manera rutinaria por aquéllos expertos en Ia materia.
La invención también se refiere al uso de un KCO modificado isotópicamente para Ia preparación de un agente diagnóstico para Ia inflamación crónica del SNC. El experto en Ia materia escogerá apropiadamente los isótopos y las técnicas para detectar y seguir Ia reacción microglial y por consiguiente, Ia evolución de un paciente con inflamación en el SNC. Las técnicas funcionales de imagen cerebral como Ia tomografía de emisión de positrones ("positrón emission tomography", PET), Ia tomografía computerizada de emisión de fotón único ("single-photon emission computed tomography", SPECT) y Ia resonancia magnética nuclear ("nuclear magnetic resonance", NMR) pueden proporcionar una imagen que representa Ia distribución en el SNC de Ia reacción microglial. En el proceso de Ia enfermedad, Ia microglía, una vez activada, presenta una participación territorial altamente restringida. Ello Ie confiere valor diagnóstico para Ia localización espacial detallada de cualquier proceso activo de enfermedad. Los KCOs pueden marcarse por ejemplo con 11C, 13C, 17F, 31P, 1H o 17O. A Io largo de Ia descripción y las reivindicaciones Ia palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. El resumen de Ia presente solicitud se incorpora aquí como referencia. Para los expertos en Ia materia, otros objetos, ventajas y características de Ia invención se desprenderán en parte de Ia descripción y en parte de Ia práctica de Ia invención. El ejemplo y dibujo siguientes se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de Ia presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1 muestra el efecto del diazoxido en Ia reducción de Ia reacción microglial en Ia lesión hipocampal de Ia rata. Se representa el área de microgliosis hipocampal (A, en mm2) inducida por Ia microinyección estereotáxica de PBS (sham, S), diazoxido (diazo), AMPA y AMPA+ diazo. Dos asteriscos representan p<0.01 diferente de sham (test LSD post-hoc).
EXPOSICIÓN DETALLADA DE UN MODO DE REALIZACIÓN
El diazoxido reduce Ia reacción microglial en Ia lesión hipocampal de Ia rata
Este modelo se basa en Ia sobreactivación estereotáxica aguda de los receptores hipocampales del glutamato en Ia rata que resulta en un proceso neurodegenerativo caracterizado por una muerte neuronal con reacciones astroglial y microglial (cfr. F. Bernal et al., Hippocampus 2000, vol. 10, pp. 296-304; F. Bernal et al.. Exp. Neurol. 2000. vol. 161 , pp. 686-95). En este modelo neurodegenerativo se anestesiaron las ratas con equitesina (una mezcla de hidrato de doral y pentobarbital sódico; 0.3 ml/100 g de peso corporal, i.p.) y se colocaron en un aparato estereotáxico Kopf con Ia barra de incisivos a -3.3 mm. Las inyecciones intracerebrales dirigidas al hipocampo dorsal se realizaron a 3.3 mm de caudal a bregma, 2.2 mm lateral y 2.9 mm ventral desde Ia dura madre (cfr. G. Paxinos et al., "The rat brain in stereotaxic coordinates", Sydney: Academic Press 1986). Se inyectó un volumen de 0.5 μl en un periodo de 5 min.
Cuatro grupos diferentes de ratas recibieron dos inyecciones en un intervalo de 2 horas como sigue: a) las ratas sham (n = 4) recibieron dos inyecciones de PBS; b) las ratas AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4- propiónico) (n = 4) recibieron Ia primera inyección de AMPA 5.4 mM y Ia segunda de PBS; c) las ratas diazoxido (n = 4) recibieron dos inyecciones de 50 μM de diazoxido; d) ratas AMPA+diazo (n = 4) recibieron AMPA 5.4 mM + 50 μM de diazoxido en Ia primera inyección y diazoxido 50 μM en Ia segunda inyección. Todas las ratas fueron sacrificadas 24 horas después de Ia lesión.
Las ratas fueron perfundidas transcardialmente con 300 mi de tampón fosfato 0.1 M (PB, pH 7.4) seguido de 300 mi de fijador enfriado en hielo (tasa de flujo 20 ml/min). El fijador consistía en paraformaldehído 4% (p/v) en PB. Los cerebros fueron extraídos, crioprotegidos con sacarosa al 15% (p/v) en PB y después, congelados con hielo seco. Se obtuvieron secciones de criostato (12 μm) a nivel del hipocampo dorsal (-3.3 mm a bregma). La histoquímica de Ia isolectina B4 (IB4) se realizó para identificar Ia reacción microglial (cfr. CA. Colton et al., J. Histochem. Cvtochem. 1992, vol. 40, pp. 505-12).
