JP2008503548A - 中枢神経系の炎症の治療のための化合物 - Google Patents
中枢神経系の炎症の治療のための化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008503548A JP2008503548A JP2007517310A JP2007517310A JP2008503548A JP 2008503548 A JP2008503548 A JP 2008503548A JP 2007517310 A JP2007517310 A JP 2007517310A JP 2007517310 A JP2007517310 A JP 2007517310A JP 2008503548 A JP2008503548 A JP 2008503548A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- disease
- cns
- group
- use according
- disorder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 title claims abstract description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims abstract description 18
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims abstract description 11
- FCTRVTQZOUKUIV-MCDZGGTQSA-M potassium;[[[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound [K+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O FCTRVTQZOUKUIV-MCDZGGTQSA-M 0.000 claims abstract description 11
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- -1 benzothiazidine Chemical compound 0.000 claims abstract description 6
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- DWYHDSLIWMUSOO-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 DWYHDSLIWMUSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- UYFUKIUPPOVRFD-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-e]thiadiazine Chemical compound C1=CN=C2C=NNSC2=C1 UYFUKIUPPOVRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- RGBVWCQARBEPPW-UHFFFAOYSA-N cyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound O=C1C=CC1=O RGBVWCQARBEPPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- SPHAPKFKSPSKKN-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;pyrimidin-1-ium Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CN=CN=C1 SPHAPKFKSPSKKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N methanethioamide Chemical compound NC=S CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- VKAUJKYXPJELEV-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OC1=CC=CC=N1 VKAUJKYXPJELEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- IAAASXBHFUJLHW-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethyl-1-phenyl-2-propyl-2h-pyridine Chemical compound C1=C(CC)C=C(CC)C(CCC)N1C1=CC=CC=C1 IAAASXBHFUJLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014912 Central Nervous System Infections Diseases 0.000 claims description 6
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 claims description 6
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 claims description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 claims description 4
- 102000009030 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 claims description 4
- 108010049137 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 4
- LVEDGSIMCSQNNX-INIZCTEOSA-N (2s)-n-(4-benzoylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)[C@@](O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LVEDGSIMCSQNNX-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- WJBHHTPFTVKZCV-CVEARBPZSA-N (3S,4R)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(3-oxo-1-cyclopentenyl)oxy]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-carbonitrile Chemical compound O([C@@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@H]1O)(C)C)C#N)C1=CC(=O)CC1 WJBHHTPFTVKZCV-CVEARBPZSA-N 0.000 claims description 3
