CN1886136A - 治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一种含有坎地沙坦和罗苏伐他汀的联合物用于预防或治疗动脉粥样硬化以及预防心血管事件。

Description

治疗
本发明涉及一种含有坎地沙坦和罗苏伐他汀的联合物。
本发明进一步涉及含有上述联合物的药物组合物。本发明进一步涉及上述联合物在预防或治疗动脉粥样硬化中的用途。
动脉粥样硬化是一种通过导致不规则分布的脂质沉积于动脉中的复杂病理途径介导的病症，它是引发冠心病的重要因素。因此，为了减少心血管事件例如心肌梗塞、心绞痛恶化、心脏停博、中风、充血性心力衰竭和心血管死亡发生的次数，主要的目标在于降低动脉粥样硬化。
血脂障碍特别是低密度脂蛋白(LDL)的血浆水平升高是动脉粥样硬化的主要危险因素之一。临床研究证实，使用3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂(通常称作他汀类药物)降低血浆LDL水平可以降低出现心血管事件的风险。
肾素-血管紧张素系统(RAS)的活化被认为是动脉粥样硬化的另一重要危险因素。伴有血管紧张素(II)(A(II))形成以及A(II)受体活化的RAS活化涉及动脉粥样硬化形成、斑块破裂、心肌缺血性功能障碍以及充血性心力衰竭(Singh和Mehta，Arch Intern Med，2003，vol163，1296-1304)。
国际专利申请WO 95/26188公开了使用A(II)受体阻断剂、任选同时联合HMG CoA还原酶抑制剂治疗动脉粥样硬化。国际专利申请WO 01/76573公开了含有A(II)拮抗剂、ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂中的至少两种的联合物用于预防或延迟一系列病症的恶化，其中之一是动脉粥样硬化。
我们出人意料地发现，含有A(II)拮抗剂坎地沙坦和HMG CoA还原酶抑制剂罗苏伐他汀的联合物在降低动脉粥样硬化中具有协同效应。这种协同效应似乎是因为协同抑制了涉及RAS的多种炎症介质(例如CD40、金属蛋白酶(MMPs))表达和/或抑制受体LOX-1(它是内皮细胞上氧化LDL的受体)的表达而带来的。这种协同效应为RAS和动脉粥样硬化形成中的血脂障碍之间的串扰提供了强有力的证据。
应该理解的是，MMPs活性在体内可以通过其组织抑制剂(TIMPs)调节。我们还发现，TIMP-1和TIMP-2的表达受高胆固醇饮食正向调节，同时使用含有坎地沙坦和罗苏伐他汀的联合物可以显著削弱其表达。据信这些资料意味着，MMPs和TIMPs之间的平衡受高胆固醇饮食影响，同时这种平衡可以通过A(II)拮抗剂和脂质减少剂的联合物“正常化”。
在本发明一方面，提供了一种含有坎地沙坦或其可药用盐、和罗苏伐他汀或其可药用盐的联合物，用于预防或治疗动脉粥样硬化。
在本发明一方面，提供了一种含有坎地沙坦或其可药用盐、和罗苏伐他汀或其可药用盐的联合物，用于预防心血管事件。
这种联合物还可以用于治疗或预防与上述介质相关的其它疾病，例如炎性疾病或病症如缺血-再灌注损伤(心脏、脑、肾脏、肺和肝脏)、辐射诱导的损伤、烧伤和外周血管疾病。
坎地沙坦可以适当地为坎地沙坦形式或者为坎地沙坦西酯的前药形式。上述形式可以与其它药剂例如利尿剂如氢氯噻嗪(如市场上销售的Atacand PlusTM)一起配制。
在涉及坎地沙坦的场合，其包括坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
优选在本发明的各个方面使用罗苏伐他汀的钙盐，其被称作罗苏伐他汀钙。