La evaluación del área de microgliosis se realizó en secciones teñidas positivas a Ia IB4, que fueron analizadas utilizando un sistema de análisis de imágenes asistido por ordenador (ÓPTIMAS®, BioScan Inc., Washington, EEUU). Los microcitos reactivos teñidos con IB4 fueron contados a una magnificación x100 utilizando una reja ocular montada en un microscopio de luz de transmisión (Axiolab, Zeiss, Góttingen, Alemania). La ANOVA de una vía fue usada para comparar las diferencias entre grupos, seguidas por el test LSD post-hoc. Los resultados fueron expresados como media ± S. E. M. Todos los análisis fueron realizados con el programa de ordenador STATGRAPHICS (STSC Inc., Rockville, MD, EE.UU).
La reacción microglial encontrada en los grupos sham y diazoxido era similar, alcanzando una área de 0.17 ± 0.04 mm2 y 0.19 + 0.03 mm2 respectivamente. En las ratas AMPA, se evidenció una fuerte microgliosis con los microcitos ameboides extendiéndose a través de una área de 0.44 ± 0.07 mm2. En el grupo AMPA+diazo esta área de microgliosis disminuyó hasta una área de 0.16 ± 0.02 mm2 (37% del grupo AMPA) similar a Ia de los grupos sham y diazoxido (resultado del test ANOVA de una vía: F3,12 = 8.19; p = 0.0031) (cfr. FIG. 1). En todos los cuatro grupos Ia densidad de los microcitos reactivos encontrada fue similar: 504 ± 82 células/mm2 para el sham, 555 ± 91 células/mm2 para el diazoxido, 645 + 59 células/mm2 para el AMPA y 603 ± 56 células/mm2 para el AMPA+diazo.
De estos resultados se deduce que el diazoxido reduce Ia activación microglial hasta valores sham. Se observó una reacción microglial más pequeña en animales tratados con diazoxido, en comparación con los animales tratados con AMPA.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Uso de un activador del canal de KATP (KCO), O de una especie modificada isotópicamente del mismo, para Ia preparación de un agente profiláctico, terapéutico y/o diagnóstico para Ia inflamación crónica del SNC asociada con una enfermedad o estado en un mamífero, incluido un humano.
2. Uso según Ia reivindicación 1 , donde el activador del canal de KATP se selecciona del grupo que consiste en benzopiranos, cianoguanidinas, tioformamidas, benzotiadizinas, piridil nitratos, pirimidino sulfatos, ciclobutenedionas, compuestos relacionados con el DHP, carbinoles terciarios, 6-suIfonil-cromenos, 1 ,2,3-triazoles, piridotiadiazinas, benzotiazinas, halogenoquinazolinas y fenilbencimidazoles.
3. Uso según Ia reivindicación 2, donde el activador del canal de KATP se selecciona del grupo que consiste en diazoxido, cromakalim, levcromakalim, emakalim, bimakalim, celikalim, U96501 , RO 31-6930, SDZ PCO 400, KC-399, KC-515, BRL 49381 , JTV-506, NIP-121 , rilmakalim, pinacidil, aprikalim, nicorandil, sulfato de minoxidilo, WAY-151616, ZM-244085, ZD-6169 y benzoxazina.
4. Uso según Ia reivindicación 2, donde Ia enfermedad es un daño y/o una lesión del SNC.
5. Uso según Ia reivindicación 4, donde el daño y/o Ia lesión del SNC se selecciona del grupo que consiste en lesión cerebral, lesión de Ia médula espinal, isquemia global, isquemia focal, hipoxia, ictus, enfermedad vascular del SNC, enfermedad neuroocular y daño traumático.
6. Uso según Ia reivindicación 2, donde Ia enfermedad es un tumor del SNC.
7. Uso según Ia reivindicación 6, donde el tumor del SNC se selecciona del grupo que consiste en glioma y ganglioglioma.
8. Uso según Ia reivindicación 2, donde Ia enfermedad es una enfermedad degenerativa del SNC.
9. Uso según Ia reivindicación 8, donde Ia enfermedad degenerativa del SNC se selecciona del grupo que consiste en Ia enfermedad de Alzheimer, Ia enfermedad de Parkinson, Ia enfermedad de Huntington, demencia senil, una taupatía, angiopatía amiloide, degeneración macular, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, encefalopatía, adrenoleucodistrofia, Ia enfermedad de Creutzfeld-Jakob, encefalopatía espongiforme asociada a priones y otra enfermedad asociada a priones.
