PT1673091E - Combinação compreendendo candesartan e rosuvastatina para o tratamento de aterosclerose - Google Patents

Combinação compreendendo candesartan e rosuvastatina para o tratamento de aterosclerose Download PDF

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rosuvastatin
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Astrazeneca Uk Ltd
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Description

DESCRIÇÃO "COMBINAÇÃO COMPREENDENDO CANDESARTAN E ROSUVASTATINA PARA O TRATAMENTO DE ATEROSCLEROSE" A presente invenção refere-se a uma combinação compreendendo candesartan e rosuvastatina. A presente invenção refere-se também a composições farmacêuticas compreendendo a combinação aqui mencionada anteriormente. A presente invenção refere-se também à utilização de uma combinação aqui acima mencionada na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de aterosclerose. A aterosclerose é uma patologia mediada por processos patológicos complexos que resultam em depósitos lipídicos irregularmente distribuídos nas artérias e é um principal factor de contribuição para a doença coronária cardíaca. Uma redução na aterosclerose é, por isso, um alvo principal para reduzir o número de eventos cardiovasculares, por exemplo, enfarte do miocárdio, agravamento da angina, paragem cardiaca, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva e morte cardiovascular. A dislipidemia, particularmente, nível plasmático elevado de lipoproteína de baixa densidade (LDL) é um dos principais factores de risco na aterosclerose. Estudos clínicos demonstraram que a redução do nível plasmático de LDL com inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA) 1 reductase, normalmente conhecidos como estatinas, resulta num risco mais reduzido de eventos cardiovasculares. A activação do sistema renina-angiotensina (RAS) pode ser considerada outro factor de risco importante na aterosclerose. A activação do RAS, com a formação da angiotensina (li) (A (11)) e a activação dos receptores da A (II), foram implicados na aterogénese, ruptura de placa, disfunção isquémica do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva (Singh e Mehta, Arch Intern Med, 2003, vol 163, 1296-1304). O Pedido de Patente Internacional WO 95/26188 divulga o tratamento de aterosclerose com bloqueadores do receptor A(II), opcionalmente em combinação com inibidores da HMGCoA reductase. O Pedido de Patente Internacional WO 01/76573 divulga a utilização de, pelo menos, dois de um antagonista de A(II), um inibidor de ACE (enzima de conversão da angiotensina) e um inibidor de HMGCoA reductase para a prevenção ou atraso da progressão numa lista de patologias, entre as quais está a ateroscelorose.
Verificou-se, de um modo surpreendente, que a combinação do antagonista de A(II) cardesartan e o inibidor de HMG CoA rosuvastatina, têm um efeito sinérgico na redução da aterosclerose. Este efeito sinérgico parece surgir da inibição sinérgica da expressão de vários mediadores inflamatórios envolvidos na RAS (por exemplo, CD40, metaloproteinases (MMP)) e/ou inibição da expressão do receptor LOX-1 (que é um receptor para a ldl oxidada nas células endoteliais). O efeito sinérgico proporciona uma forte evidência de interligação entre o Ras e a dislipidemia na aterogénese. 2
Será evidente que a actividade das MMP pode ser regulada in vivo pelos seus inibidores tecidulares (TIMP). Foi também demonstrado que a expressão de TIMP-1 e TIMP-2 é regulada positivamente por uma dieta rica em colesterol e marcadamente atenuada pela combinação de candesartan e rosuvastatina. Estes dados fazem crer no conceito de que o equilíbrio entre MMP e TIMP é alterado por uma dieta rica em colesterol e que este desequilíbrio pode ser "normalizado" pela combinação de um antagonista de A(II) e um agente redutor de lípido.
Num aspecto da invenção é proporcionada uma combinação compreendendo candesartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na prevenção ou tratamento de aterosclerose.
Num aspecto da invenção é proporcionada uma combinação compreendendo candesartan, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na prevenção de eventos cardiovasculares.