- DHVJQUFZGZOFFY-UHFFFAOYSA-N (6-amino-2-imino-4-piperidin-1-ylpyrimidin-1-yl) hydrogen sulfate Chemical compound N=C1N(OS(O)(=O)=O)C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 DHVJQUFZGZOFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KMXPHBJUGYLXDM-UHFFFAOYSA-N 1-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)piperidin-2-one Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC3=NON=C3C=C2C1N1CCCCC1=O KMXPHBJUGYLXDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 1-cyano-2-[(2s)-3,3-dimethylbutan-2-yl]-3-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound CC(C)(C)[C@H](C)N=C(NC#N)NC1=CC=NC=C1 IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KETNJMFMQSPSCW-UHFFFAOYSA-N 3-(1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,9,10-octahydroacridin-9-yl)benzonitrile Chemical compound O=C1CCCC(NC2=C3C(CCC2)=O)=C1C3C1=CC=CC(C#N)=C1 KETNJMFMQSPSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSAHJOWJMPIJOB-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,4-dichloro-6-methylphenyl)methylamino]-4-(2-methylbutan-2-ylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound O=C1C(=O)C(NC(C)(C)CC)=C1NCC1=C(C)C=C(Cl)C=C1Cl GSAHJOWJMPIJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004066 Ganglioglioma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028470 Mycoplasma infections Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011252 Phenylketonuria Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229950004210 cromakalim Drugs 0.000 claims description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 3
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 3
- 208000008127 lead poisoning Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960000841 minoxidil sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 claims description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002310 pinacidil Drugs 0.000 claims description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical group CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 7
- 210000001642 activated microglia Anatomy 0.000 abstract description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 abstract description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 2
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 abstract 1
- GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N diazoxide Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C)=NS(=O)(=O)C2=C1 GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 4
- 230000007388 microgliosis Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 208000004020 Brain Abscess Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010051288 Central nervous system inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010014080 Ecchymosis Diseases 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010048474 Fat redistribution Diseases 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000009481 Laryngeal Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010023845 Laryngeal oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010073391 Platelet dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010036877 Prolonged Pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010049654 Spinal cord