一般来说，可药用盐包括酸加成盐例如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、α-甘油磷酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐以及(较少优选)氢溴酸盐。可药用盐通常还包括与磷酸和硫酸形成的盐。可药用盐通常包括碱式盐(base salts)例如碱金属盐如钠盐、碱土金属盐如钙盐或镁盐，有机胺盐例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙基胺、三-(2-羟乙基)胺、三(羟甲基)甲基铵、N-甲基d-葡萄糖胺和氨基酸例如赖氨酸。可能存在不止一个阳离子或阴离子，这取决于指定官能团的数目和阳离子或阴离子的化合价。
应该理解的是，本文中使用的术语“联合物/联合”是指同时、分开或连续给药。在本发明一方面，“联合”是指同时给药。在本发明另一方面，“联合”是指分开给药。在本发明再一方面，“联合”是指先后给药。在先后或分开给药的情形中，第二种成分的延迟给药应当使得两种药剂同时存在于体内从而发挥出该联合用药的协同效应。
在本发明另一方面，提供了一种药物组合物，用于预防或治疗动脉粥样硬化，所述药物组合物含有坎地沙坦或其可药用盐、和罗苏伐他汀或其可药用盐以及可药用稀释剂或载体。
在本发明另一方面，提供了一种药物组合物，用于预防心血管事件或减少心血管事件风险，所述药物组合物含有坎地沙坦或其可药用盐、和罗苏伐他汀或其可药用盐以及可药用稀释剂或载体。
本文所描述的组合物可以是适合口服给药的形式例如片剂或胶囊剂形式，适合非肠道注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)的形式例如无菌溶液剂、混悬剂或乳剂形式，适合局部给药的形式例如软膏剂或乳剂形式，适合直肠给药的形式例如栓剂形式，或者给药途径可以采取直接注入肿瘤或通过区域递送或局部递送。在本发明其它实施方案中，联合治疗中的化合物可以通过内窥镜、器官内、病灶内(intralesionally)、经皮、静脉内、皮下、腹膜内或肿瘤内递送。通常，本文所述的组合物可以按照常规方法使用本领域熟知的常规赋形剂或载体制备。
用于片剂的适宜可药用赋形剂或栽体包括例如惰性赋形剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，制粒或崩解剂例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂例如明胶或淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂例如4-羟基苯甲酸乙酯或丙酯，以及抗氧化剂例如抗坏血酸。为了调节片剂的崩解以及接下来活性成分在胃肠道中的吸收，或者为了改善片剂的稳定性和/或外观，片剂可以不包衣，也可以包衣，在上述两种情形中均可以使用本领域熟知的常规包衣剂和方法。
用于口服的组合物可以是硬胶囊剂形式，其中将活性成分与惰性固体赋形剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者是软胶囊剂形式，其中将活性成分与水或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
坎地沙坦可以‘AtacandTM’和‘Atacand PlusTM’商购得到。罗苏伐他汀钙可以‘CrestorTM’商购得到。用于本发明的适宜制剂包括那些可商购得到的制剂。
联合物中各组分的适宜剂型是那些市售产品形式。或者，这些组分所具有的协同作用可以允许所使用的一种或两种组分的剂量更低。例如，可以联合使用剂量为4mg、8mg、16mg、32mg、或者多达160mg的坎地沙坦和剂量为80mg、40mg、20mg、10mg、5mg或2.5mg的罗苏伐他汀。应该理解的是，任何一种上述剂量的坎地沙坦都可以与任何适宜剂量的罗苏伐他汀联合使用。
