JP7217259B2

JP7217259B2 - てんかん及び関連疾患を患う患者の予防及び治療のためのメセンブレノール及び／又はメセンブラノール

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Publication number: JP7217259B2
Application number: JP2020503939A
Authority: JP
Inventors: ビルフリートディンプフェル、
Original assignee: エイチジーアンドエイチファーマスーティカルズ（ピーティワイ）リミテッド
Priority date: 2017-07-26
Filing date: 2018-07-25
Publication date: 2023-02-02
Anticipated expiration: 2038-07-25
Also published as: BR112019025578A2; WO2019021196A1; AU2018307730B9; AU2018307730B2; WO2019021196A9; JP2020528436A; CA3064164A1; AU2018307730A1; US20200215033A1; EP3658167A1

Description

本発明は、AMPA（α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸）受容体アンタゴニストでの治療に反応する疾患の治療及び予防に関する。本発明は、特に、アルカロイドであるメセンブラノール(mesembranol)及び／又はメセンブレノール(mesembrenol)、又はその許容できる医薬塩若しくは複合体の、てんかんの治療又は予防のための使用に関する。

メセン科(Mesembryanthemaceae)の植物であるSceletium tortuosumは、メセンブラノール、メセンブレノール、メセンブリン及びメセンブレノンなどのアルカロイドを含有することが知られている。近年、Sceletium tortuosumは、健康な人におけるストレスを緩和するための、また、幅広い心理学的な、精神医学的な、及び炎症性の状態を処置するための用途への相当な商業的関心を持たれている(Gericke, N. (2001) Clinical application of selected South African medicinal plants. Australas. J. Med. Herbal, 13, 3-17)。Sceletium tortuosumは、ヨーロッパの探検家及び入植者によるこれらの植物の使用の最古の報告書の前から、数千年間、狩猟採集民であるサン族(San)(歴史的にはブッシュマン(Bushmen)と称される)及び牧畜民であるコイ族(Khoi)(歴史的にはホッテントット(Hottentot)と称される)によって、単純な咀嚼物として、口渇及び空腹の軽減のために、疲労と闘うために、医薬として、並びに社交及び宗教(spiritual)目的のために使用されてきた(Gericke, N., Viljoen, A.M. (2008) Sceletium-A review update. Journal of Ethnopharmacology, 119, 653-63)。

sceletiumアルカロイドの化学及びこれまでに知られている効果は、Harveyら(2011年)(Harvey AH, Young LC, Viljoen AM, Gericke, NP: Pharmacological action of the South African medicinal and functional food plant Sceletium tortuosum and its principal alkaloids (Journal of Ethnopharmacology (2011), 137, 1124-1129))によって広範に記載されている。

本出願人は、驚いたことに、前述のアルカロイド（複数可）が、海馬におけるグルタミン酸作動性伝達に対する効果を有することを発見した。具体的には、メセンブラノール及びメセンブレノールが、AMPA（α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸）媒介性の神経伝達の減弱に最も強く影響を与えることが判明した。AMPA媒介性の神経伝達の減弱は、ある種の抗てんかん薬の作用機序として示されている(Steinhoff, B.J. (2015))。したがって、本出願人は、本発明による組成物が、てんかん及び関連する疾患の治療又は予防において、かなりの有用性を見いだされることを確信している。

本発明の第1の態様によれば、AMPA（α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸）受容体アンタゴニストでの処置に反応する疾患の予防又は治療における使用のための、アルカロイドであるメセンブラノール及びメセンブレノール、又はその許容できる医薬塩（複数可）若しくは複合体（複数可）の少なくとも1つを含む組成物が提供され、ここで、上記予防又は治療は、対象の海馬におけるAMPA媒介性の神経伝達を減弱する。

本発明に従えば、AMPA媒介性の神経伝達の減弱は、この組成物の投与の際に錐体細胞活性の抑制を誘発することによってもたらされる。

好ましくは、この組成物は、てんかん、てんかんに関連する状態、又はてんかんに関連する発作の治療又は予防のためのものであり得る。てんかんに関連する状態及び／又は発作には、片頭痛、脳血管及び心血管障害、胃腸障害、肺障害、認知症、慢性疲労、抑うつ、気分障害、不安、パーソナリティ障害、精神病性障害、非てんかん性発作、認知機能障害、抗てんかん薬(AED)関連の神経行動障害、自殺傾向、及び行動学的／精神医学的障害が含まれ得る。

