JP2008503549A - 中枢神経系の急性障害の治療のための化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、投与することにより、特に、グリベンクラミドを投与した場合には、小膠細胞の神経保護効果が増強されることから、ヒト含む哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）の急性損傷の治療的処置および／または予防的処置に使用できるＫ_ＡＴＰチャネル閉鎖薬（ＫＣＣ）に関する。結果として、前記Ｋ_ＡＴＰチャネル閉鎖薬は、ＣＮＳ疾患の急性期、例えば、発作、痙攣、軸索損傷、外傷性損傷、神経変性、脊髄損傷、ならびにＣＮＳの自己免疫疾患および感染症の治療に使用できる。さらに、同位体修飾したＫＣＣも、ＣＮＳの急性損傷の検出およびモニタリング用診断薬の製造に使用できる。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、ヒトおよび動物医薬品の分野、具体的には、疾患、特に、中枢神経系の急性障害に関連する疾患の治療および診断のための化合物に関する。
背景技術

小膠細胞は、中枢神経系（ＣＮＳ）全域の非重複領域に分布する。小膠細胞とは、機能に関する用語として、脳、脊髄および眼球の神経構造全域の免疫補助細胞のネットワークを表し、脅威の内在性センサーとしての役割を果たす。小膠細胞は、そのＣＮＳ微小環境の変化に対する高感受性から、前哨としての働きもする(G.W. Kreutzberg, Trends Neurosci. 1996, vol. 19, pp. 312-8参照)。ＣＮＳを障害から保護するだけでなく、炎症および自己免疫応答の効果を増幅し、かつ細胞性神経変性を媒介するという小膠細胞の二元的役割から、活性化小膠細胞によってもたらされる利益についてはまだ議論の余地がある(W.J. Streit et al., Prog. Neurobiol. 1999. vol. 57, pp. 563-81参照)。

ＣＮＳ障害により、ニューロンの遺伝子発現が迅速に変化し、近くの小膠細胞を支援のために刺激する。ＣＮＳ損傷の保護の第１段階である小膠細胞の活性化(L. Minghetti et al., Prog. Neurobiol. 1998, vol. 54, pp. 99-125参照)は、さらなる組織障害の抑止に対応する。損傷後、初期活性化小膠細胞は、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１０およびＴＧＦ−β）を分泌し、グルタミン酸輸送体を発現して、過興奮性毒性傷害を防御する。
そのため、この急性期では、デノボ小膠細胞Ｇｌｕ輸送体発現によって活性星状細胞によるグルタミン酸クリアランスが後押しされて(A.V. Vallat-Decouvelaere et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2003, vol. 62, pp. 475-85参照)、過興奮性毒性傷害を回避する。この初期損傷後事象では、分派した小膠細胞でのＥＡＡＴ１、ＥＡＡＴ２およびＥＡＡＴ３グルタミン酸輸送体の発現により、グルタミン酸が媒介する興奮性神経細胞死を防御する(F. Lopez-Redondo et al., Brain Res. Mol. Brain Res. 2000, vol. 76, pp. 429-35; F. 35 Chretien et al., Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2002, vol. 28, pp. 410-7参照)。

現在のところ、ＣＮＳの急性傷害を防ぐために、臨床実践で提案されている治療はほとんどない。そのような治療は、神経細胞死に関与する機構の活性化を抑制または阻止することに向けられるが、それらの有効性には制限があり、時には矛盾している場合がある。フリーラジカルを中和し、それらの毒性を回避する、メシル酸チリラザドおよびエブセレン（２−フェニル−１，２−ベンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン）などのいくつかの薬剤が提示され、他にも細胞内カルシウム毒性を低減したり（例えば、ニモジピン）、ＧＡＢＡ作用性神経伝達（例えば、クロメチアゾール）やグルタミン酸神経伝達（例えば、マグネシウム）を妨げたりする薬剤が提示されている。しかし、現在のところ、ＣＮＳの急性傷害を回避して、患者に良好な有効性と安全性の高さの両方を提供する治療は存在しない。