Tal combinação pode também ser útil no tratamento ou prevenção de outras doenças associadas com estes mediadores, por exemplo, em doenças ou patologias inflamatórias, tais como lesão por isquemia-reperfusão (no coração, cérebro, rins, pulmões e fígado), lesão induzida por radiação, lesão por queimadura e doença vascular periférica. 0 candesartan pode estar, de um modo adequado, na forma de candesartan ou na forma de profármaco candesartan cilexetil e candesartan. Estas formas podem ser formuladas com um outro 3 agente, tal como um diurético, tal como hidroclorotiazida (por exemplo, como comercializado como Atacand Plus™).
Onde aqui é referido o candesartan, este inclui o candesartan e candesartan cilexetil.
De um modo preferido, o sal de cálcio de rosuvastatina, que pode ser referido como rosuvastatina de cálcio, é utilizado nos vários aspectos da presente invenção.
No geral, os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido, tais como metanossulfonato, tosilato, α-glicerofosfato, fumarato, cloridrato, citrato, maleato, tartarato e (de um modo menos preferido) bromidrato. Os sais farmaceuticamente aceitáveis, no geral, também incluem sais formados com ácido fosfórico e sulfúrico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, geralmente, sais básicos, tais como um sal de metal alcalino, por exemplo, sódio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo, cálcio ou magnésio, um sal de amina orgânica, por exemplo, trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaina, dibenzilamina, N,N-dibenziletilamina, tris-(2-hidroxietil)amina, tris(hidroximetil)metilamónio, N-metil-d-glucamina e aminoácidos, tal como lisina. Pode existir mais do que um catião ou anião dependendo do número de funções carregadas e da valência dos catiões ou aniões.
Aqui, quando é utilizado o termo "combinação", é para ser entendido que este se refere à administração simultânea, separada ou sequencial. Num aspecto da invenção, "combinação" refere-se à administração simultânea. Noutro aspecto da invenção, "combinação" refere-se à administração separada. Num 4 outro aspecto da invenção, "combinação" refere-se à administração sequencial. Quando a administração é sequencial ou separada, o atraso na administração do segundo componente deve ser tal que ambos os agentes estejam presentes no corpo, de modo a produzir o efeito sinérgico da combinação.
Num outro aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende candesartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, para utilização na prevenção ou tratamento de aterosclerose.
Num outro aspecto da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende candesartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, para utilização na prevenção ou redução do risco de eventos cardiovasculares.
As composições aqui descritas podem estar numa forma adequada para administração oral, por exemplo, como um comprimido ou cápsula, para injecção parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), por exemplo, como um solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica, por exemplo, como um unguento ou creme, para administração rectal, por exemplo, como um supositório ou a via de administração pode ser por injecção directa no tumor ou por distribuição regional ou por distribuição local. Noutras formas de realização da presente invenção, os compostos do tratamento de combinação podem ser distribuídos endoscopicamente, intratraquealmente, 5 intravenosamente intralesionalmente, percutaneamente, subcutaneamente, intraperitonealmente ou intratumoralmente. No geral, as composições aqui descritas podem ser preparadas de um modo convencional, utilizando excipientes ou veículos convencionais que são bem conhecidos na técnica.
Os excipientes e veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação de comprimidos incluem, por exemplo, excipientes inertes, tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegrantes, tais como amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, tais como gelatina ou amido; agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes, tais como 4-hidroxibenzoato de etilo ou propilo e antioxidantes, tal como ácido ascórbico. As formulações de comprimido podem ser não revestidas ou revestidas, para modificar a sua desintegração e a subsequente absorção do ingrediente activo no tracto gastrointestinal ou para melhorar a sua estabilidade e/ou aparência, em qualquer caso utilizando agentes e processos de revestimento convencionais, bem conhecidos na técnica.
As composições para utilização oral podem ser utilizadas na forma de cápsulas de gelatina dura, nas quais o ingrediente activo é misturado com um excipiente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caolina, ou como cápsulas de gelatina mole, nas quais o ingrediente activo é misturado com água ou um óleo, tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite. 0 candesartan está disponível comercialmente como "Atacand™" e "Atacand Plus™". A rosuvastatina de cálcio está 6 disponível comercialmente como "Crestor™". As formulações adequadas para a presente invenção incluem as que estão disponíveis comercialmente.