本発明の好ましい実施態様では、この組成物は、メセンブラノール及びメセンブレノールを含む。

これらのアルカロイドの一般式を、以下に示す:

アルカロイドの原料は、Sceletium tortuosum種の植物又はSceletium tortuosumの抽出物などの、メセン科(Mesembryanthemaceae)の植物であり得る。

特定の投薬量中の抽出物の総アルカロイド含量は、(重量で)0.1%と2%の間、好ましくは(重量で)0.2%と0.6%の間、より好ましくは(重量で)0.2%と0.5%の間、最も好ましくは(重量で)0.35%と0.45%の間で変動する可能性がある。

好ましくは、抽出物は、総アルカロイド含量の少なくとも5%(w/w)のメセンブラノール、少なくとも20%(w/w)のメセンブレノール、又は40%(w/w)を超える、好ましくは50%を超える合わせた含量のメセンブラノールとメセンブレノールを含む。

本発明の一実施態様では、本発明による組成物は、総アルカロイド含量の少なくとも5%(w/w)を占めるメセンブラノール及び総アルカロイド含量の40%(w/w)超を占めるメセンブレノールを含み、（重量で）0.35%から0.45%の総アルカロイド含量を含有する、Zembrin(登録商標)として販売されるSceletium tortuosumの抽出物を含む。

本発明によれば、アルカロイドは、その薬学的に許容できる塩又は複合体の形態で使用することができる。こうした塩の調製は、当技術分野で公知の方法に従って実施することができる。適切な塩形成体には、すべての慣例的な薬学的に許容できる酸又は陰イオンが含まれ得る。グルクロン酸と結合させることも使用することができる。

この組成物は、栄養補助食品又は医薬組成物の形態であり得る。

この組成物は、あらゆる従来の経路で投与することができる。特に、この組成物は、それを必要とする対象への経口（oral）投与のためのものであり得る。しかし、他の手段による投与、例えば、経口（paroral）、局所、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、経鼻、吸入、直腸内、又は経皮も可能であり得る。

本発明による組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒剤、座剤、ペレット、液剤、分散の形態での投与のためのものであり得、ここでは、アルカロイド（複数可）（すなわち活性成分（複数可））を、薬学的に許容できる賦形剤及び担体物質と任意に組み合わせることができる。

本発明による組成物は、溶液形態であり得、ここでは、溶液は、好ましくは重量で0.5から2%、特に好ましくは総重量で0.6から1%の活性成分（複数可）を含む。

本発明による組成物は、固体形態であり得、ここでは、活性成分（複数可）は、活性成分増量剤(ラクトース、デキストロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプン、又はジャガイモデンプンが含まれる);滑沢剤、例えば、ケイ酸塩、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム、及び／又はポリエチレングリコール;結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルピロリドン:パルプ化剤(pulping agent)、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩、又はデンプングリコール酸ナトリウム、発泡混合物;着色剤;甘味料;湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸;医薬製剤中で使用される概して非毒性且つ薬理学的に不活性な賦形剤と組み合わせることができる。

この組成物は、当技術分野で公知の方法に従って、例えば、混合、造粒、ペレット化、糖コーティング、又は重ねコーティング(overlay coating)工程によって、製造又は製剤化することができる。

本発明による組成物は、経口投与のための液体分散であり得、シロップ、エマルジョン、又は懸濁液が含まれ得る。シロップは、担体、例えば、スクロース、若しくはグリセリンを伴うスクロース、及び／又はマンニトール、及び／又はソルビトールを含むことができる。

本発明による組成物は、懸濁剤及び／又はエマルジョンであり得、担体、例えば、天然樹脂、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含むことができる。

本発明による組成物は、注射による筋肉内投与のための懸濁液又は溶液であり得、ここでは、懸濁液又は溶液は、活性成分（複数可）と、任意で薬学的に許容できる担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコールと、さらに任意で適切な量の塩酸リドカインを含む。