実際に、特異的治療法のない状況では、急性障害後には、この時期の大半、患者は数日間臨床経過観察下におかれ、有益な漸進的変化をただ待つのみである。よって、ＣＮＳの急性障害の早期治療のための新規治療薬を提供することが望ましい。

発明の概要
本発明者らは、驚くべきことに、ヒトおよび齧歯類活性化小膠細胞が、心臓および筋組織、ニューロンならびに膵臓β細胞において知られているＫ_ＡＴＰチャネルと類似したＫ_ＡＴＰチャネルを強く発現するということを見出した。Ｋ_ＡＴＰチャネルは、最初に心臓で見つかり(A. Noma, Nature 1983, vol. 305, pp. 147-8参照)、その後、膵臓、骨格筋、平滑筋、下垂体、腎臓の尿細管細胞、血管細胞およびいくつかの脳領域の特定のニューロンにおいても記載された。

活性化小膠細胞がＫ_ＡＴＰチャネルを発現するという事実から、Ｋ_ＡＴＰチャネル閉鎖薬（ＫＣＣ）（スルホニル尿素など）がＣＮＳを急性障害から保護するための治療標的となる。ＫＣＣは、これまで２型糖尿病の治療に使用されてきた。本発明者らは、ＫＣＣ、特にグリベンクラミドが、急性小膠細胞反応を増強し、種々のＣＮＳ病変、例えば、発作、痙攣、軸索損傷、外傷性傷害、神経変性、脊髄損傷、感染症および自己免疫疾患におけるＡＭＰＡに誘導される（ＡＭＰＡ：α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオン酸）脳過興奮性毒性を回避するということを見出した。ＫＣＣは、初期生存期間の分派小膠細胞によるシナプスのグルタミン酸除去および抗炎症性サイトカインの分泌を促進する。

よって、本発明は、ヒトを含む哺乳類におけるＣＮＳの急性障害の予防、治療および／または診断薬の製造のためのＫＣＣまたはその同位体修飾物の使用に関する。本発明はまた、ＣＮＳの急性障害に罹患しているか、または罹患しやすいヒトを含む哺乳類の予防、治療および／または診断法も提供し、この方法は、有効量のＫＣＣまたはその同位体修飾物を、適量の許容される希釈剤または担体とともに投与することを含む。

ＫＣＣは、一般にスルホニル尿素である。それらの例としては、グリベンクラミド、トルブタミド、グリクラジド、グリキドン、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリドおよびグリセンチドがある。本発明の特定の実施形態では、ＫＣＣはグリベンクラミドである。

本発明の特定の実施形態では、ＣＮＳの急性障害は、ＣＮＳ損傷、例えば、脳損傷、脊髄損傷、全虚血、局所虚血、低酸素症、発作、痙攣、癲癇、癲癇重積、ＣＮＳの血管疾患の急性期、神経眼科疾患（例えば、炎症性視神経症および網膜炎）、ならびに外傷が原因となって起こる。もう１つの実施形態では、ＣＮＳの急性障害は、ＣＮＳ変性疾患が原因となって起こる。さらに詳しくは、ＣＮＳ変性疾患は、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳障害および副腎白質ジストロフィーである。もう１つの実施形態では、ＣＮＳの急性障害は、ＣＮＳの感染症、特に脳脊髄炎、ならびにウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ脳炎）、寄生虫による感染症（原生動物および後生動物による感染症）、細菌感染症（例えば、化膿性軟膜炎および脳膿瘍）、マイコプラズマ感染症ならびに真菌感染症に起因する髄膜炎が原因となって起こる。もう１つの実施形態では、ＣＮＳの急性障害は、自己免疫疾患、特に、脱髄疾患、例えば、多発性硬化症およびフェニルケトン尿症が原因となって起こる。もう１つの実施形態では、ＣＮＳの急性障害は、栄養、代謝または毒性障害、特に肝性脳症、鉛中毒および麻薬中毒が原因となって起こる。