在一方面，使用了80mg罗苏伐他汀。在另一方面，使用了40mg罗苏伐他汀。在又一方面，使用了20mg罗苏伐他汀。在再一方面，使用了10mg罗苏伐他汀。在另一方面，使用了5mg罗苏伐他汀。在又一方面，使用了2.5mg罗苏伐他汀。
在一方面，使用了介于32-160mg之间例如大约64-128mg、例如64-112mg、例如大约64-96mg的坎地沙坦。方便地，使用大约72mg坎地沙坦。在另一方面，使用了32mg坎地沙坦。在又一方面，使用了16mg坎地沙坦。在再一方面，使用了8mg坎地沙坦。在再一方面，使用了4mg坎地沙坦。
应该理解的是，本发明的药物组合物包括含有坎地沙坦或其可药用盐和罗苏伐他汀或其可药用盐的组合物以及可药用赋形剂或载体。这种组合物(例如为单口服制剂形式)在动脉粥样硬化的预防或治疗中通常可以提供本发明所述的用于同时给药的治疗联合产品。
优选联合物中的两种组分都通过口服给药。
优选联合物中的两种组分以单口服制剂形式给药。
优选将联合物配制成一天给药一次。
方便地，将联合物配制成单片剂或胶囊剂形式。
上文所述的剂量和给药方案可以视患者具体的病理状态和整体情况变化而变化。例如，为了降低毒性反应，可能必须或希望降低上述联合治疗中各组分的剂量。如果除了本发明的联合治疗之外，还使用了一种或多种其它化学治疗剂的话，剂量和给药方案也会有所变化。给药方案可以由治疗具体患者的执业医生根据其专业技能和知识加以确定。
本发明的药物组合物还包括独立的组合物，它含有含坎地沙坦或其可药用盐和可药用赋形剂或载体的第一组合物、和含有罗苏伐他汀或其可药用盐和可药用赋形剂或载体的第二组合物。这种组合物在动脉粥样硬化的协同预防或治疗中方便地提供本发明所述的先后或分开给药的治疗联合物，但是这些独立的组合物也可以同时给药。
在本发明另一方面，提供了一种含有坎地沙坦或其可药用盐、和罗苏伐他汀或其可药用盐的联合物，用作用于预防或治疗动脉粥样硬化的药物。
在本发明另一方面，提供了一种含有坎地沙坦或其可药用盐、和罗苏伐他汀或其可药用盐的联合物，用作用于预防心血管事件的药物。
在本发明另一方面，提供了一种含有坎地沙坦或其可药用盐、和罗苏伐他汀或其可药用盐的联合物，用于制造药物。
在本发明另一方面，提供了一种含有坎地沙坦或其可药用盐、和罗苏伐他汀或其可药用盐的联合物，用于制造用于预防或治疗动脉粥样硬化的药物。
在本发明另一方面，提供了一种含有坎地沙坦或其可药用盐、和罗苏伐他汀或其可药用盐的联合物，用于制造用于预防心血管事件的药物。
在本发明又一方面，提供了一种预防或治疗温血动物例如人动脉粥样硬化的方法，所述方法包括施用坎地沙坦或其可药用盐和罗苏伐他汀或其可药用盐的联合物。
在本发明又一方面，提供了一种预防温血动物例如人心血管事件的方法，所述方法包括施用坎地沙坦或其可药用盐和罗苏伐他汀或其可药用盐的联合物。
根据本发明又一方面，提供了一种试剂盒，所述试剂盒含有坎地沙坦或其可药用盐和罗苏伐他汀或其可药用盐的联合物，同时任选含有用于预防或治疗动脉粥样硬化的说明。
根据本发明又一方面，提供了一种试剂盒，所述试剂盒含有：
a)在第一单位剂型中的坎地沙坦；
b)在第二单位剂型中的罗苏伐他汀；以及
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置；以及任选的
d)用于预防或治疗动脉粥样硬化的说明。
根据本发明另一方面，提供了一种抑制CD40和/或金属蛋白酶(MMPs)的表达的方法，所述方法包括施用坎地沙坦或其可药用盐和罗苏伐他汀或其可药用盐的联合物。
具体的金属蛋白酶是MMP-1、MMP-2和MMP-9。