infection Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- PDODBKYPSUYQGT-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1h-indene Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=C2CC=CC2=C1 PDODBKYPSUYQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 150000007658 benzothiadiazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009956 central mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 210000004283 incisor Anatomy 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006724 microglial activation Effects 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本発明は、ヒトを含む哺乳類における疾病または病態と関連している中枢神経系（ＣＮＳ）の慢性炎症の予防的および／または治療的処置に使用できるＫＡＴＰチャネル開口薬（ＫＣＯ）に関する。ベンゾピラン、シアノグアニジン、チオホルムアミド、ベンゾチアジジン、ピリジル硝酸塩、ピリミジン硫酸塩、シクロブテンジオン、ＤＨＰ関連化合物、第三カルビノール、６−スルホニル−クロメン、１，２，３−トリアゾール、ピリドチアジアジン、ベンゾチアジン、ハロゲノキナゾリンおよびフェニルベンゾイミダゾールを含んでなる群などのＫＣＯ、特に、ジアゾキシド化合物を投与することにより、種々のＣＮＳ病変、例えば、軸索損傷、脳腫瘍、外傷性障害、神経変性、脊髄損傷、ならびに自己免疫疾患および感染症における反応性小膠細胞の応答が低減する。さらに、同位体修飾したＫＣＯも、ＣＮＳの慢性炎症の検出およびモニタリング用診断薬の製造に使用できる。
Description
本発明は、ヒトおよび動物医薬品の分野、具体的には、疾患、特に、中枢神経系の炎症に関連する疾患の治療および診断のための化合物に関する。
背景技術
小膠細胞は、中枢神経系（ＣＮＳ）全域の非重複領域に分布する。小膠細胞とは、機能に関する用語として、脳、脊髄および眼神経構造全域の免疫補助細胞のネットワークを表し、脅威の内在性センサーとしての役割を果たす。小膠細胞は、そのＣＮＳ微小環境の変化に対する感受性が高いことから、前哨としての働きもする(G.W. Kreutzberg, Trends Neurosci. 1996, vol. 19, pp. 312-8参照)。
小膠細胞は、中枢神経系（ＣＮＳ）全域の非重複領域に分布する。小膠細胞とは、機能に関する用語として、脳、脊髄および眼神経構造全域の免疫補助細胞のネットワークを表し、脅威の内在性センサーとしての役割を果たす。小膠細胞は、そのＣＮＳ微小環境の変化に対する感受性が高いことから、前哨としての働きもする(G.W. Kreutzberg, Trends Neurosci. 1996, vol. 19, pp. 312-8参照)。
ニューロン損傷により、それらの遺伝子発現が迅速に変化し、近くの小膠細胞を支援のために活性化させる。その後、活性化された小膠細胞は、星状細胞、乏突起神経膠細胞およびニューロンに影響を及ぼす前炎症性サイトカインを放出し(F. Gonzalez-Scarano et al., Annu. Rev. Neurosci. 1999, vol. 22, pp. 219-40参照)、さらに直接的および間接的（すなわち、小膠細胞によってもたらされる）損傷を増加させるオートクライン回路を形成して、脳損傷を直接促す可能性がある。このように、ＣＮＳにおける小膠細胞の作用は、本来、炎症的様相を呈し、幅広い種類のＣＮＳの慢性（脳、脊髄および神経眼科）障害の発症機序や進行の中心的なものとなっている。慢性炎症は、神経の死や寿命の短縮をもたらす可能性のある数多くのメディエーターの放出を伴う。加齢性ＣＮＳ変性疾患（例えば、多発性硬化症、外傷、発生、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ脳炎、副腎白質ジストロフィーおよび脊髄損傷）ならびにＣＮＳの感染症は、慢性炎症の徴候と関係している。
現在のところ、ＣＮＳの慢性炎症の治療には、それらの非特異的な作用と重大な望ましくない副作用の特徴がある。現在の抗炎症薬は、一般に、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）とコルチコステロイド、主にグルココルチコイドの２種類に分けられる。
ＮＳＡＩＤは、サリチル酸誘導体（例えば、アスピリン）、インドールおよびインデン酢酸（例えば、インドメタシン）、ヘテロアリール酢酸（例えば、ジクロフェナク）、アリールプロピオン酸（例えば、イブプロフェン）、ならびにエノール酸（例えば、ピロキシカム）などのいくつかの化学的分類に分けられる。ＮＳＡＩＤの抗炎症活性は、主にプロスタグランジン生合成の阻害を介するものである。それらは、小膠細胞の前炎症性サイトカイン（インターロイキン類またはＴＮＦα（腫瘍壊死因子−α）など）の直接的な放出抑制を行わない。ＮＳＡＩＤは、治療活性を共通に持つが、いくつかの望ましくない重篤な副作用も共通に持ち、最も一般的には、胃または腸潰瘍形成（軽度の消化不良および胃酸過多症から潰瘍形成まで）を誘導する傾向があり、時には致命的な結果を伴う。長期にわたってＮＳＡＩＤを使用している患者は、非使用者と比べて、胃腸の重篤有害事象の相対危険率がおよそ３倍高い。これらの薬剤の他の副作用としては、血小板機能障害、妊娠または自然分娩の延長および腎機能の変化等が挙げられる。特定の個体では、血管運動神経性鼻炎、血管神経性浮腫、蕁麻疹および気管支喘息から喉頭浮腫および気管支収縮、低血圧症ならびにショックまでのさまざまな症状を呈する過敏反応が表れる。
コルチコステロイド、主にグルココルチコイド（例えば、プレドニゾン）はまた、遺伝子発現の改変を介しても強力な抗炎症作用を有する。しかし、それらは、病気の根底にある原因に対して対処するものではない。それらは、抗炎症作用を与えるが、炭水化物、タンパク質および脂質代謝の変化、体液および電解質異常、高血圧症、感染に対する感受性の増加、筋疾患、行動障害および白内障、成長停止、ならびに脂肪再分布、線条、斑状出血、座瘡および多毛症などのステロイドの過剰投与特有の影響ももたらす。骨の異化作用は、クッシング症候群における骨粗鬆症の原因でもある。よって、長期にわたるコルチコステロイドによる治療に関連する副作用が生命にかかわる恐れがあり、それらを長期治療に使用する上での重要な制限となっている。
要するに、ＣＮＳの慢性炎症の徴候に関係する疾患の治療のための新規治療薬を提供することが極めて望ましい。
発明の概要
本発明者らは、驚くべきことに、ヒトおよび齧歯類活性化小膠細胞が、心臓および筋組織、ニューロンならびに膵臓β細胞において知られているＫＡＴＰチャネルと類似したＫＡＴＰチャネルを強く発現するということを見出した。この知見により、本発明者らは、小膠細胞の活性化を直接低減し、従って、その前炎症性効果を阻害するという作用を有する新規治療薬を提供する。
本発明者らは、驚くべきことに、ヒトおよび齧歯類活性化小膠細胞が、心臓および筋組織、ニューロンならびに膵臓β細胞において知られているＫＡＴＰチャネルと類似したＫＡＴＰチャネルを強く発現するということを見出した。この知見により、本発明者らは、小膠細胞の活性化を直接低減し、従って、その前炎症性効果を阻害するという作用を有する新規治療薬を提供する。