本発明によれば、ＫＣＣは、ＣＮＳの急性過興奮性毒性作用を抑制するため、ＣＮＳ疾患の急性期の治療に利用することができる。

当然のことではあるが、「治療」とは、予防および初期症状の緩和を含むことを意図している。本記載において、用語「初期」と「急性」は、障害の修飾語句として同じ意味で用いられる。

当業者ならば、グリベンクラミドなどのＫＣＣについての、経口、頬、非経口、デポーもしくは直腸投与によるか、または吸入もしくは通気（口または鼻のいずれかを介する）によるなどの適切な投与を選択するであろう。経口および非経口製剤が好ましい。それらの投与は、急性障害に従う限られた治療濃度域に関係していることが好ましい。
ＫＣＣは、経口投与用に、例えば、従来の方法によって薬学上許容される賦形剤を用いて調製される錠剤またはカプセル剤の形態をとってもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤または懸濁剤の形態をとってもよいし、あるいは使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで構成する乾燥品として提供してもよい。このような液体製剤は、従来の方法によって医薬上許容される添加剤を用いて調製することができる。経口投与用の製剤は、活性化合物が制御放出されるように適切に調剤することができる。

脳、脊髄および神経眼科処置などの術中のＣＮＳの外科処置用の液体製剤は、例えば、液剤または懸濁剤の形態をとってもよいし、あるいは直接塗布する（例えば、散剤、ゲル剤もしくは固相支持体に含浸させたもの）か、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクル（例えば、滅菌パイロジェンフリー水）で再構成する乾燥品として提供してもよい。このような液体製剤は、従来の方法によって、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）および防腐剤（例えば、メチルもしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩またはソルビン酸）などの薬学上許容される添加剤を用いて調製することができる。この製剤には、バッファー塩と、場合によって、必要に応じて、生理学的担体（生理食塩水または乳酸加リンガー液など）中の複数の活性物質（例えば、抗生物質）も含めてよい。液剤は、ＣＮＳの神経保護を増強するために、外科的および診断的処置中の創傷の連続洗浄に使用される。

ＫＣＣは、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用に調剤することができる。注射用の処方物は、防腐剤を加えた単位投与形（例えば、アンプルまたは複数回投与用容器で）で提供することができる。組成物は、懸濁液、溶液または油性もしくは水性ビヒクル中のエマルジョンのような形態をとってよく、安定剤および／または分散剤のような薬剤を含めてもよい。また、有効成分は、使用前に好適なビヒクル（例えば、滅菌パイロジェンフリー水）で構成する散剤形態であってよい。

ＫＣＣは、例えば、頸動脈注射、腰もしくは大槽穿刺、脳室内もしくは組織注入による局所投与用に、好適な送達装置を介する投与用の液剤として、あるいは好適な送達装置を用いた投与に適した担体を含む混合散剤として調剤することができる。

ＫＣＣは、坐剤または保持浣腸剤（例えば、ココアバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含有する）などの直腸用組成物としても調剤することもできる。

ＫＣＣは、経鼻および経眼投与用に、好適な定量もしくは単位用量装置を介する投与用の液剤として、あるいは好適な送達装置を用いた投与に適した担体を含む混合散剤として調剤することもできる。

好適な用量範囲については、当業者ならば一般的に分かるであろう。よって、本発明の条件に用いるために、ＫＣＣが有効であることが分かっている他の条件に適した用量でも化合物を使用することができる。当然のことではあるが、患者の年齢および状態に応じて、日常的に用量を変更することが必要であり、正確な用量は、最終的には医師または獣医の判断によるものとする。また、投与の経路や選択された特定化合物によっても用量は異なる。好適な用量範囲は、例えば、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．１〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。

本発明において有用なＫＣＣは、他のＫＣＣと組み合わせて、かつ／または他の治療薬と組み合わせて投与することができ、便宜な方法によるあらゆる便宜な経路での投与用に調剤することができる。適当な用量については、当業者ならば一般的に分かるであろう。