10. Uso según Ia reivindicación 2, donde Ia enfermedad es una enfermedad infecciosa del SNC.
11. Uso según Ia reivindicación 10, donde Ia enfermedad infecciosa del SNC se selecciona del grupo que consiste en una infección viral, una infección parasitaria, una infección bacteriana, una infección por micoplasma y una infección fúngica.
12. Uso según Ia reivindicación 2, donde Ia enfermedad es una enfermedad autoinmune.
13. Uso según Ia reivindicación 12, donde Ia enfermedad autoinmune se selecciona del grupo que consiste en esclerosis múltiple y Ia fenilcetonuria.
14. Uso según Ia reivindicación 2, donde Ia enfermedad es un desorden tóxico, metabólico o nutricional.
15. Uso según Ia reivindicación 14, donde el desorden se selecciona del grupo que consiste en encefalopatía hepática e intoxicación por plomo.
16. Uso según Ia reivindicación 2, donde el estado es el envejecimiento cerebral.
17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el activador del canal de KATP es el diazoxido.
18. Método de profilaxis, terapia y/o diagnosis de un mamífero, incluido un humano, que sufre de o es susceptible a Ia inflamación crónica del SNC asociada con una enfermedad o estado, que comprende Ia administración de una cantidad efectiva de un activador del canal de KATP> O de una especie modificada isotópicamente del mismo, junto con cantidades apropiadas de diluyentes o portadores aceptables.
19. Método según Ia reivindicación 18, donde el activador del canal de KATP se selecciona del grupo que consiste en benzopiranos, cianoguanidinas, tioformamidas, benzotiadizinas, piridil nitratos, pirimidino sulfates, ciclobutenedionas, compuestos relacionados con el DHP, carbinoles terciarios, 6-sulfonil-cromenos, 1 ,2,3-triazoles, piridotiadiazinas, benzotiazinas, halogenoquinazolinas y fenilbencimidazoles.
20. Método según Ia reivindicación 19, donde el activador del canal de KATP se selecciona del grupo que consiste en diazoxido, cromakalim, levcromakalim, emakalim, bimakalim, celikalim, U96501 , RO 31-6930, SDZ PCO 400, KC-399, KC-515, BRL 49381 , JTV-506, NIP-121 , rilmakalim, pinacidil, aprikalim, nicorandil, sulfato de minoxidilo, WAY-151616, ZM-244085, ZD-6169 y benzoxazina.
21. Método según Ia reivindicación 19, donde Ia enfermedad es un daño y/o una lesión del SNC.
22. Método según Ia reivindicación 21 , donde el daño y/o Ia lesión del SNC se selecciona del grupo que consiste en lesión cerebral, lesión de Ia médula espinal, isquemia global, isquemia focal, hipoxia, ictus, enfermedad vascular del SNC, enfermedad neuroocular y daño traumático.
23. Método según Ia reivindicación 19, donde Ia enfermedad es un tumor del SNC.
24. Método según Ia reivindicación 23, donde el tumor del SNC se selecciona del grupo que consiste en glioma y ganglioglioma.
25. Método según Ia reivindicación 19, donde Ia enfermedad es una enfermedad degenerativa del SNC.
26. Método según Ia reivindicación 25, donde Ia enfermedad degenerativa del SNC se selecciona del grupo que consiste en Ia enfermedad de Alzheimer, Ia enfermedad de Parkinson, Ia enfermedad de Huntington, demencia senil, una taupatía, angiopatía amiloide, degeneración macular, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, encefalopatía, adrenoleucodistrofia, Ia enfermedad de Creutzfeld-Jakob, encefalopatía espongiforme asociada a priones y otra enfermedad asociada a priones.
27. Método según Ia reivindicación 19, donde Ia enfermedad es una enfermedad infecciosa del SNC.
28. Método según Ia reivindicación 27, donde Ia enfermedad infecciosa del SNC se selecciona del grupo que consiste en una infección viral, una infección parasitaria, una infección bacteriana, una infección por micoplasma y una infección fúngica.
29. Método según Ia reivindicación 19, donde Ia enfermedad es una enfermedad autoinmune.
30. Método según Ia reivindicación 29, donde Ia enfermedad autoinmune se selecciona del grupo que consiste en esclerosis múltiple y Ia fenilcetonuria.
31. Método según Ia reivindicación 19, donde Ia enfermedad es un desorden tóxico, metabólico o nutricional.
32. Método según Ia reivindicación 31 , donde el desorden se selecciona del grupo que consiste en encefalopatía hepática e intoxicación por plomo.
33. Método según Ia reivindicación 19, donde el estado es el envejecimiento cerebral.
34. Método según cualquiera de las reivindicaciones 18-33, donde el activador del canal de KATP es el diazoxido.
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