本発明による組成物は、静脈内注射又は注入のための溶液であり得、担体、例えば、滅菌水、あるいは好ましくは、滅菌等張性塩水溶液を含むことができる。

本発明に従う組成物は、薬剤用担体を含むことができる。担体は、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、及びレシチンを含むことができる。

本発明に従う組成物は、局所適用のためのものであり得る。特に、この組成物は、クリーム、ローション、又はペーストの形態であり得る。さらに詳細には、この組成物は、活性成分（複数可）を従来の油性又は乳化担体と混合することによって調製することができる。

本発明に従えば、この組成物の投薬単位及び投薬速度は、次の通りであり得る:

経口投与のための組成物:
0.2から2mgの活性成分（複数可）、好ましくは1から1.5mgの活性成分（複数可）の1日用量。この1日用量を、例えば、1から3回の単一用量で、好ましくは2回の単一用量で投与することができる。

非経口投与(例えば、静脈内、皮下、筋肉内)のための組成物:
0.1から1mgの活性成分（複数可）、好ましくは0.5mgの活性成分（複数可）の1日用量。この1日用量を、例えば、1から3回の単一用量で、好ましくは1回の単一用量で投与することができる。

直腸内のための組成物:
0.5から4mgの活性成分（複数可）の1日用量、好ましくは1日あたり1.5mgの活性成分（複数可）用量。この1日用量を、例えば、1から3回の単一用量で、好ましくは1回の単一用量で毎日、投与することができる。

Zembrin(登録商標)などの栄養補助食品として:
10から200mg、好ましくは25～70mgのZembrin抽出物の1日用量。

薬学的に許容できる塩が使用される場合には、既存の公知方法の専門家が投薬量を適切に適合させなければならないということが理解されるであろう。

本発明はまた、アルカロイド、メセンブラノール若しくはメセンブレノール、又はその許容できる医薬塩若しくは複合体のうちの少なくとも1種を個体に投与することを含む、AMPA（α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸）受容体活性を調節する及び／又は阻害する方法にも及ぶ。

好ましくは、この方法は、てんかん、てんかんに関連する状態、又はてんかんに関連する発作の治療又は予防のためのものであり得る。

本発明の好ましい実施態様では、この方法は、メセンブラノール及びメセンブレノール、又はその許容できる医薬塩若しくは複合体を投与することを含む。

本発明はまた、AMPA（α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸）受容体アンタゴニストでの治療に反応する疾患の予防又は治療のための組成物であって、対象の海馬におけるAMPA媒介性の神経伝達を減弱する前記組成物の製造における、アルカロイドであるメセンブラノール若しくはメセンブレノール、又はその許容できる医薬塩若しくは複合体のうちの少なくとも1種の使用にも及ぶ。

本発明を、ここで、以下の非限定的な実施例によって、また、添付の概略的図面を参照して説明する。

集合スパイク振幅(population spike amplitude)(縦座標上の電圧として)の変化の観点からの、錐体細胞活性に対するZembrin(登録商標)の用量依存的効果。 (s)-(-)-5-フルオロウィラルジン（Fluorowillardine）のインビトロでの効果、及び5mg/kgのZembrin(登録商標)で前処置したラットの海馬の切片における錐体細胞活性に対するその効果の欠如。グルタミン酸(glutamate)受容体アゴニストの存在下での5mg/kgのZembrin(登録商標)の単一刺激の効果。グルタミン酸受容体アゴニストの存在下での5mg/kgのZembrin(登録商標)のθバースト刺激の効果。単一ショック刺激中の人工脳脊髄液(ACSF：artificial cerebrospinal fluid)又は2つの異なる濃度のZembrin(登録商標)アルカロイドの存在下での集合スパイクの振幅。 θバースト刺激中の人工脳脊髄液(ACSF)又は2つの異なる濃度のZembrin(登録商標)アルカロイドの存在下での集合スパイクの振幅。フルオロウィラルジン単独又は4種のZembrin(登録商標)アルカロイドを伴うフルオロウィラルジンの存在下での集合スパイクの振幅。