本発明はまた、ＣＮＳの急性障害の診断薬の製造のための同位体修飾したＫＣＣの使用についても言及する。当業者ならば、同位体と技術を適切に選択して、小膠細胞の反応を検出かつ追跡できるであろう。機能的脳画像法、例えば、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）、単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）および核磁気共鳴法（ＮＭＲ）では、ＣＮＳにおける小膠細胞の反応の分布を示す画像を得ることができる。一度活性化すると、小膠細胞は、特定領域に非常に制限された、疾患過程への関与を示す。このことにより、任意の活動性疾患過程の正確な空間位置確認ができるだけの診断価値がそれらに与えられる。ＫＣＣは、例えば、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１７Ｆ、^３１Ｐ、^１Ｈまたは^１７Ｏで標識することができる。

説明および特許請求の範囲を通じて、用語「含む」およびその用語の変化形、例えば、「含んでなる」とは、他の技術的特徴、添加剤、成分または工程を排除することを意図したものではない。本願の要約は、引用することにより本明細書の一部とされる。本発明のさらなる目的、利点および特徴は、記載の検討により当業者には明らかになり、本発明の実施によっても分かる。以下の実施例および図面を例として示すが、本発明を限定することを意図するものではない。

特定の実施形態の具体的説明
グリベンクラミドは小膠細胞の反応を増強し、ＡＭＰＡに誘導されるラット海馬過興奮性毒性障害を回避する

このモデルでは、星状膠細胞および小膠細胞の反応を伴うニューロン欠損を特徴とする神経変性過程を引き起こすラット海馬のグルタミン酸受容体の急性定位過剰活性化を利用する(F. Bernal et al., Hippocampus 2000, vol. 10, pp. 296-304; F. Bernal et al., Exp. Neurol. 2000, vol. 161, pp. 686-95参照)。この神経変性モデルでは、エキセシン（抱水クロラールとペントバルビタールナトリウムの混合物；０．３ｍｌ／１００ｇ体重、ｉ．ｐ．）を用いてラットを麻酔し、Kopf定位フレームに設置し、切歯棒を−３．３ｍｍに設定した。背側海馬を狙って脳内注射をブレグマ後方３．３ｍｍ、外側２．２ｍｍ、硬膜から腹側２．９ｍｍにて行った(G. Paxinos et al., “The rat brain in stereotaxic coordinates”, Sydney: Academic Press 1986参照)。０．５μｌの量を５分間かけて注入した。

異なる４群のラットに、以下のように、２時間の間隔をおいて２回の注射を行った：ａ）シャム(sham)ラット（ｎ＝４）は、ＰＢＳの注射を２回行った；ｂ）ＡＭＰＡラット（ｎ＝４）は、最初に５．４ｍＭ ＡＭＰＡの注射を行い、次にＰＢＳの注射を行った；ｃ）グリベンクラミドラット（ｎ＝４）は、２０μＭグリベンクラミドの注射を２回行った；ｄ）ＡＭＰＡ＋グリベンクラミドラット（ｎ＝４）は、最初に５．４ｍＭ ＡＭＰＡ＋２０μＭグリベンクラミドの注射を行い、次に２０μＭグリベンクラミドの注射を行った。損傷の２４時間後、総てのラットを犠牲にした。

ラットを０．１Ｍリン酸バッファー（ＰＢ，ｐＨ７．４）３００ｍｌ、続いて氷冷固定液３００ｍｌ（流速２０ｍｌ／分）で心臓灌流した。固定液の構成は、ＰＢ中４％（ｗ／ｖ）パラホルムアルデヒドであった。脳を摘出し、ＰＢ中１５％（ｗ／ｖ）スクロースで凍結保護した後、ドライアイスで凍結した。

