JP4370168B2 - プロピオニルｌ−カルニチンまたはその医薬上許容される塩の１つのペイロニー病の治療用医薬の調製のための使用 - Google Patents

Description

本明細書に記載する本発明は、ペイロニー病(La Peyronie's disease)の治療に有用な医薬の調製のためのプロピオニルＬ−カルニチンまたはその医薬上許容される塩の１つの使用に関する。

ペイロニー病はいまだに主な病因が不明な（おそらく遺伝性の自己免疫性）炎症性症状であり、陰茎の白膜が冒される。この炎症は自己保持性であり、一般に扇形（sectorial）である（Belgrano E. et al. ed. Induratio Penis Plastica: Stato Dell'Arte. Ospedaletto (Pisa); Pacini Editore、1999）。実際、身体のその他の外筒を冒す場合もある（手掌腱膜、後腹膜筋膜）。ペイロニー病は３つの段階、すなわち、急性、初期慢性および後期慢性（進行型）に区別することができ、それぞれ固有の組織学的、症候学的、理学的および機器症候的特性を備える。かかる段階は、症状、理学的検査、カラードップラー超音波検査および組織病理学的モデルに基づいて決定される。疾患モデルは確立しているが、その期間、程度および重篤度については確立しているとはいえない（Davis C、J. Urol. 1997; 157; 272-5）。現在、ペイロニー病の治療においては一連の薬物療法および理学療法が存在するが、ペイロニー病はおそらく治療において多数の非外科的試みが行われている疾患である。これは、患者対照研究が不足しており、疾患が治療にもかかわらず症例の１０−２０％において進行してしまうという特性のためである（この形態を本明細書において「耐性のペイロニー病」と称する）。

この疾患の治療は現在では治療の時期という観点からはよく標準化されている：時期順に第一のアプローチは薬物療法であり、その後で、疾患の進行が停止し、薬物療法がペイロニー病によって起こる陰茎の奇形または勃起不全の治療には不十分であると判明すると、外科的療法が行われる。第一のアプローチ（薬物療法）はいくつかの経路を介する薬物投与であり、主に急性および初期慢性段階で行われる（Belgrano、前掲）。トコフェロール類、ビタミンＥ、パラーアミノ安息香酸、アロプリノール、コルヒチン類、免疫調節物質およびタモキシフェンなどの様々な薬剤が試された。トコフェロール類、ビタミンＥおよびアロプリノールを別にして、その他の薬剤はある程度の効力を示し、これは科学的基礎に基づいて予測可能なものであるが、患者の１８−３３％に胃腸症状、性欲減退、皮膚発疹、および発熱などの望ましくない副作用の発症がみられ、したがってそれらの使用は制限または禁止された（Belgrano、前掲）。

副作用の発症および特定の薬剤（免疫調節物質、タモキシフェン）の管理の困難性により、ペイロニー病の治療の代替薬を探す必要があるという問題が生じた。この探索は、現在信頼できるペイロニー病の実験モデルが存在しないという事実により阻まれる。効率のよいことに、最近、サイトカインである、トランスフォーミング成長因子β１を白膜に注射することによる、ラットにおけるペイロニー病様の病巣の誘発についての報告が公表された。この物質は、不活性型線維芽細胞(fibrocyte)を線維芽細胞(fibroblast)に変換し、血管新生と血管透過性を、血管形成を誘導することによって上昇させる（El-Sakka A.I.、et al. Br. J. Urol. 1998、81:445-52; Bivalacqua T.J.、et al. J. Androl. 2001、22:497-506; Bivalacqua T.J.、et al. J. Urol. 2000、163:1992-8; El-Sakka A.I.、J. Urol. 1997、158:2284-90）。このモデルは著者らによって何回も反復されている、ペイロニー病は生殖器の外傷後に悪化した瘢痕性応答による、という仮定に基づく。この概念は以下の仮定によって破棄されたとみなすべきである。すなわち該疾患は２つのタイプの遺伝性自己免疫に基づき、１つはおそらく染色体６（珍しい形態−４分の１の割合−であり父親から息子に遺伝する）のＨＬＡ（組織適合性）座位に関する常染色体性優性遺伝子の総浸透度であり、他方は、繊維硬化性（fibrosclerosing）自己免疫疾患の素因が遺伝する部分的浸透度（より頻繁）である（Belgrano E.、前掲; Aynaud O.、Casanova J.M.: Pathologie de la Verge. Masson、Parigi 1998）。さらに、ヒトのペイロニー病は自発的に起こるのであるが、この疾患の実験モデルが導かれた。このモデルは白膜へのトランスフォーミング成長因子β１の注射に基づき、この因子は炎症性段階（Miculeck A.A.、et al. Arch. Facial Plast. Surg. 2001: 3: 111-114）および代謝要求が増加する経過（Fasciani A.、et al. Fertil. Steril. 75: 1218-1221、2001）の両方において内皮から産生されるサイトカインであって、それゆえ完全に非特異的（aspecific）サイトカインである（したがって非特異的実験モデルである）。身体のその他の形態のすべての炎症におけるように、ペイロニー病においては、多量のサイトカインが分泌され、これは一般に哺乳類に注射された場合に、完全に非特異的に炎症を引き起こす（Belgrano E.、前掲; Aynaud O.、Casanova J.M.、前掲）。