実施例A
海馬における長期増強を試験する方法
Schaffer側枝の電気刺激は、グルタメートの放出をもたらし、シナプス後部の錐体細胞の興奮をもたらす。この電気刺激の結果は、いわゆる集合スパイク(popスパイク)として記録することができる。得られた集合スパイクの振幅は、動員された錐体細胞の数を表す。海馬の錐体細胞活性のこのモデルは、集合スパイクの振幅の増大又は低下により、生理学的介入の効果を反映する。

このモデルは、エクスビボ条件下でも使用することができる。この場合、調製物は、1週間にわたり毎日投与され、その翌日、電気刺激に対する海馬内経路の感受性のインビトロでの特徴付けのために、海馬を摘出する。第2のステップ内で、グルタミン酸作動性伝達のいくつかの受容体アゴニストの存在下でその作用を試験することによって、研究中の調製物の作用機序にアプローチすることができる。こうした選択的な化合物が、その通常の作用を発揮できないならば、イオンチャネル型又は代謝型グルタミン酸受容体に関して、研究中の調製物の作用機序に対する手掛かりが得られる。

海馬切片は、19匹の雄の成体Sprague-Dawlayラット（Charles River Wiga, Sulzbach, Germany）から入手した。ラットは、実験の開始まで2週間、昼／夜逆転させた周期下に置いて、その概日リズムの活動期中の切片からのインビトロ活性が記録できるようにした(Dimpfel, W., Dalhoff, B., Hofmann, W., Schlueter, G. (1994) Electrically evoked potentials in the rat hippocampus slice in the presence of aminophylline alone and in combination with quinolones (European Neuropsychopharmacology, 4, 151-156))。

切片の調製は、以前に報告されているのと全く同じように実施した(Dimpfel, W. and Hoffmann, J.A. (2011) Effects of rasagiline, its metabolite aminoindan and selegiline on glutamate receptor mediated signalling in the rat hippocampus slice in vitro (BMC Pharmacology, 11, 2))。動物は、エーテル麻酔下で放血させた；完全な脳を取り出し、実体顕微鏡で見ながら海馬体を分離した。海馬の中央部分を、シアノアクリレート接着剤を使用して振動ミクロトーム(Rhema Labortechnik, Hofheim, Germany)の台に固定し、冷却した炭酸水素緩衝生理食塩水(人工脳脊髄液(ACSF):NaCl:124 mM、KCl:5mM、CaCl2:2mM、MgSO4:2mM、NaHCO3:26mM、グルコース:10mM)に浸し、400μ厚の切片に切断した。すべての切片を、使用前に、プレチャンバー内のカルボゲン飽和ACSF（pH 7.4）中で少なくとも1時間プレインキュベートした(Dimpfel, W., Spueler, M., Dalhoff, A., Hoffmann, W., Schlueter, G. (1991) Hippocampal activity in the presence of quinolones and fenbufen in-vitro (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35, 1142-1146))。

実験中、切片は、(Haas, HL., Schaerer, B., Vosmansky, M. (1979). A simple perfusion chamber for the study of nervous tissue slices in vitro (J Neurosci Methods, 1, 323-5))に従って、特別な灌流チャンバー(List Electronics, Darmstadt, Germany)中に、35℃で(Schiff, SJ., Somjen, GG. (1985) The Effects of Temperature on Synaptic Transmission in Hippocampal Tissue Slices (Brain Research, 345, 279-284))保持し、処理した。調製物は、180～230ml/hのACSFで灌流した。CA2領域内のSchaffer側枝の電気刺激(200μsパルス幅の200μA定電流パルス)、及びCA1の錐体細胞層からの細胞外電場電圧の記録(Dimpfel, W., Spueler, M., Dalhoff, A., Hoffmann, W., Schlueter, G. (1991) Hippocampal activity in the presence of quinolones and fenbufen in-vitro (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35, 1142-1146)。

増強機序を避けるために、測定は10分おきに実施した。各時点について4回の刺激―それぞれ20秒間隔―を平均した。単一刺激(SS：single stimuli)に対する3回の安定した応答を得た後、θバースト型パターン(TBS：theta burst type pattern)を適用することによって、長期増強を誘発した。4つの切片について3つのシグナルの平均振幅を平均して、絶対的電圧値の平均(ミリボルト)±平均値の標準誤差を与え、これがこれらの実験条件の1つを表す。