クリオスタット切片（１２μｍ）を背側海馬の位置（ブレグマ−３．３ｍｍ）で得た。イソレクチンＢ４（ＩＢ４）組織化学を行って、小膠細胞の反応を確認した(C.A. Colton et al., J. Histochem. Cytochem. 1992, vol. 40, pp. 505-12参照)。クレシルバイオレットにより染色した切片で海馬形態学を検討した。損傷領域と小膠細胞症の評価をクレシルバイオレット陽性に染色された切片およびＩＢ４陽性に染色された切片それぞれで行った。これらのパラメーターをコンピューターを使った画像解析システム（ＯＰＴＩＭＡＳ（登録商標），BioScan Inc., Washington, USA）により解析した。ＩＢ４染色された反応性微小細胞を、透過型光学顕微鏡(Axiolab, Zeiss, Gottingen, Germany)に取り付けられた接眼レンズのグリッドを使って倍率×１００で計数した。一元配置分散分析(ANOVA)により群間の差を比較した後、ＬＳＤ事後的検定を行った。結果は、平均±ＳＥＭとして表す。総ての解析をコンピュータープログラム ＳＴＡＴＧＲＡＰＨＩＣＳ(STSC Inc., Rockville, MD, USA)で実施した。

シャム群およびグリベンクラミド群において認められた小膠細胞の反応は、類似しており、それぞれ、面積０．１７±０．０４ｍｍ^２および０．１６±０．０３ｍｍ^２に達していた。ＡＭＰＡラットでは、強い小膠細胞症がはっきりと表れ、アメーバ様微小細胞が０．４４±０．０７ｍｍ^２の範囲に広がっていた。ＡＭＰＡ＋Ｇｌｉｂ群では、この小膠細胞症の領域は、１．０４±０．１１ｍｍ^２（ＡＭＰＡ群の２３６％）に増大した(一元配置分散分析による検定結果：Ｆ_３，１_２＝３１．８１；ｐ＝０．０００１)（図１参照）。

４つの総ての群で認められた反応性微小細胞の密度は類似であり、シャム群では５０４±８２細胞／ｍｍ^２、グリベンクラミド群では６１４±９１細胞／ｍｍ^２、ＡＭＰＡ群では６４５±５９細胞／ｍｍ^２、ＡＭＰＡ＋Ｇｌｉｂ群では５６８±５６細胞／ｍｍ^２であった。神経細胞が多く存在するＣＡ１錐体層の定量に関する図２に示されるように、この最後の群における小膠細胞の反応の２３６％増加は、大きな海馬損傷がないことと関係していた。この層では、ＡＭＰＡラット群で認められた０．１３０±０．０１５ｍｍ^２の損傷が、ＡＭＰＡ＋Ｇｌｉｂ群では、シャム群およびグリベンクラミド群それぞれで認められた範囲０．００９±０．００１５ｍｍ^２および０．０１２±０．００１７ｍｍ^２と類似の０．０１５±０．００１６ｍｍ^２に縮小した（一元配置分散分析による検定結果：Ｆ_３，１１＝５２．１４；ｐ＝０．００００１）。

これらの結果から、グリベンクラミドが小膠細胞の活性化を増強し、海馬過興奮性毒性障害を回避することは明らかである。ＡＭＰＡ＋グリベンクラミドで処置した動物では、ＡＭＰＡで処置した動物と比べて海馬損傷がないことが観察された。

ＰＢＳ（シャム、Ｓ）、グリベンクラミド（Ｇｌｉｂ）、ＡＭＰＡおよびＡＭＰＡ＋グリベンクラミド（ＡＭＰＡ＋Ｇｌｉｂ）の定位マイクロインジェクションによって誘導された海馬小膠細胞症領域（Ａ、単位ｍｍ^２）を示す図である。１個のアスタリスクは、シャムとｐ＜０．０１において差があることを意味し、記号＃は、ＡＭＰＡとｐ＜０．０１において差があることを意味する（ＬＳＤ事後的(post-hoc)検定）。 ＰＢＳ（シャム、Ｓ）、グリベンクラミド（Ｇｌｉｂ）、ＡＭＰＡまたはＡＭＰＡ＋グリベンクラミド（ＡＭＰＡ＋Ｇｌｉｂ）の定位マイクロインジェクションによって誘導された海馬ＣＡ１損傷の領域（Ａ、単位ｍｍ^２）を示す図である。１個のアスタリスクは、シャムとｐ＜０．０１において差があることを意味し、記号＃は、ＡＭＰＡとｐ＜０．０１において差があることを意味する（ＬＳＤ事後的検定）。