根据本发明另一方面，提供了一种通过抑制CD40和/或金属蛋白酶(MMPs)的表达来治疗动脉粥样硬化患者的方法，所述方法包括施用适于抑制CD40和/或金属蛋白酶(MMPs)表达的一定量的坎地沙坦或其可药用盐和罗苏伐他汀或其可药用盐的联合物，该用量对是适宜的。
根据本发明又一方面，提供了一种使MMPs和TIMPS之间的平衡正常化(normalize)的方法，所述方法包括施用一定量的坎地沙坦或其可药用盐和罗苏伐他汀或其可药用盐的联合物。
根据本发明另一方面，提供了一种抑制LOX-1表达的方法，所述方法包括施用坎地沙坦或其可药用盐和罗苏伐他汀或其可药用盐的联合物。
根据本发明另一方面，提供了一种通过抑制LOX-1表达来治疗动脉粥样硬化患者的方法，所述方法包括施用适于抑制LOX-1表达的一定量的坎地沙坦或其可药用盐和罗苏伐他汀或其可药用盐的联合物。
材料和方法
动物模型
由Jackson Laboratories(Bar Harbor，ME)获得五对C57BL/6J小鼠和三对纯合的apo-E剔除小鼠(在C57BL/6J背景上)。它们通过兄妹交配进行繁殖，同时圈养在6:00AM至6:00PM有光照的房间中，保持在21℃。在整个研究期间，给C57BL/6J小鼠(n＝10)连续供应普通食物。将apo-E剔除小鼠分成四组。第1组(n＝10)动物从6周大后单独给予高胆固醇食物(1％胆固醇)，持续12周；第2组(n＝10)动物从6周大后给予高胆固醇食物和坎地沙坦(1mg/kg/天)，持续12周；第3组(n＝10)动物从6周大后给予高胆固醇食物和罗苏伐他汀(1mg/kg/天)，持续12周；第4组(n＝10)动物从6周大后给予高胆固醇食物和坎地沙坦(1mg/kg/天)与罗苏伐他汀(1mg/kg/天)，持续12周。
在12周治疗结束时，将小鼠处死进行下述研究。所有的试验步骤按照由Institutional Animal Care and Usage Committee ofUniversity of Arkansas for Medical Sciences许可的规程完成。
动脉粥样硬化斑块的定量分析
在12周治疗结束时，对各组中的5只小鼠实施安乐死，将主动脉与周围组织分离。除去外膜脂肪组织后，沿纵向将主动脉从主动脉弓至髂骨分岔切开，然后固定在10％福尔马林中持续24小时。主动脉随后在70％乙醇中简单清洗，用苏丹IV溶液着色15分钟，在80％乙醇中分化20分钟后在流动水中洗涤1小时(Russell L.Techniques forstudying atherosclerotic lesion，Lab invest.1958；7：42-47)。主动脉架好后，使用与解剖显微镜相连的照相机拍摄得到其图片。图像通过软件分析(Image Pro Plus，Media Cybernetics)。
RNA制备和RT-PCR分析
在12周治疗结束时，对各组中的5只小鼠实施安乐死，将主动脉(从主动脉弓至髂骨分岔)与周围组织分离并贮存于干冰上。将每段主动脉切成四节，按照在先(27)描述的单步酸-硫氰酸胍盐-苯酚-氯仿方法使用其中的两节提取得到总RNA。使用寡脱氧胸苷酸(Promega，Madison，Wi，U.S.A.)和Maloney鼠白血病病毒(M-MLV)反转录(Promega)在42℃下将1微克总RNA反转录成cDNA，持续1小时。2微升反转录(RT)材料用Taq DNA聚合酶(Promega)和对小鼠LOX-1、CD40或MMPs(MMP-1、-2、-9)特异的引物对扩增。对于小鼠LOX-1而言，使用正向引物：5′-TTACTCTCCATGGTGGTGCC-3′，反向引物：5′-AGCTTCTTCTGCTTGTTGCC-3′。30个周期的聚合酶链反应(PCR)在94℃下进行40秒钟(变性)，在55℃下进行1分钟(退火)，在72℃下进行1分钟(延伸)。聚合酶链反应(PCR)产物的大小为193个碱基对。