1週間にわたる5mg/kgもしくは10mg/kgのZembrin(登録商標)又はビヒクルの強制経口による毎日の投与の1日後に採取された、1日につき1匹のラットからの4つの切片を使用した。さらに、前処置されたラット(Zembrin(登録商標)又は対照)からの切片を、表1に列挙した異なる濃度のグルタミン酸受容体アゴニストの存在下で試験した。この実施例に使用したZembrin(登録商標)のバッチの総アルカロイド含量は、(重量で)0.42%であった。このバッチは、総アルカロイドのうちの11.91%メセンブラノール及び40.8%メセンブレノール(w/w)を含有していた。

ラットは、1週間にわたり毎日、5mg/kgもしくは10mg/kgのZembrin(登録商標)又は対照で処置した。翌日、インビトロ切片を使用することによって、海馬の興奮性の変化を調べた。図1に示した結果は、対象の海馬に対する単一刺激(10～80分)の実行後に、及びバースト刺激(90～120分)後に得られた。データは、3匹の動物／群からのn=12切片の平均±S.E.M.として示す。

Schaffer側枝の電気刺激は、集合スパイクとして記録される、錐体細胞の応答をもたらした。4mVまでの振幅が、異なる実験条件下で記録され、これは動員された錐体細胞の数を表す。図1は、1週間にわたり毎日5mg/kgのZembrin(登録商標)で前処置された動物からの切片が、単一刺激後に得られた集合スパイク振幅において低下した興奮性を示し、またθバースト刺激後に得られた集合スパイク振幅も、対照条件下よりも有意に低かったことを示す。

図1から、海馬の切片に対するエクスビボ研究に基づくと、Zembrin(登録商標)が、単一刺激後の錐体細胞活性の抑制と長期増強の抑制との両方を誘発することも分かる。

AMPA受容体活性化シグナルの変化にZembrin(登録商標)が干渉する可能性を試験するために、非常に強力且つ選択的な競合的AMPA受容体アゴニストである(S)-(-)-5-フルオロウィラルジンの存在下で、グルタミン酸作動性神経伝達を試験した。結果を、図面の図2に示す。0.10μM (S)-(-)-5-フルオロウィラルジンの存在下で、応答は、5mg/kgのZembrin(登録商標)で1週間、前処置した動物からの切片において得られたものと完全に合致した。AMPA受容体アゴニストは、Zembrin(登録商標)で前処置した動物からの切片では、その作用を発揮することができなかった。図2に示した結果は、単一の切片から、単一刺激(横座標上の60～80分)後又はバースト刺激(TBS)(100～120分)後に得られたものである。データは、平均±S.E.M.として示されている。シグナルの振幅は、mVでの電圧(縦座標)として与える。これらの結果から、Zembrin(登録商標)とAMPA受容体媒介性の神経伝達との強力な相互作用が推定できることが分かる。

海馬内のコミュニケーションは、異なるグルタミン酸受容体によって調節され、それらはイオンチャネル（NMDA及びAMPA）と直接的に関連するか又は代謝調節性の変化を介して作用する。これらの受容体における高強度アゴニストは、単一ショック刺激の存在下で又はθバースト刺激の際に、集合スパイク振幅の著しい増大を誘発する。

図3において、濃い網掛けの棒グラフは、グルタミン酸受容体アゴニスト単独の作用を表し、これはより初期の実験系列からの参照データに基づいている。（より薄い）灰色のグラフは、5mg/kg Zembrin(登録商標)で前処置された動物からの切片において測定された集合スパイク振幅を示す。p<0.01の統計的有意性に星印を付けている。図3は、単一ショック刺激によって得られたデータの概要を提供する。図3に示した結果は、単一刺激後の切片からのものである。データは、平均±S.E.M.として示している。シグナルの振幅は、mVでの電圧(y軸)として示している。