実験モデルは、ペイロニー病に続発する勃起不全が動脈の欠陥に起因するということを示唆する。しかし最近の研究によると、ペイロニー病にともなう勃起不全は静脈の欠陥に起因することが示された（Belgrano E.、前掲.; Aynaud O.、Casanova J.M. 前掲）。

さらに、ペイロニー病は、おそらく自己免疫起源の炎症形態であり、上記のように自己保持性であって主に扇形であるが、これは実験モデルにはあてはまらない。

現在、ペイロニー病の信頼できる実験モデルは存在しない。というのは、それは病因が未だに知られていない炎症形態であるからである。

薬剤を用いた２つの患者対照研究が行われたことが現在知られており、１つはアセチル−カルニチンとタモキシフェンを比較するものであり（Biagiotti G.、Cavallini G.: BJU International (201)、88、63-67）、もう１つは段階に基づいて選抜されていない患者集団においてタモキシフェンと偽薬を比較するものである（Teloken C.、et al. J. Urol. 162 20032005、1999）。

疾患の進行した段階の患者に対する対照研究は行われていない；さらに、文献には薬物療法に耐性のペイロニー病についての報告はなく、これは未治癒のままであるとされているクラスのものであり、外科手術（薬物療法によって疾患の進行が停止した対象にのみ有効である）も可能な提案ではなく信頼できる薬物療法も未だ使用できない。

ペイロニー病に対する薬物療法は患者にとって非常に不快な投与態様を必要とすることがある：プラーク(plaque)に近接する皮下注射（Brake M. et al.; BJU Int. 2001、May; 87(7):654-657、とりわけ、インターフェロン２βによる治療の不成功が報告されている）；ベタメタゾン、ヒアルロニダーゼおよびリドカインの局所注射；またはベラパミルの病巣内注射（Lamprakopulos A. et al. Scand. J. Urol. Nephrol. 2000 Dec.; 34(6):355-360; Rehman et al. Urology、1998、Apr,; 51(4); 620-626）。

多数の科学文献に加えて、特許文献において様々な活性成分による該疾患の様々な治療方法が報告されている。例えば、国際特許出願第ＷＯ０１／１７４７９号、Androsolutions、（これは陰茎内カテーテルを介した薬剤の投与を伴う）；国際特許出願第ＷＯ０１／０９１７８号、Incyte Genomics、（これはシャペロニンを利用する）；多数のVivus Incの特許（米国特許第６１１３３９３号；米国特許第５９２５６２９号、米国特許第５７７３０２０号、米国特許第５４７４５３５号および欧州特許第０５２６５６６号）、およびその他多数を参照されたい。これらにおいて、もっとも一般的に示されている投与態様は尿道内型である。言及に値するその他の特許は、米国特許第６０９３１８１号、ブラジル特許第９８０１９８５号（クリームによる局所処置を提供するわずかな例の１つ）、米国特許第６０３３３７４号、米国特許第６０３１００５号、欧州特許第１０９７２０２号、米国特許第６０２２５３９号、欧州特許第０９８６４１７号、および米国特許第４３３８３００号。

それゆえ、患者によく受け入れられる投与態様、例えば、経口によって有効性の要求を達成でき、既知の治療に耐性の症例に施すことができるペイロニー病の治療方法が必要である。

本明細書に記載する本発明の目的は、これらの要求を満たし、上記の問題を解決することにある。

プロピオニルＬ−カルニチンは多数の治療用途を有することが知られている：例えば、米国特許第４４１５８５９号には、静脈静止などの静脈の疾患の治療のための、その他の低級アシルカルニチンと組み合わせてのその使用が記載されており、その病因は、赤血球壁の弾性の低下に基づく。欧州特許第０７９３９６２号には、Leriche Fontaine分類による段階２の慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症（間欠性跛行）の治療におけるプロピオニルＬ−カルニチンの使用が記載されている。これは、筋肉への血液供給不足による下肢の疾患である。米国特許第５８６９５２８号には、Ｌ−カルニチンおよびプロピオニルを含む低級アシルＬ−カルニチンの、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療における使用が記載されている。米国特許第６０１３６７０号には、腸の慢性炎症の直腸内治療におけるプロピオニルＬ−カルニチンの使用が記載されている。上記特許はすべて本出願人が出願した。