活性化小膠細胞がＫＡＴＰチャネルを発現するという事実から、ＫＡＴＰチャネル開口薬（ＫＣＯ）がＣＮＳの炎症性疾患および自己免疫疾患を治療するための治療標的となる。ＫＣＯは、これまで高血圧症、狭心症、冠動脈性心疾患、喘息、尿失禁および脱毛症に対して使用されてきた。本発明者らは、ＫＣＯ、特にジアゾキシドが、種々のＣＮＳ病変、例えば、軸索損傷、脳腫瘍、外傷性障害、神経変性、脊髄損傷、感染症および自己免疫疾患における反応性小膠細胞応答を低減するということを見出した。
よって、本発明は、ヒトを含む哺乳類における疾病または病態と関連しているＣＮＳの慢性炎症の予防、治療および／または診断薬の製造のためのＫＣＯまたはその同位体修飾物の使用に関する。本発明はまた、疾病または病態と関連しているＣＮＳの慢性炎症に罹患しているか、または罹患しやすいヒトを含む哺乳類の予防、治療および／または診断法も提供し、この方法は、有効量のＫＣＯまたはその同位体修飾物を、適量の許容される希釈剤または担体とともに投与することを含む。
ＫＣＯは、著しい化学的多様性を示し、数多くの異なる構造種を含む。それらの構造と活性との関係については、最近、一部分において総説されている(R. Mannhold, Med. Res. Rev. 2004, vol. 24, pp. 213-66参照)。本発明の特定の実施形態では、ＫＣＯは、ベンゾピラン（例えば、クロマカリム、レブクロマカリム、エマカリム、ビマカリム、セリカリム、Ｕ９６５０１、ＲＯ ３１−６９３０、ＳＤＺ ＰＣＯ ４００、ＫＣ−３９９、ＫＣ−５１５、ＢＲＬ ４９３８１、ＪＴＶ−５０６、ＮＩＰ−１２１およびリルマカリム）、シアノグアニジン（例えば、ピナシジル）、チオホルムアミド（例えば、アプリカリム）、ベンゾチアジジン（例えば、ジアゾキシド）、ピリジル硝酸塩（例えば、ニコランジル）、ピリミジン硫酸塩（例えば、硫酸ミノキシジル）、シクロブテンジオン（例えば、ＷＡＹ−１５１６１６）、ＤＨＰ関連化合物（例えば、ＺＭ−２４４０８５）、第三カルビノール（例えば、ＺＤ−６１６９）、６−スルホニル−クロメン、１，２，３−トリアゾール、ピリドチアジアジン、ベンゾチアジン、ハロゲノキナゾリン、フェニルベンゾイミダゾールおよびベンゾオキサジンからなる群から選択される。より詳細な実施形態では、ＫＣＯは、ベンゾチアジアジン類に属するジアゾキシドである。
本発明の特定の実施形態では、ＣＮＳの慢性炎症は、ＣＮＳの損傷および／または障害、特に、脳損傷、脊髄損傷、全虚血、局所虚血、低酸素症、発作、ＣＮＳの血管疾患、眼神経疾患（例えば、炎症性視神経症および網膜炎）、ならびに外傷性障害と関係する。もう１つの実施形態では、ＣＮＳの慢性炎症は、ＣＮＳの腫瘍、特に、神経膠腫および神経節膠腫と関係する。もう１つの実施形態では、ＣＮＳの慢性炎症は、ＣＮＳ変性疾患と関係する。さらに詳しくは、ＣＮＳ変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、老年性認知症、タウパシー（例えば、ダウン症侯群およびニーマン−ピック病）、アミロイド血管症、黄斑変性、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳障害、副腎白質ジストロフィー、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン関連海綿状脳症、その他のあらゆるプリオン関連疾患である。もう１つの実施形態では、ＣＮＳの慢性炎症は、ＣＮＳの感染症、特に、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ脳炎）、寄生虫による感染症（原生動物および後生動物による感染症）、細菌感染症（例えば、化膿性軟膜炎および脳膿瘍）、マイコプラズマ感染症ならびに真菌感染症と関係する。もう１つの実施形態では、ＣＮＳの慢性炎症は、自己免疫疾患、特に、脱髄疾患、例えば、多発性硬化症およびフェニルケトン尿症と関係する。もう１つの実施形態では、ＣＮＳの慢性炎症は、栄養、代謝または毒性障害、特に、肝性脳症および鉛中毒と関係する。もう１つの実施形態では、ＣＮＳの慢性炎症は、脳老化と関係する。
当然のことではあるが、「治療」とは、予防および確立された症状の緩和を含むことを意図している。
当業者ならば、ジアゾキシドなどのＫＣＯについての、経口投与、頬側投与、非経口投与、デポー投与もしくは直腸投与によるか、吸入もしくは通気（口または鼻のいずれかを介する）によるなどの適切な投与を選択するであろう。経口および非経口製剤が好ましい。
ＫＣＯは、経口投与用に、例えば、従来の方法によって薬学上許容される賦形剤を用いて調製される錠剤またはカプセル剤の形態をとってよい。経口投与用の液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤または懸濁剤の形態をとってよいし、あるいは使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで構成する乾燥品として提供してもよい。このような液体製剤は、従来の方法によって医薬上許容される添加剤を用いて調製することができる。経口投与用の製剤は、活性化合物が制御放出されるように適切に調剤することができる。
脳、脊髄および眼科処置などの術中のＣＮＳの外科処置用の液体製剤は、例えば、液剤または懸濁剤の形態をとってよいし、あるいは直接塗布する（例えば、散剤、ゲル剤もしくは固相支持体に含浸させたもの）か、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクル（例えば、滅菌パイロジェンフリー水）で構成する乾燥品として提供してもよい。このような液体製剤は、従来の方法によって、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）および防腐剤（例えば、メチルもしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩またはソルビン酸）などの医薬上許容される添加剤を用いて調製することができる。この製剤には、バッファー塩と、場合によって、必要に応じて、生理学的担体（例えば、生理食塩水または乳酸加リンガー液）中の複数の活性物質（例えば、抗生物質）も含めてよい。液剤は、これらの薬剤の大量の経口、静脈（ｉ．ｖ．）、皮下（ｓ．ｃ．）または筋肉（ｉ．ｍ．）投与による望ましくない副作用を回避しながら、ＣＮＳの慢性炎症を予防抑制するために、外科的および診断的処置中の創傷の連続洗浄に使用される。
ＫＣＯは、ボーラス注射または連続注入による非経口投与用に調剤することができる。注射用の処方物は、防腐剤を加えた単位投与形（例えば、アンプルまたは複数回投与用容器で）で提供することができる。組成物は、懸濁液、溶液または油性もしくは水性ビヒクル中のエマルジョンのような形態をとってよく、安定剤または分散剤のような薬剤を含めてもよい。また、有効成分は、使用前に好適なビヒクル（例えば、滅菌パイロジェンフリー水）で構成する散剤形態であってよい。
ＫＣＯは、坐剤または保持浣腸剤（例えば、ココアバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含有する）などの直腸用組成物としても調剤することができる。