As dosagens adequadas de cada componente da combinação são aquelas dos produtos disponíveis comercialmente. Alternativamente, a sinergia entre os componentes pode permitir uma dosagem inferior de um ou ambos os componentes a serem utilizados. Por exemplo, pode ser utilizada uma dose de 4 mg, 8 mg, 16 mg, 32 mg ou até 160 mg de candesartan em combinação com uma dose de 80 mg, 40 mg, 20 mg, 10 mg, 5 mg ou 2,5 mg de rosuvastatina. Será entendido que qualquer uma das doses de candesartan pode ser combinada com qualquer dose adequada de rosuvastatina.
Num aspecto, são utilizadas 80 mg de rosuvastatina. Noutro aspecto, são utilizadas 40 mg de rosuvastatina. Ainda noutro aspecto, são utilizadas 20 mg de rosuvastatina. Ainda noutro aspecto, são utilizadas 10 mg de rosuvastatina. Ainda noutro aspecto, são utilizadas 5 mg de rosuvastatina. Ainda noutro aspecto, são utilizadas 2,5 mg de rosuvastatina.
Num aspecto, são utilizadas entre 32 e 160 mg, tal como cerca de 64 a 128 mg, por exemplo, 64 a 112 mg, tal como cerca de 64-96 mg de candesartan. De um modo conveniente, são utilizadas cerca de 72 mg de candesartan. Noutro aspecto. , são utilizadas 32 mg de candesartan. Ainda noutro aspecto, são utilizadas 16 mg de candesartan. Ainda noutro aspecto, são utilizadas 8 mg de candesartan. Ainda noutro aspecto, são utilizadas 4 mg de candesartan. 7
Será evidente que a composição de acordo com a presente invenção, inclui uma composição compreendendo candesartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Tal composição, por exemplo, numa formulação oral simples, proporciona, de um modo conveniente, o produto de combinação terapêutico da invenção para administração simultânea na prevenção ou tratamento de aterosclerose.
De um modo preferido, os dois componentes da combinação são ambos administrados oralmente.
De um modo preferido, os dois componentes da combinação são administrados como uma formulação oral simples.
De um modo preferido, a combinação é formulada para doseamento uma vez por dia.
De um modo conveniente, a combinação é formulada como um comprimido ou cápsula simples.
As dosagens e calendários aqui descritos anteriormente podem variar de acordo com o estado da doença em particular e o estado geral do doente. Por exemplo, pode ser necessário ou desejável reduzir as doses acima mencionadas dos componentes do tratamento de combinação, de modo a reduzir a toxicidade. As dosagens e calendários podem também variar se, além de um tratamento de combinação da presente invenção, forem utilizados um ou mais agentes quimioterapêuticos adicionais. A calendarização pode ser determinada pelo médico responsável que está a tratar qualquer doente particular, utilizando a sua técnica e conhecimento profissional. 8
Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção inclui também composições separadas compreendendo uma primeira composição, compreendendo candesartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável e uma segunda composição compreendendo rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Tal composição proporciona, de um modo conveniente, a combinação terapêutica da invenção para administração sequencial ou separada na prevenção ou tratamento sinérgico de aterosclerose, mas as composições separadas podem também ser administradas simultaneamente.
Noutro aspecto da invenção, é proporcionada uma combinação compreendendo candesartan, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como um medicamento, para a prevenção ou tratamento de aterosclerose.
Noutro aspecto da invenção, é proporcionada uma combinação compreendendo candesartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como um medicamento para a prevenção de eventos cardiovasculares.
Noutro aspecto da invenção, é proporcionada uma combinação compreendendo candesartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na preparação de um medicamento.
Noutro aspecto da invenção, é proporcionada uma combinação compreendendo candesartan ou um seu sal farmaceuticamente 9 aceitável e rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de aterosclerose.