図3の結果は、特異的にAMPA受容体に作用するフルオロウィラルジンが、Zembrin(登録商標)で前処置した動物においては集合スパイクの増大をもはや誘発することができなかったことを示す。トランスACPDは、Zembrin(登録商標)で前処置した動物において、部分的にのみ活性であった。したがって、Zembrin(登録商標)は、イオンチャネル型受容体媒介性電気活性とのみ相互作用したと結論付けることができる。

図4は、θバースト刺激の際の切片からの結果を示す。データは、平均±S.E.M.として示す。シグナルの振幅は、mVでの電圧（y軸）として示す。図4において、濃い棒グラフは、グルタミン酸受容体アゴニスト単独の作用（より初期の実験系列からの参照データ）を表し、（より薄い）灰色のグラフは、5mg/kg Zembrin(登録商標)で前処置された動物からの切片において測定された集合スパイク振幅を示す。p<0.01の統計的有意性に星印を付けている。

実施例B
Zembrin(登録商標)に含有されている4種の重要なアルカロイド、すなわち、メセンブレノン、メセンブレノール、メセンブリン、及びメセンブラノールを、個々に単離した。ナノモル濃度領域の2つの濃度の存在下で、これらの単離されたアルカロイドのそれぞれに対して、実施例Aに記載したのと同様の試験を実施し、結果を、図5から7に示す。単一ショック刺激の条件下で得られたデータを、図5に提示する。図5では、p<0.01の統計的有意性に星印を付けている。θバースト刺激の条件下で得られたデータを、図6に示す。図6では、p<0.01の統計的有意性に星印を付けている。図7では、各記録条件について、3つの切片の平均値を表している。フルオロウィラルジン単独とアルカロイドの存在との間の統計的有意性を、星印によって示す（**=p<0.05;***=p<0.01）。

実例の図7において分かる通り、4種のアルカロイドのうち、メセンブラノールとメセンブレノールのみが、AMPA媒介性の伝達と相互作用する。

しかし、実例の図5及び6は、これらのすべてが、集合スパイク振幅を、有意な程度まで減弱することができることを明らかにしている。しかし、メセンブレノール及びメセンブラノールは、メセンブリン及びメセンブレノンと比較して、より強い減弱を誘発した。

メセンブリンは、より低い濃度で試験され、約17nMにおける他のアルカロイドと同程度の減弱を8.65nMにおいて発揮したことに留意するべきである。

AMPA受容体は、発作性脱分極変位(paroxysmal depolarization shift)（EEGスパイクの根拠）及び電気記録上の発作発射(seizure discharge)を含め焦点性てんかんにおける病理学的な電気化学的事象の、重要なメディエーターである。AMPA受容体は、てんかん病巣における同期性発射を媒介することに加えて、発作活動の局所的及び遠位脳領域への伝播において非常に重要である。1980年代初期から、イオンチャネル型グルタミン酸受容体の薬理学的阻害が、実験モデルにおけるてんかん発作を予防できることが知られている(Rogawski, MA. (2016) A fatty acid in the MCT ketogenic diet for epilepsy treatment blocks AMPA receptors (Brain, 139, 306-9))。

AMPAアンタゴニスト作用は、種々の抗てんかん薬の作用機序であることが報告されている(Steinhoff, B.J. (2015). The AMPA receptor antagonist Perampanel in the adjunctive treatment of partial-onset seizures: clinical trial evidence and experience (Ther Adv Neurol Disord, 8, 137-47))。同様に、Rohracherら(2016年)は、原発性全身性強直間代発作(primary generalized tonic-clonic seizure)に対する、AMPA受容体アンタゴニストであるペランパネルの有効性に言及している(Rohracher, A., Brigo, F., Hoefler, J., Kallss, G., Neuray, C., Dobesberger, J., Kuchukhidze, G., Leitinger, M., Trinka, E. (2016)). Perampanel for the treatment of primary generalized tonic-clonic seizures in idiopathic generalized epilepsy (Expert Opin Pharmacother 17, 1403-11))。Snoeijen-Schouwenaarsら(2017年)は、てんかん患者における、AMPAアンタゴニストであるペランパネルの有効性を記述している(Snoeijen-Schouwenaars FM, van Ool JS, Tan IY, Schelhaas HJ, Majoie MH (2017). Evaluation of perampanel in patients with intellectual disability and epilepsy (Epilepsy Behav, 66, 64-67))。