ＫＣＯは、デポー製剤としても調剤することができる。このような長時間作用性の処方物は、埋植（例えば、ｓ．ｃ．もしくはｉ．ｍ．）によるか、または筋肉注射により投与することができる。そのため、例えば、本発明の化合物は、好適な高分子もしくは疎水性材料を用いて（例えば、許容される油中のエマルションとして）か、またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体として（例えば、難溶性塩として）調剤される。
ＫＣＯは、経鼻および経眼投与や脳室内注入用に、好適な定量もしくは単位用量装置を介する投与用の液剤として、あるいは好適な送達装置を用いた投与に適した担体を含む混合散剤として調剤することができる。
好適な用量範囲については、当業者ならば一般的に分かるであろう。よって、本発明の条件に用いるために、ＫＣＯが有効であることが分かっている他の条件に適した用量でも化合物を使用することができる。患者の年齢および状態に応じて、日常的に用量を変更することが必要であり、正確な用量は、最終的には医師または獣医の判断によるものとする。また、投与の経路や選択する特定の化合物によっても用量は異なる。好適な用量範囲は、例えば、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．１〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。
本発明において有用なＫＣＯは、他のＫＣＯと組み合わせて、かつ／または他の治療薬と組み合わせて投与することができ、便宜な方法によるあらゆる便宜な経路での投与用に調剤することができる。適当な用量については、当業者ならば一般的に分かるであろう。
本発明はまた、ＣＮＳの慢性炎症の診断薬の製造のための同位体修飾したＫＣＯの使用についても言及する。当業者ならば、同位体と技術を適切に選択して、小膠細胞の反応を検出かつ追跡し、そうすることによってＣＮＳの炎症を有する患者の漸進的変化を理解するであろう。機能的脳画像法、例えば、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）、単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）および核磁気共鳴法（ＮＭＲ）では、ＣＮＳにおける小膠細胞の反応の分布を示す画像を得ることができる。一度活性化すると、小膠細胞は、疾患過程において、特定領域で非常に制限された関与を示す。このことにより、任意の活動性疾患過程の正確な空間位置確認のための診断価値がそれらに与えられる。ＫＣＯは、例えば、１１Ｃ、１３Ｃ、１７Ｆ、３１Ｐ、１Ｈまたは１７Ｏで標識することができる。
説明および特許請求の範囲を通じて、用語「含む」およびその用語の変化形、例えば、「含んでなる」とは、他の技術的特徴、添加剤、成分または工程を排除することを意図したものではない。本願の要約は、引用することにより本明細書の一部とされる。本発明のさらなる目的、利点および特徴は、記載の検討により当業者には明らかになり、本発明の実施によっても分かる。以下の実施例および図面を例として示すが、本発明を限定することを意図するものではない。
特定の実施形態の具体的説明
ジアゾキシドはラット海馬損傷における小膠細胞の反応を低減する
ジアゾキシドはラット海馬損傷における小膠細胞の反応を低減する
このモデルでは、星状膠細胞および小膠細胞の反応を伴うニューロン欠損を特徴とする神経変性過程を引き起こすラット海馬のグルタミン酸受容体の急性定位過剰活性化を利用する(F. Bernal et al., Hippocampus 2000, vol. 10, pp. 296-304; F. Bernal et al., Exp. Neurol. 2000, vol. 161, pp. 686-95参照)。この神経変性モデルでは、エキセシン（抱水クロラールとペントバルビタールナトリウムの混合物；０．３ｍｌ／１００ｇ体重、ｉ．ｐ．）を用いてラットを麻酔し、Kopf定位フレームに設置し、切歯棒を−３．３ｍｍに設定した。背側海馬を狙って脳内注射をブレグマ後方３．３ｍｍ、外側２．２ｍｍ、硬膜から腹側２．９ｍｍにて行った(G. Paxinos et al., “The rat brain in stereotaxic coordinates”, Sydney: Academic Press 1986参照)。０．５μｌの量を５分間かけて注入した。
異なる４群のラットに、以下のように、２時間の間隔をおいて２回の注射を行った：ａ）シャムラット（ｎ＝４）は、ＰＢＳの注射を２回行った；ｂ）ＡＭＰＡラット（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオン酸）（ｎ＝４）は、最初に５．４ｍＭ ＡＭＰＡの注射を行い、次にＰＢＳの注射を行った；ｃ）ジアゾキシドラット（ｎ＝４）は、５０μＭジアゾキシドの注射を２回行った；ｄ）ＡＭＰＡ＋ジアゾラット（ｎ＝４）は、最初に５．４ｍＭ ＡＭＰＡ＋５０μＭジアゾキシドの注射を行い、次に５０μＭジアゾキシドの注射を行った。損傷の２４時間後、総てのラットを犠牲にした。
ラットを０．１Ｍリン酸バッファー（ＰＢ，ｐＨ７．４）３００ｍｌ、続いて氷冷固定液３００ｍｌ（流速２０ｍｌ／分）で心臓灌流した。固定液の構成は、ＰＢ中４％（ｗ／ｖ）パラホルムアルデヒドであった。脳を摘出し、ＰＢ中１５％（ｗ／ｖ）スクロースで凍結保護した後、ドライアイスで凍結した。クリオスタット切片（１２μｍ）を背側海馬の位置（ブレグマ−３．３ｍｍ）で得た。イソレクチンＢ４（ＩＢ４）組織化学を行って、小膠細胞の反応を確認した(C.A. Colton et al., J. Histochem. Cytochem. 1992, vol. 40, pp. 505-12参照)。
小膠細胞症領域の評価をＩＢ４陽性に染色された切片で行い、それをコンピューターを使った画像解析システム（ＯＰＴＩＭＡＳ（登録商標），BioScan Inc., Washington, USA）により解析した。ＩＢ４染色された反応性微小細胞を、透過型光学顕微鏡(Axiolab, Zeiss, Gottingen, Germany)に取り付けられた接眼レンズのグリッドを使って倍率×１００で計数した。一元配置分散分析(ANOVA)により群間の差を比較した後、ＬＳＤ事後的検定を行った。結果は、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表した。総ての解析をコンピュータープログラム ＳＴＡＴＧＲＡＰＨＩＣＳ(STSC Inc., Rockville, MD, USA)で実施した。
シャム群およびジアゾキシド群において認められた小膠細胞の反応は、類似しており、その範囲はそれぞれ、０．１７±０．０４ｍｍ２および０．１９±０．０３ｍｍ２に達していた。ＡＭＰＡラットでは、強い小膠細胞症がはっきりと表れ、アメーバ様微小細胞が０．４４±０．０７ｍｍ２の範囲に広がっていた。ＡＭＰＡ＋ジアゾ群では、この小膠細胞症の領域は、シャム群やジアゾキシド群と同様の０．１６±０．０２ｍｍ２（ＡＭＰＡ群の３７％）に縮小した（一元配置分散分析による検定結果：Ｆ３，１２＝８．１９；ｐ＝０．００３１）（図１参照）。４つの総ての群で認められた反応性微小細胞の密度は類似であり、シャム群では５０４±８２細胞／ｍｍ２、ジアゾキシド群では５５５±９１細胞／ｍｍ２、ＡＭＰＡ群では６４５±５９細胞／ｍｍ２、ＡＭＰＡ＋ジアゾ群では６０３±５６細胞／ｍｍ２であった。
これらの結果から、ジアゾキシドがシャム群の値に対して小膠細胞の活性化を低減することは明らかである。ジアゾキシドで処置した動物では、ＡＭＰＡで処置した動物と比べて低い小膠細胞の反応が観察された。
これらの結果から、ジアゾキシドがシャム群の値に対して小膠細胞の活性化を低減することは明らかである。ジアゾキシドで処置した動物では、ＡＭＰＡで処置した動物と比べて低い小膠細胞の反応が観察された。