Noutro aspecto da invenção, é proporcionada uma combinação compreendendo candesartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na preparação de um medicamento para a prevenção de eventos cardiovasculares.
De acordo com outro aspecto da presente invenção é proporcionado um kit compreendendo uma combinação de candesartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente, com instruções para utilização na prevenção ou tratamento de aterosclerose.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado um kit compreendendo: a) candesartan numa primeira forma de dosagem unitária; b) rosuvastatina numa segunda forma de dosagem unitária; e c) um recipiente para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem; e opcionalmente d) com instruções para utilização na prevenção ou tratamento de aterosclerose.
De acordo com outro aspecto da presente invenção é proporcionado um método de inibição da expressão de CD40 e/ou 10 metaloproteinases (MMP), por administração de uma combinação de candesartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
As metaloproteinases particulares são a MMP-1, MMP-2 e MMP-9.
De acordo com outro aspecto da presente invenção é proporcionado um método de tratamento de doentes com aterosclerose, por inibição da expressão de CD40 e/ou metaloproteinases (MMP), por administração de uma quantidade de uma combinação de candesartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável adequada para inibição da expressão de CD40 e/ou metaloproteinases (MMP).
Adicionalmente, a invenção pode ser útil na normalização do equilíbrio entre MMP e TIMPS, por administração de uma quantidade de uma combinação de candesartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Adicionalmente, a presente invenção pode ser útil na inibição da expressão de LOX-1 por administração de uma combinação de candesartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável aceitável. e rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente
Adicionalmente, a presente invenção pode ser útil no tratamento de doentes com aterosclerose por inibição da expressão de LOX-1 por administração de uma quantidade de uma combinação de candesartan ou um seu sal farmaceuticamente 11 aceitável e rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, adequada para inibição da expressão de LOX-1.
Materiais e Métodos
Modelo Animal
Cinco pares de murganhos C57BL/6J e três pares de murganhos silenciados para apo-E homozigóticos (na base de C57BL/6J) foram obtidos de Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME) . Foram procriados por acasalamento entre irmão-irmã e colocados numa gaiola entre as 6:00 AM e 6:00 PM e mantidos a 21 °C. Os
murganhos C57BL/6J (n=10) foram mantidos numa dieta regular durante todo o período de estudo. Os murganhos com apo-E silenciado foram divididos em quatro grupos. Aos animais do Grupo 1 (n=10) foi proporcionada apenas uma dieta rica em colesterol (1% de colesterol) durante 12 semanas, desde as 6 semanas de idade; aos animais do Grupo 2 (n=10) foi proporcionada uma dieta rica em colesterol com candesartan (1 mg/kg/d), durante 12 semanas, desde as 6 semanas de idade; aos animais do Grupo 3 (n=10) foi administrada uma dieta rica em colesterol com a rosuvastatina (1 mg/kg/d), durante 12 semanas, desde as 6 semanas de idade; aos animais do Grupo 4 (n=10) foi proporcionada uma dieta rica em colesterol com candesartan (1 mg/kg/d) e rosuvastatina (1 mg/kg/d), durante 12 semanas, desde as 6 semanas de idade.
No fim das 12 semanas de tratamento, os murganhos foram sacrificados e submetidos aos estudos descritos abaixo. Todos os processos experimentais foram efectuados de acordo com os 12 protocolos aprovados pelo Institutional Animal Care e Usage Committee of University of Arkansas for Medicai Sciences.
Análise Quantitativa das Placas Ateroscleróticas
No final das 12 semanas de tratamento, 5 murganhos de cada grupo foram eutanaziados e as aortas separadas dos tecidos circundantes. Após a remoção do tecido gorduroso adventício, as aortas foram abertas longitudinalmente, desde o arco da aorta até à bifurcação ilíaca e fixas em 10% de formalina durante 24 horas. Depois, as aortas foram lavadas rapidamente em 70% de álcool, coradas com solução de Sudão IV durante 15 minutos, diferenciadas em 80% de álcool durante 20 minutos e lavadas em água corrente durante 1 h (Russell L. Techniques for studying atherosclerotic lesion, Lab Invest. 1958; 7:42-47). As aortas foram montadas e foram tiradas fotografias com uma máquina fotográfica ligada a um microscópio de dissecção. As imagens foram analisadas por software (Image Pro Plus, Media
Cybernetics) .