对于小鼠CD40而言，使用正向引物5′-GTTTAAAGTCCCGGATGCGA-3′和反向引物5′-CTCAAGGCTATGCTGTCTGT-3′。35个周期的聚合酶链反应(PCR)在94℃下进行1分钟(变性)，在55℃下持续1分钟(退火)，在72℃下进行1分钟(延伸)。PCR产物的大小为408个碱基对。对于小鼠MMP-1而言，使用正向引物5′-GGACTCTCCCATTCTTAATGA T-3′和反向引物5′-CCTCTTTCTGGATAACATCATCA AC-3′。对于小鼠MMP-2而言，使用正向引物5′-ATCAAGGGGATCCAGGAGC-3′和反向引物5′-GCAGCGATGAAGATGATAG-3′。对于小鼠MMP-9而言，使用正向引物5′-AGTTTGGTGTCGCGGAGCAC-3′和反向引物5′-TACATGAGCGCTTCCGGCAC-3′。对于所有MMPs，35个周期的PCR在94℃下进行1分钟(变性)，在58℃下进行1分钟(退火)，在75℃下进行1分钟(延伸)。PCR产物的大小分别为627、718和753个碱基对。使用对小鼠β-肌动蛋白特异的引物对作为持家基因(正向引物：5′-TTCTACAATGAGCTGCGTTG-3′，反向引物：5′-CACTGTGTTGGCATAGAGGTC-3′)。30个周期在94℃下进行30秒钟(变性)，在55℃下进行1分钟(退火)，在72℃下进行1秒钟(延伸)。PCR产物为560个碱基对。反转录PCR(RT-PCR)-扩增样本在1.5％琼脂糖凝胶上用溴化乙锭肉眼观察。
蛋白制备和蛋白质印迹分析
将每只小鼠的主动脉切成四节。其中的两节用于提取RNA，其余两节用于按照在先(14)描述的方法提取蛋白。简单地说，将主动脉组织匀化并在裂解缓冲液中裂解后，在4℃下以4000rpm离心10分钟。来自主动脉的裂解物蛋白(20μg/泳道)通过10％SDS-PAGE分离，然后转移至硝化纤维膜上。在封闭溶液(5％脱脂乳，Sigma)中培养后，将膜用1∶750稀释的抗小鼠LOX-1单克隆抗体、1∶500稀释的抗小鼠CD40多克隆抗体(Santa Cruz)、1μg/ml稀释的抗小鼠MMP-1单克隆抗体(Oncogene)、1μg/ml稀释的抗小鼠MMP-2单克隆抗体(Oncogene)、1μg/ml稀释的抗小鼠MMP-9单克隆抗体(Oncogene)、1∶500稀释的抗小鼠TIMP-1多克隆抗体(Santa Cruz)、1∶500稀释的抗小鼠TIMP-2多克隆抗体(Santa Cruz)、或者1∶5000稀释的抗小鼠β-肌动蛋白单克隆抗体(Sigma)在4℃下培养过夜。膜洗涤后，用1∶5000稀释的特异性二级抗体(Amersham Life Science)在室温下培养2小时，膜洗涤后，用ECL系统(Amersham Life Science)检测。通过Scan-gel-it软件(Li D Y，Zhang YC，Sawamura T，Mehta JL.Circ Res.1999；84：1043-1049)分析蛋白质带(protein band)的相对强度。
数据分析
所有数据表示重复双份的样本的平均值。数据以平均值±SD表示。在各独立组数据之间进行多重比较确定统计显著性，其中ANOVA和F检验显示存在显著性差异。P值＜0.05被认为具有显著性。
结果
坎地沙坦和罗苏伐他汀的协同抗动脉粥样硬化效果
与对照小鼠(进食普通食物的C57BL/6J小鼠)相比，进食高胆固醇食物的apo-E剔除小鼠形成了深度的动脉粥样硬化(P＜0.01 vs对照小鼠)。尽管单独的坎地沙坦和罗苏伐他汀都降低了动脉粥样硬化程度(p＜0.05vs单独的高胆固醇食物)，但是联合物更大程度地降低了动脉粥样硬化程度(P＜0.05vs单独的坎地沙坦或罗苏伐他汀加高胆固醇食物)。图1示出了代表性试验的结果以及不同组动物中动脉粥样硬化的程度(平均值±SD)。