Claims (34)
- ヒトを含む哺乳類における疾病または病態と関連しているＣＮＳの慢性炎症の予防、治療および／または診断薬の製造のためのＫＡＴＰチャネル開口薬（ＫＣＯ）またはその同位体修飾物の使用。
- 前記ＫＡＴＰチャネル開口薬が、ベンゾピラン、シアノグアニジン、チオホルムアミド、ベンゾチアジジン、ピリジル硝酸塩、ピリミジン硫酸塩、シクロブテンジオン、ＤＨＰ関連化合物、第三カルビノール、６−スルホニル−クロメン、１，２，３−トリアゾール、ピリドチアジアジン、ベンゾチアジン、ハロゲノキナゾリンおよびフェニルベンゾイミダゾールからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
- 前記ＫＡＴＰチャネル開口薬が、ジアゾキシド、クロマカリム、レブクロマカリム、エマカリム、ビマカリム、セリカリム、Ｕ９６５０１、ＲＯ ３１−６９３０、ＳＤＺ ＰＣＯ ４００、ＫＣ−３９９、ＫＣ−５１５、ＢＲＬ ４９３８１、ＪＴＶ−５０６、ＮＩＰ−１２１、リルマカリム、ピナシジル、アプリカリム、ニコランジル、硫酸ミノキシジル、ＷＡＹ−１５１６１６、ＺＭ−２４４０８５、ＺＤ−６１６９）およびベンゾオキサジンからなる群から選択される、請求項２に記載の使用。
- 前記疾患がＣＮＳの損傷および／または障害である、請求項２に記載の使用。
- 前記ＣＮＳの損傷および／または障害が、脳損傷、脊髄損傷、全虚血、局所虚血、低酸素症、発作、ＣＮＳの血管疾患、神経性眼疾患ならびに外傷性障害からなる群から選択される、請求項４に記載の使用。
- 前記疾患がＣＮＳの腫瘍である、請求項２に記載の使用。
- 前記ＣＮＳの腫瘍が、神経膠腫および神経節膠腫からなる群から選択される、請求項６に記載の使用。
- 前記疾患がＣＮＳ変性疾患である、請求項２に記載の使用。
- 前記ＣＮＳ変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、老年性認知症、タウパシー、アミロイド血管症、黄斑変性、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳障害、副腎白質ジストロフィー、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン関連海綿状脳症、その他のプリオン関連疾患からなる群から選択される、請求項８に記載の使用。
- 前記疾患がＣＮＳの感染症である、請求項２に記載の使用。
- 前記ＣＮＳの感染症が、ウイルス感染症、寄生虫による感染症、細菌感染症、マイコプラズマ感染症ならびに真菌感染症からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用。
- 前記疾患が自己免疫疾患である、請求項２に記載の使用。
- 前記自己免疫疾患が、多発性硬化症およびフェニルケトン尿症からなる群から選択される、請求項１２に記載の使用。
- 前記疾患が、栄養、代謝または毒性障害である、請求項２に記載の使用。
- 前記障害が、肝性脳症および鉛中毒からなる群から選択される、請求項１４に記載の使用。
- 前記病態が脳老化である、請求項２に記載の使用。
- 前記ＫＡＴＰチャンネル開口薬がジアゾキシドである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の使用。
- 疾病または病態と関連しているＣＮＳの慢性炎症に罹患しているか、または罹患しやすいヒトを含む哺乳類の予防、治療および／または診断方法であって、有効量のＫＡＴＰチャネル開口薬（ＫＣＯ）またはその同位体修飾物を、適量の許容される希釈剤または担体とともに投与することを含む方法。
- 前記ＫＡＴＰチャネル開口薬が、ベンゾピラン、シアノグアニジン、チオホルムアミド、ベンゾチアジジン、ピリジル硝酸塩、ピリミジン硫酸塩、シクロブテンジオン、ＤＨＰ関連化合物、第三カルビノール、６−スルホニル−クロメン、１，２，３−トリアゾール、ピリドチアジアジン、ベンゾチアジン、ハロゲノキナゾリンおよびフェニルベンゾイミダゾールからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
- 前記ＫＡＴＰチャネル開口薬が、ジアゾキシド、クロマカリム、レブクロマカリム、エマカリム、ビマカリム、セリカリム、Ｕ９６５０１、ＲＯ ３１−６９３０、ＳＤＺ ＰＣＯ ４００、ＫＣ−３９９、ＫＣ−５１５、ＢＲＬ ４９３８１、ＪＴＶ−５０６、ＮＩＰ−１２１、リルマカリム、ピナシジル、アプリカリム、ニコランジル、硫酸ミノキシジル、ＷＡＹ−１５１６１６、ＺＭ−２４４０８５、ＺＤ−６１６９）およびベンゾオキサジンからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
- 前記疾患がＣＮＳの損傷および／または障害である、請求項１９に記載の方法。
- 前記ＣＮＳの損傷および／または障害が、脳損傷、脊髄損傷、全虚血、局所虚血、低酸素症、発作、ＣＮＳの血管疾患、神経性眼疾患ならびに外傷性障害からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
- 前記疾患がＣＮＳの腫瘍である、請求項１９に記載の方法。
- 前記ＣＮＳの腫瘍が、神経膠腫および神経節膠腫からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
- 前記疾患がＣＮＳ変性疾患である、請求項１９に記載の方法。
- 前記ＣＮＳ変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、老年性認知症、タウパシー、アミロイド血管症、黄斑変性、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳障害、副腎白質ジストロフィー、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン関連海綿状脳症、その他のプリオン関連疾患からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
- 前記疾患がＣＮＳの感染症である、請求項１９に記載の方法。
- 前記ＣＮＳの感染症が、ウイルス感染症、寄生虫による感染症、細菌感染症、マイコプラズマ感染症ならびに真菌感染症からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
- 前記疾患が自己免疫疾患である、請求項１９に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、多発性硬化症およびフェニルケトン尿症からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
- 前記疾患が、栄養、代謝または毒性障害である、請求項１９に記載の方法。
- 前記障害が、肝性脳症および鉛中毒からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
- 前記病態が脳老化である、請求項１９に記載の方法。
- 前記ＫＡＴＰチャンネル開口薬がジアゾキシドである、請求項１８〜３３のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200401627 | 2004-06-23 | ||