げっ歯類及び患者における様々なAMPA受容体アンタゴニストからの抗てんかん活性のさらなる証拠が、Orainら(2017年)によって記載されている(Orain, D., Tasdelen, E., Haessig, S., Koller, M., Picard, A., Dubois, C., Lingenhoehl, K., Desravaud, S., Floersheim, P., Carache, D., Urwyler, S., Kallen, J., Mattes, H. (2017). Design and Synthesis of Seluramanel, a Novel Orally Active and Competitive AMPA Receptor Antagonist (Chem Med Chem, 12, 197-201))。

抗発作活動の作用機序としてのAMPA受容体阻害は、Changら(2016年)によって、デカン酸についても証明されている(Chang, P., Augustin, K., Boddum, K., Williams, S., Sun, M., Terschak JA., Hardege, JD., Chen, PE., Walker, MC., Williams, RSB. (2016) Seizure control by decanoic acid through direct AMPA receptor inhibition (Brain, 139, 431-43))。

したがって、アルカロイドであるメセンブラノール及びメセンブレノール、並びにメセンブラノールとメセンブレノールを含有するZembrin(登録商標)は、AMPA受容体アンタゴニスト特性を示し、そのことに起因して、これらの活性成分が独立に又は組み合わせで抗てんかん作用を有し、てんかん、てんかんに関連する状態、又はてんかんに関連する発作を患う患者の治療に使用できることが容易に明らかであろう。

本出願人が認識している、てんかんの治療のために一般に使用される組成物は、幅広い副作用、具体的には血球数の変化、並びに腎臓及び肝臓損傷の発生に関する副作用を有する。本出願人が認識している、てんかんを治療するためのほとんどすべての公知の組成物は、患者の反応能力にとって有害であり、したがって、患者の運転適性に負の影響を与える。現在、多くの型のてんかんは、医薬で有効にコントロールすることができない。しばしば、様々なリスクを伴う手術が、てんかんを患う患者のための唯一の治療選択肢である。