Claims (26)

1. ヒトを含む哺乳類におけるＣＮＳの急性障害の予防、治療および／または診断薬の製造のためのＫ_ＡＴＰチャネル閉鎖薬（ＫＣＣ）またはその同位体修飾物の使用。
2. 前記Ｋ_ＡＴＰチャネル閉鎖薬が、スルホニル尿素である、請求項１に記載の使用。
3. 前記障害はＣＮＳ損傷が原因となって起こる、請求項２に記載の使用。
4. 前記ＣＮＳ損傷が、脳損傷、脊髄損傷、全虚血、局所虚血、低酸素症、発作、痙攣、癲癇、癲癇重積、ＣＮＳの血管疾患、神経眼科疾患ならびに外傷からなる群から選択される、請求項３に記載の使用。
5. 前記障害がＣＮＳ変性疾患が原因となって起こる、請求項２に記載の使用。
6. 前記ＣＮＳ変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳障害および副腎白質ジストロフィーからなる群から選択される、請求項５に記載の使用。
7. 前記障害がＣＮＳの感染症が原因となって起こる、請求項２に記載の使用。
8. 前記ＣＮＳの感染症が、ウイルス感染症、寄生虫による感染症、細菌感染症、マイコプラズマ感染症ならびに真菌感染症からなる群から選択される、請求項７に記載の使用。
9. 前記障害が自己免疫疾患が原因となって起こる、請求項２に記載の使用。
10. 前記自己免疫疾患が、多発性硬化症およびフェニルケトン尿症からなる群から選択される、請求項９に記載の使用。
11. 前記障害が栄養、代謝または毒性障害が原因となって起こる、請求項２に記載の使用。
12. 前記障害が、肝性脳症、鉛中毒および麻薬中毒からなる群から選択される、請求項１１に記載の使用。
13. 前記Ｋ_ＡＴＰチャネル閉鎖薬がグリベンクラミドである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
14. ＣＮＳの急性障害に罹患しているか、または罹患しやすいヒトを含む哺乳類の予防、治療および／または診断方法であって、有効量のＫ_ＡＴＰチャネル閉鎖薬（ＫＣＣ）またはその同位体修飾物を、適量の許容される希釈剤または担体とともに投与することを含む方法。
15. 前記Ｋ_ＡＴＰチャネル閉鎖薬がスルホニル尿素である、請求項１４に記載の方法。
16. 前記障害がＣＮＳ損傷が原因となって起こる、請求項１５に記載の方法。
17. 前記ＣＮＳ損傷が、脳損傷、脊髄損傷、全虚血、局所虚血、低酸素症、発作、痙攣、癲癇、癲癇重積、ＣＮＳの血管疾患、神経眼科疾患ならびに外傷からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
18. 前記障害がＣＮＳ変性疾患が原因となって起こる、請求項１５に記載の方法。
19. 前記ＣＮＳ変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳障害および副腎白質ジストロフィーからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
20. 前記障害がＣＮＳの感染症が原因となって起こる、請求項１５に記載の方法。
21. 前記ＣＮＳの感染症が、ウイルス感染症、寄生虫による感染症、細菌感染症、マイコプラズマ感染症ならびに真菌感染症からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
22. 前記障害が自己免疫疾患が原因となって起こる、請求項１５に記載の方法。
23. 前記自己免疫疾患が、多発性硬化症およびフェニルケトン尿症からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
24. 前記障害が栄養、代謝または毒性障害が原因となって起こる、請求項１５に記載の方法。
25. 前記障害は、肝性脳症、鉛中毒および麻薬中毒からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
26. 前記Ｋ_ＡＴＰチャネル閉鎖薬がグリベンクラミドである、請求項１４〜２５のいずれか一項に記載の方法。

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