| PCT/ES2005/000356 WO2006000607A1 (es) | 2004-06-23 | 2005-06-23 | Uso de activadores de los canales de katp (kco), en particular el diazóxido, en el tratamiento de la inflamación crónica de snc asociada a algunas efermedades |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008503548A true JP2008503548A (ja) | 2008-02-07 |
| JP2008503548A5 JP2008503548A5 (ja) | 2008-07-24 |
Family
ID=35781575
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007517310A Withdrawn JP2008503548A (ja) | 2004-06-23 | 2005-06-23 | 中枢神経系の炎症の治療のための化合物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070254871A1 (ja) |
| EP (1) | EP1782812A1 (ja) |
| JP (1) | JP2008503548A (ja) |
| AU (1) | AU2005256675A1 (ja) |
| CA (1) | CA2571717A1 (ja) |
| WO (1) | WO2006000607A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2578224A1 (en) * | 2004-08-25 | 2006-03-09 | Essentialis, Inc. | Pharmaceutical formulations of potassium atp channel openers and uses thereof |
| AU2006335153B2 (en) | 2006-01-05 | 2012-03-15 | Essentialis, Inc. | Salts of potassium ATP channel openers and uses thereof |
| JP2010532383A (ja) * | 2007-07-02 | 2010-10-07 | エッセンシャリス，インク． | カリウムａｔｐチャネル開口薬の塩およびその使用 |
| US20120100229A1 (en) * | 2009-03-27 | 2012-04-26 | Yale University | Treatment and Prevention of White Matter Injury with KATP Channel Activators |
| EP2343075A1 (en) * | 2010-01-04 | 2011-07-13 | Neurotec Pharma, S.L. | Diazoxide for use in the treatment a central nervous system (CNS) autoimmune demyelinating disease |
| EP2422787A1 (en) * | 2010-08-17 | 2012-02-29 | Neurotec Pharma, S.L. | Diazoxide for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als) |
| US20140018402A1 (en) * | 2011-03-30 | 2014-01-16 | Catholic University Industry Academic Cooperation Foundation | Pharmaceutical composition for preventing or treating macular degeneration |
| WO2016077629A1 (en) * | 2014-11-14 | 2016-05-19 | Essentialis, Inc. | Methods for treating subjects with prader-willi syndrome or smith-magenis syndrome |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2843611B2 (ja) * | 1989-09-14 | 1999-01-06 | 中外製薬株式会社 | 水酸基ラジカル消去剤 |
| DE4444860A1 (de) * | 1994-12-16 | 1996-06-20 | Bayer Ag | Verwendung von 1,2-überbrückten 1,4-Dihydropyridinen als Arzneimittel |
| US6147098A (en) * | 1998-05-11 | 2000-11-14 | Novo Nordisk A/S | Substituted guanidines and diaminonitroethenes, their preparation and use |
| WO1999058497A1 (en) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Novo Nordisk A/S | Substituted guanidines and diaminonitroethenes, their preparation and use |
| WO2001010380A2 (en) * | 1999-08-04 | 2001-02-15 | Icagen, Inc. | Benzanilides as potassium channel openers |
| US20030045449A1 (en) * | 2001-08-15 | 2003-03-06 | Pfizer, Inc. | Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases |
| SI2438913T1 (sl) * | 2002-03-20 | 2020-10-30 | University Of Maryland, Baltimore | Neselektivni kationski kanal v nevralnih celicah in spojine, ki blokirajo kanal, za uporabo pri zdravljenju otekanja možganov |
| US8980952B2 (en) * | 2002-03-20 | 2015-03-17 | University Of Maryland, Baltimore | Methods for treating brain swelling with a compound that blocks a non-selective cation channel |
| WO2004093811A2 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage |
| WO2004093816A2 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent |
| WO2004093896A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage |
| WO2005025511A2 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Cedars-Sinai Medical Center | Potassium channel mediated delivery of agents through the blood-brain barrier |
| EP1589015A1 (en) * | 2004-02-03 | 2005-10-26 | Université de Liège | Benzopyran derivatives, method of production and use thereof |
| ATE487484T1 (de) * | 2004-09-18 | 2010-11-15 | Univ Maryland | Therapeutische mittel zum targeting des nc ca-atp-kanals und verwendungsverfahren dafür |
-
2005
- 2005-06-23 EP EP05762969A patent/EP1782812A1/en not_active Withdrawn
- 2005-06-23 US US11/630,278 patent/US20070254871A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-23 JP JP2007517310A patent/JP2008503548A/ja not_active Withdrawn
- 2005-06-23 AU AU2005256675A patent/AU2005256675A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-23 CA CA002571717A patent/CA2571717A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-23 WO PCT/ES2005/000356 patent/WO2006000607A1/es active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006000607A1 (es) | 2006-01-05 |
| AU2005256675A1 (en) | 2006-01-05 |
| US20070254871A1 (en) | 2007-11-01 |
| EP1782812A1 (en) | 2007-05-09 |
| CA2571717A1 (en) | 2006-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2008503548A (ja) | 中枢神経系の炎症の治療のための化合物 | |
| US11291648B2 (en) | Powdered formulations of cromolyn sodium and alpha-lactose | |
| JP2008503549A (ja) | 中枢神経系の急性障害の治療のための化合物 | |
| KR100824491B1 (ko) | 면역염증 질환의 치료를 위한 조합 | |
| JP7217259B2 (ja) | てんかん及び関連疾患を患う患者の予防及び治療のためのメセンブレノール及び／又はメセンブラノール | |
| JP2004518653A (ja) | 不安障害を治療する方法 | |
| US6165515A (en) | Method for treatment of osteoporosis | |
| KR20140121475A (ko) | 특발성 염증성 근질환의 예방 또는 치료제 | |
| JP6708869B2 (ja) | 神経系疾患治療剤 | |
| WO2020015732A1 (zh) | 亚砜类化合物在预防放射性神经系统疾病中的用途 | |
| Lipartiti et al. | Monosialoganglioside GM1 reduces NMDA neurotoxicity in neonatal rat brain | |
| PT1673091E (pt) | Combinação compreendendo candesartan e rosuvastatina para o tratamento de aterosclerose | |
| Sato et al. | Telmisartan ameliorates inflammatory responses in SHR-SR after tMCAO | |
| CN111419800A (zh) | 用于治疗红斑狼疮的药物制剂及其制备方法 | |
| CN113521035B (zh) | 化学免疫联合治疗纳米药物的制备方法及应用 | |
| WO2022052016A1 (en) | Pharmaceutical compositions and uses thereof in treating parkinson's disease | |
| US20170035735A1 (en) | Use Of Enoximone In The Treatment Of Atopic Immune-Related Disorders, In Pharmaceutical Composition As Well As In Pharmaceutical Preparation | |
| CN115212194B (zh) | 纳多洛尔在制备治疗缺血/再灌注损伤药物及细胞保护药物中的应用 | |
| JP7219344B2 (ja) | 血液脳関門の透過性を増進させるｗ／ｏ／ｗ型トリオレインエマルジョンを利用した薬物伝達プラットホーム | |
| CN116236477B (zh) | 溶血磷脂酸受体5拮抗剂在制备心脏保护药物中的应用 | |
| EP1275638B1 (de) | Kombinationspräparat zur Therapie von immunologischen Erkrankungen | |
| DE60316775T2 (de) | Kombinationspräparat aus epothilone derivate und imidazotetrazinone | |
| TW202245738A (zh) | 富含類薑黃素之油性萃出物、其之製備方法及用以治療神經損傷相關疾病的用途 | |
| DE102005017592A1 (de) | Darreichungsformen und Kombinationspräparate von Pyrimidinbiosyntheseinhibitoren zur Erzielung zusätzlicher Wirkungen auf das Immunsystem | |
| JP2609882B2 (ja) | 脱髄性疾患治療薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080606 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080606 |
|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20100518 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100518 |