单独的坎地沙坦和罗苏伐他汀分别使动脉粥样硬化降低了大约35％和25％。联合物使动脉粥样硬化降低了70％，这表明它们具有协同效应。图2对这种效应进行了图表说明。
坎地沙坦和罗苏伐他汀对于LOX-1表达的协同效应
在对照C57BL/6J小鼠中，LOX-1表达(mRNA和蛋白质)较低。相反，在apo-E剔除小鼠中通过高胆固醇食物显著提高了LOX-1表达(mRNA和蛋白质)(P＜0.01vs对照小鼠)。单独的坎地沙坦和罗苏伐他汀都降低了LOX-1表达(mRNA和蛋白质)，尽管比较温和(P＜0.05vs单独的高胆固醇食物)。坎地沙坦和罗苏伐他汀的联合物对于apo-E剔除小鼠中的LOX-1的正向调节(mRNA和蛋白质)具有显著的抑制效果(P＜0.01vs单独的高胆固醇食物)。
坎地沙坦和罗苏伐他汀对于CD40表达的协同效应
与对照C57BL/6J小鼠中的表达相比，在进食高胆固醇食物的apo-E剔除小鼠中，CD40表达(mRNA和蛋白质)被显著提高(P＜0.01vs对照小鼠)。尽管单独的坎地沙坦和罗苏伐他汀都轻微降低了CD40表达(P＜0.05vs单独的高胆固醇食物)，但是坎地沙坦和罗苏伐他汀的联合物对于apo-E剔除小鼠中的CD40的正向调节(mRNA和蛋白质)具有显著的抑制效果(P＜0.01vs单独的高胆固醇食物)。
坎地沙坦和罗苏伐他汀对于MMPs表达的协同效应
与对照C57BL/6J小鼠中的表达相比，在进食高胆固醇食物的apo-E剔除小鼠中，MMP-1、-2和-9表达(mRNA和蛋白质)被显著提高(P＜0.01vs对照小鼠)。单独的坎地沙坦和罗苏伐他汀都降低了MMP-1、-2和-9表达(mRNA和蛋白质)，尽管比较温和(P＜0.05vs单独的高胆固醇食物)。坎地沙坦和罗苏伐他汀的联合物对于它们的表达具有显著的抑制效果(P＜0.01vs单独的胆固醇食物)。
坎地沙坦和罗苏伐他汀对于TIMPs表达的影响
apo-E剔除小鼠中通过高胆固醇食物也提高了TIMP-1和TIMP-2蛋白表达(P＜0.01vs对照小鼠)，但是其提高的程度小于MMPs。单独的坎地沙坦和罗苏伐他汀都较小程度地降低了TIMP-1和TIMP-2表达(P＜0.05vs单独的高胆固醇食物)，但是坎地沙坦和罗苏伐他汀的联合物对于它们的表达具有更强的抑制效果(P＜0.01vs单独的高胆固醇食物，P＜0.05vs高胆固醇食物与坎地沙坦或罗苏伐他汀)。

Claims (11)

1.一种用于预防或治疗动脉粥样硬化的联合物，所述联合物含有坎地沙坦或其可药用盐和罗苏伐他汀或其可药用盐。
2.一种用于预防或治疗动脉粥样硬化的药物组合物，所述药物组合物含有如权利要求1所述的联合物和可药用稀释剂或载体。
3.一种用于预防心血管事件的药物组合物，所述药物组合物含有如权利要求1所述的联合物和可药用稀释剂或载体。
4.如权利要求1所述的联合物，用于制造用于预防或治疗动脉粥样硬化的药物。
5.如权利要求1所述的联合物，用于制造用于预防心血管事件的药物。
6.如权利要求1所述的联合物，用作用于预防或治疗动脉粥样硬化的药物。
7.如权利要求1所述的联合物，用作用于预防心血管事件的药物。
8.一种预防或治疗温血动物例如人动脉粥样硬化的方法，所述方法包括施用如权利要求1所述的联合物。
9.一种预防温血动物例如人心血管事件的方法，所述方法包括施用如权利要求1所述的联合物。
10.一种试剂盒，所述试剂盒含有如权利要求1所述的联合物；同时任选含有用于预防或治疗动脉粥样硬化的说明。
11.如权利要求1所述的联合物，其中坎地沙坦为坎地沙坦西酯形式。
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