したがって、良好な治療効果を有し、且つ潜在的副作用率が最も低い、改善された組成物の必要性が存在する。典型的には、副作用率が低い組成物は、天然産物が関わるものである。アルカロイドであるメセンブレノール及びメセンブラノールを含有するメセン科(Mesembryanthemaceae)からの抽出物は、非常に高い最大耐量及び最大無毒性量(no-observed-adverse-events level)(Murbach et al (2014) A toxicological safety assessment of a standardized extract of Sceletium tortuosum (Zembrin) in rats. Food and Chemical Toxicology 74:190-199)を有し、ヒトにおける毎日の補助食品として使用された場合の良好な忍容性及び低い副作用報告(Nell et al (2013) A Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Placebo-Controlled Trial of Extract Sceletium tortuosum (Zembrin) in Healthy Adults. J Alt Compl Medicine 18:1-7)を有することが示されている。このことは、植物又は抽出物由来の天然産物を、アルカロイドの送達のための魅力的な組成物とする。
本開示は以下の実施形態を含む。
［１］
AMPA（α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸）受容体アンタゴニストでの治療に反応する疾患の予防又は治療における使用のための、アルカロイドであるメセンブラノール及びメセンブレノール又はその許容できる医薬塩若しくは複合体のうちの少なくとも1つを含む組成物であって、前記予防又は治療が対象の海馬におけるAMPA媒介性の神経伝達を減弱する、組成物。
［２］
前記AMPA媒介性の神経伝達の減弱が、前記組成物の投与の際に錐体細胞活性の抑制を誘発することによってもたらされる、［1］に記載の使用のための組成物。
［３］
前記AMPA受容体アンタゴニストでの治療に反応する疾患が、てんかん又はてんかんに関連する状態である、［1］又は［2］に記載の使用のための組成物。
［４］
前記てんかんに関連する状態が、片頭痛、脳血管及び心血管障害、胃腸障害、肺障害、認知症、慢性疲労、抑うつ、気分障害、不安、パーソナリティ障害、精神病性障害、非てんかん性発作、認知機能障害、抗てんかん薬(AED)関連の神経行動障害、自殺傾向、及び行動学的／精神医学的障害を含む群から選択される、［3］に記載の使用のための組成物。
［５］
前記組成物が、メセンブラノール及びメセンブレノールを含む、［1］～［4］のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
［６］
前記組成物が、植物sceletium tortuosumからの抽出物から得られ、且つ前記組成物が、（重量で）0.35%から0.45%の総アルカロイド含量を含有し、メセンブラノールが前記総アルカロイド含量の少なくとも5%(w/w)を占め、メセンブレノールが前記総アルカロイド含量の40%(w/w)超を占める、［5］に記載の使用のための組成物。
［７］
AMPA（α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸）受容体アンタゴニストでの治療に反応する疾患の予防又は治療における、アルカロイドであるメセンブラノール及びメセンブレノール又はその許容できる医薬塩若しくは複合体のうちの少なくとも1つを含む組成物の使用であって、前記予防又は治療が対象の海馬におけるAMPA媒介性の神経伝達を減弱する、使用。
［８］
前記AMPA媒介性の神経伝達の減弱が、前記組成物の投与の際に錐体細胞活性の抑制を誘発することによってもたらされる、［7］に記載の使用。
［９］
前記AMPA受容体アンタゴニストでの治療に反応する疾患が、てんかん又はてんかんに関連する状態である、［7］又は［8］に記載の使用。
［１０］
前記てんかんに関連する状態が、片頭痛、脳血管及び心血管障害、胃腸障害、肺障害、認知症、慢性疲労、抑うつ、気分障害、不安、パーソナリティ障害、精神病性障害、非てんかん性発作、認知機能障害、抗てんかん薬(AED)関連の神経行動障害、自殺傾向、及び行動学的／精神医学的障害を含む群から選択される、［9］に記載の使用。
［１１］
前記組成物が、メセンブラノール及びメセンブレノールを含む、［7］～［10］のいずれか一項に記載の使用。
［１２］
前記組成物が、植物sceletium tortuosumからの抽出物であり、且つ前記組成物が、（重量で）0.35%から0.45%の総アルカロイド含量を含有し、前記総アルカロイド含量の少なくとも5%(w/w)を占めるメセンブラノール及び前記総アルカロイド含量の40%(w/w)超を占めるメセンブレノールを含む、［11］に記載の使用。

Claims

AMPA（α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸）受容体アンタゴニストでの治療に反応する疾患の予防又は治療における使用のための、0.35%から0.45% (w/w)の総アルカロイド含量を含有し、メセンブラノールが前記総アルカロイド含量の少なくとも5% (w/w)を占め、メセンブレノールが前記総アルカロイド含量の40% (w/w)超を占める組成物であって、前記予防又は治療が対象の海馬におけるAMPA媒介性の神経伝達を減弱する、組成物。
前記AMPA媒介性の神経伝達の減弱が、前記組成物の投与の際に錐体細胞活性の抑制を誘発することによってもたらされる、請求項１に記載の使用のための組成物。
前記AMPA受容体アンタゴニストでの治療に反応する疾患が、てんかん又はてんかんに関連する状態である、請求項１又は２に記載の使用のための組成物。
前記てんかんに関連する状態が、片頭痛、脳血管及び心血管障害、胃腸障害、肺障害、認知症、慢性疲労、抑うつ、気分障害、不安、パーソナリティ障害、精神病性障害、非てんかん性発作、認知機能障害、抗てんかん薬(AED)関連の神経行動障害、自殺傾向、及び行動学的／精神医学的障害を含む群から選択される、請求項３に記載の使用のための組成物。
前記組成物が、植物Sceletium tortuosumからの抽出物を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸（AMPA）受容体活性の阻害用の組成物であって、前記組成物は、0.35%から0.45% (w/w)の総アルカロイド含量を含有し、メセンブラノールが前記総アルカロイド含量の少なくとも5% (w/w)を占め、メセンブレノールが前記総アルカロイド含量の40% (w/w)超を占める、組成物。
前記組成物はSceletium tortuosumの抽出物を含む、請求項６に記載の組成物。