Preparação de ARN e Análise por BART-PER
No final das 12 semanas de tratamento, 5 murganhos de cada grupo foram eutanaziados e as aortas (desde o arco da aorta até à bifurcação ilíaca) foram separadas dos tecidos circundantes e armazenadas em gelo seco. Cada aorta foi cortada em quatro segmentos, dois dos quais foram utilizados para extrair o ARN total com o método de passo único com ácido-tiocianato de guanidinio-fenol-clorofórmio, como descrito anteriormente (27) . Um micrograma de ARN total foi transcrito de modo reverso em 13 ADNc com oligo-dT (Promega, Madison, WI, E.U.A.) e transcrição reversa de vírus de leucemia de murino de Maloney (M-MLV) (Promega) a 42 °C durante 1 hora. Dois microlitros do material da transcrição reversa (RT) foram amplificados com polimerase de ADN Taq (Promega) e um par de iniciadores específico para LOX-1, CD40 ou MUMPS (MMP-1, -2, -9) de murganho. Para a LOX-1 de murganho, foram utilizados o iniciador de sentido directo: 5'-TTACTCTCCATGGTGGTGCC-3', iniciador de sentido reverso: 5'-AGCTTCTTCTGCTTGTTGCC-3'. Foram efectuados 30 ciclos de reacção em cadeia da polimerase (PCR) a 94 °C durante 40 segundos (desnaturação), 55 °C durante 1 minuto (emparelhamento) e 72 °C durante 1 minuto (extensão). O tamanho do produto da reacção em cadeia da polimerase (PCR) foi de 193 pares de bases. Para o CD40 de murganho, foram utilizados o iniciador de sentido directo 5'-GTTTAAAGTCCCGGATGCGA-3' e o iniciador de sentido reverso 5'-CTCAAGGCTATGCTGTCTGT-3'. Foram efectuados 35 ciclos de reacção em cadeia da polimerase (PCR) a 94 °C durante 1 minuto (desnaturação), 55 °C durante 1 minuto (emparelhamento) e 72 °C durante 1 minuto (extensão). O tamanho do produto da PCR foi de 408 pares de bases. Para a MMP-1 de murganho, foram utilizados o iniciador de sentido directo 5'-GGACTCTCCCATTCTTAATGAT-3' e o iniciador de sentido reverso 5'-CCTCTTTCTGGATAACATCATCAAC-3'. Para a MMP-2 de murganho, foram utilizados o iniciador de sentido directo 5'-ATCAAGGGGATCCAGGAGC-3' e o iniciador de sentido reverso 5'-GCAGCGATGAAGATGATAG-3'. Para a MMP-9 de murganho, foram utilizados o iniciador de sentido directo 5 ' -AGTTTGGTGTCGCGGAGCAC-3' e o iniciador de sentido reverso 5'-TACATGAGCGCTTCCGGCAC-3', , Para todas as MMP, foram efectuados 35 ciclos de PCR a 94 °C durante 1 minuto (desnaturação), 58 °C durante 1 minuto (emparelhamento) e 75 °C durante 1 minuto (extensão) . Os tamanhos do produto de PCR foram de 627, 718 e 14 753 pares de base, respectivamente. Foi utilizado um par de iniciadores especifico para a β-actina de murganhos como gene constitutivo (iniciador de sentido directo: 5'-TTCTACAATGAGCTGCGTTG-3', iniciador de sentido reverso: 5'-CACTGTGTTGGCATAGAGGTC-3'). Foram utilizados 30 ciclos a 94 °C durante 30 segundos (desnaturação), 55 °C durante 1 minuto (emparelhamento) e 72 °C durante 1 minuto (extensão). O produto de PCR tinha 560 pares de bases. A amostra amplificada por PCR de transcrição reversa (RT-PCR) foi visualizada em gel de agarose a 1,5% utilizando brometo de etídio.
Preparação de Proteína e Análise por Transferência de Western
Cada aorta de murganho foi cortada em quatro segmentos. Dois deles foram utilizados para extrair ARN e os restantes dois foram utilizados para extrair a proteína como anteriormente descrito (14) . Resumidamente, os tecidos da aorta foram homogeneizados e lisados em tampão de lise, depois centrifugados a 4000 rpm durante 10 minutos a 4 °C. As proteínas no lisado das aortas (20 pg/pista) foram separadas por SDS-PAGE a 10% e transferidas para membranas de nitrocelulose. Após incubação em solução de bloqueio (leite magro a 5%, Sigma), as membranas foram incubadas com anticorpo monoclonal diluído 1:750 para LOX-1 de murganho, anticorpo policlonal diluído 1:500 para CD40 de murganho (Santa Cruz), anticorpo monoclonal diluído para 1 pg/mL para MMP-1 de murganho (Oncogene), anticorpo monoclonal diluído para 1 pg/mL para MMP-2 de murganho (Oncogene), anticorpo monoclonal diluído para 1 pg/mL para MMP-9 de murganho (Oncogene), anticorpo policlonal diluído 1:500 para TIMP de murganho (Santa Cruz), anticorpo policlonal diluído 1:500 para 15 TTMP-2 de murganho (Santa Cruz) ou anticorpo monoclonal diluído 1:5000 para β-actina de murganho (Sigma) de um dia para o outro a 4 °C. As membranas foram lavadas e depois incubadas com anticorpo secundário específico diluído 1:5000 (Amersham Life Science) durante 2 horas à temperatura ambiente e as membranas foram lavadas e detectadas com o sistema ecl (Amersham Life Science). As intensidades relativas das bandas proteicas foram analisadas pelo software Scan-gel-it (Li DY, Zhang YC, Sawamura T, Mehta JL. Circ Res. 1999; 84:1043-1049).
Análise dos Dados
Todos os dados representam a média das amostras em duplicado. Os dados são apresentados como a média ± SD. Foi determinada a significância estatística em comparações múltiplas entre grupos independentes de dados, nos quais a ANOVA e o teste F indicou a presença de diferenças significativas. Um valor de P <0,05 foi considerado significativo.
Resultados O efeito antiaterosclerótico sinérgico do candesartan e rosuvastatina
Em comparação com os murganhos de controlo (murganhos C57BL/6J alimentados com uma dieta normal), os murganhos silenciados para apo-E alimentados com uma dieta rica em colesterol desenvolveram aterosclerose extensa (P< 0,01 vs murganhos de controlo). Embora tanto o candesartan como a rosuvastatina isolados tenham reduzido a extensão da 16 aterosclerose (p<0,05 vs apenas dieta rica em colesterol), a combinação reduziu a aterosclerose numa extensão muito superior (P<0,05 vs candesartan ou rosuvastatina isolado mais dieta rica em colesterol) . A Figura 1 mostra os resultados de experiências representativas e a extensão da aterosclerose (média ± SD) em diferentes grupos de animais. 0 candesartan e rosuvastatina isolados diminuíram a aterosclerose em cerca de 35% e 25% respectivamente. A combinação reduziu a aterosclerose em 70%, demonstrando um efeito sinérgico. Este efeito é ilustrado graficamente na Figura 2. 0 efeito sinérgico do candesartan e rosuvastatina na expressão de LOX-1
Nos murganhos C57BL/6J de controlo, a expressão de LOX-1 (ARNm e proteína) foi reduzida. Em contraste, a expressão de LOX-1 (ARNm e proteína) foi acentuadamente aumentada pela dieta rica em colesterol em murganhos silenciados para apo-E (P<0,01 vs murganhos de controlo). Tanto o candesartan como a rosuvastatina isolados diminuíram a expressão de LOX-1 (ARNm e proteína), embora moderadamente (P< 0,05 vs apenas dieta rica em colesterol). A combinação de candesartan e rosuvastatina teve um efeito inibidor dramático na regulação positiva de LOX-1 (ARNm e proteína) em murganhos silenciados para apo-E (P<0,01 vs apenas dieta rica em colesterol). 17 0 efeito sinérgico do candesartan e rosuvastatina na expressão de CD40
Em comparação com a expressão nos murganhos C57BL/6J de controlo, a expressão de CD40 (ARNm e proteína) foi acentuadamente aumentada em murganhos silenciados para apo-E, alimentados com uma dieta rica em colesterol (P<0,01 vs murganhos de controlo). Embora o tratamento com candesartan e rosuvastatina isolado tenha diminuído ligeiramente a expressão de CD40 (P<0,05 vs apenas dieta rica em colesterol), a combinação de candesartan e rosuvastatina teve um efeito inibidor dramático na regulação positiva do CD40 (ARNm e proteína) nos murganhos silenciados para apo-E (P<0,01 vs apenas dieta rica em colesterol).
0 efeito sinérgico do candesartan e rosuvastatina na expressão das MMP
Em comparação com a expressão nos murganhos C57BL/6J de controlo, a expressão de MMP-1, -2 e -9 (ARNm e proteína) foi marcadamente aumentada nos murganhos silenciados para apo-E com alimentação rica em colesterol (P<0,01 vs murganhos de controlo) . Tanto o candesartan como a rosuvastatina isolados diminuíram a expressão de MMP-1, -2 e -9 (ARNm e proteína), embora moderadamente (P<0,05 vs apenas dieta rica em colesterol). A combinação de candesartan e rosuvastatina teve um efeito inibidor acentuado na sua expressão (P<0,01 vs apenas dieta rica em colesterol). 18
0 efeito do candesartan e rosuvastatina na expressão de TRAP A expressão proteica de TIMP-1 e TIMP-2 foi também aumentada em murganhos silenciados para apo-E, pela dieta rica em colesterol (P<0,01 vs. murganhos de controlo), mas o aumento foi inferior ao das MMP. Tanto o candesartan como a rosuvastatina isolados reduziram a expressão de TIMP-1 e TIMP-2 num nivel reduzido (P<0,05 vs. apenas dieta rica em colesterol), mas a combinação do candesartan e rosuvastatina teve um efeito inibidor superior na sua expressão (P<0,01 vs. apenas dieta rica em colesterol, P<0,05 vs. dieta rica em colesterol com candesartan ou rosuvastatina).
Lisboa, 5 de Fevereiro de 2010 19

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Combinação compreendendo candesartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na prevenção ou tratamento de aterosclerose.
  2. 2. Composição farmacêutica que compreende uma combinação, como reivindicado na Reivindicação 1, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, para utilização na prevenção ou tratamento de aterosclerose.
  3. 3. Utilização de uma combinação, como reivindicado na Reivindicação 1, na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de aterosclerose.
  4. 4. Combinação, como reivindicado na Reivindicação 1, em que o candesartan está na forma de candesartan cilexetil.
  5. 5. Combinação, como definido na Reivindicação 1, para utilização na prevenção de eventos cardiovasculares, tais como enfarte do miocárdio, agravamento de angina, paragem cardíaca, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva e morte cardiovascular.
  6. 6. Composição farmacêutica que compreende uma combinação, como reivindicado na Reivindicação 5, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para utilização na prevenção de eventos cardiovasculares. 1 Utilização de uma combinação, como reivindicado na Reivindicação 5, na preparação de um medicamento para a prevenção de eventos cardiovasculares. Combinação, como reivindicado na Reivindicação 5, em que o candesartan está na forma de candesartan cilexetil. Combinação, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1, 4, 5 e 8, em que o candesartan é formulado com hidroclorotiazida. Lisboa, 5 de Fevereiro de 2010
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