プロピオニルＬ−カルニチンに基づく薬剤は商品名「Ｄｒｏｍｏｓ（登録商標）」としてイタリアで市販されており、下肢の閉塞性動脈症の治療および慢性うっ血性心不全の治療に用いられ、理学的試みの耐性を向上させる（英国特許第２００８５７８号も参照されたい）。

線維性組織によって特徴づけられるペイロニー病などの疾患の治療におけるプロピオニルＬ−カルニチンの有効性については以前に記載されていない。

Biagiotti およびCavallini (BJU International 88: 63-67、2001)による先に引用した文献において、アセチルＬ−カルニチンが、初期段階のペイロニー病の治療においてタモキシフェンより有意に活性が高いことが論じられている。この研究において著者らはアセチルＬ−カルニチンの使用を急性および初期慢性段階の経口治療に限定しており、より重篤な慢性及び耐性段階は経口治療のみによっては難治性であると述べている。ペイロニー病の病因が未だに完全には解明していないため（Hellstrom WJ and Bivalacqua TJ、J. Androl. 2000 May-Jun; 21(3):347-54）、その既知のいくつかの特性に基づき、アセチルＬ−カルニチンはおそらく、該疾患に典型的な炎症および線維症において役割を果たしているであろうと示唆しているが、プロピオニルＬ−カルニチンの使用について示唆するものではなく、プロピオニルＬ−カルニチンはまったく異なる分子である。

プロピオニルＬ−カルニチンは、実験動物モデル（ラット）において皮膚および動脈の両方の化学的に誘発された形態の炎症に対する保護を与えることができることが判明したが（Amico-Roxas M. et al. Drug Exptl. Clin. Res. 19: 213-217、1993; Corsico N. et al.、Cardiovasc. Drugs Ther. 7: 341-351、1993）、この特性は、アセチルＬ−カルニチンやＬ−カルニチンには無い。Amico Roxasらによって用いられた動物モデルは、決してペイロニー病などの線維症に基づく疾患には適用できず、予測さえもできないことに注意すべきである。Roxasのモデルは、実際のところ、化学薬剤によって誘発された皮膚炎症のモデルである反面、ペイロニー病の場合、自己免疫病因が提案されている（Belgrano e al. 前掲）。

カルニチン系の既存の知識に基づく様々な考察により、Amico Roxasらの炎症モデルにおけるアセチルＬ−カルニチンとプロピオニルＬ−カルニチンとの間の活性の差は組織レベルにおける異なるアシルエステルのより大きいバイオアベイラビリティーに起因するのではないという主張が実証される。というのは、結合型の量と血漿中の溶液に存在する量は同じであって外部からの入力によっては改変されないからである（Marzo A. et al.、Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 3:364-368、1991）。むしろ、それぞれのエステル間の実際の生化学的相違に起因する。

（発明の概要）
このたび、プロピオニルＬ−カルニチンがアセチルＬ−カルニチンよりも大幅にペイロニー病の治療に有効であることが判明した。

したがって、本明細書に記載する本発明の目的の１つは、その様々な形態および段階における、ペイロニー病、特に急性、初期慢性および後期慢性段階および耐性形態の該病気の治療に有用な医薬の調製のための、プロピオニルＬ−カルニチンまたはその医薬上許容される塩の１つの使用である。特に、該医薬は、経口、静脈内、筋肉内およびプラーク内(intraplaque)投与に好適なものである。

本明細書に記載する本発明の別の目的は、プロピオニルＬ−カルニチン、または等量のその医薬上許容される塩の１つと、１または複数のペイロニー病の治療において活性な成分の組み合わせである。ペイロニー病の治療において使用する活性成分のタイプに関しては特に限定しないが、例えば、以下の物質が例示される：トコフェロール類、ビタミンＥ、アロプリノール、アミノ安息香酸カリウム（ＰＯＴＡＢＡ）、タモキシフェン、免疫調節物質、トリアムシノロン、およびベラパミル。当業者であれば、一般知識、例えば、Belgranoによる上記報告および本出願で引用した文献に基づいてペイロニー病の治療における活性成分を決定することができよう。

本発明の１つの特別の態様は、プロピオニルＬ−カルニチンとベラパミルからなる組み合わせである。

該組み合わせを医薬組成物として処方することができ、これもまた、ペイロニー病の治療用医薬として有用であり、本明細書に記載する本発明の目的をなす。

プロピオニルＬ−カルニチンは最広義のペイロニー病の治療に用いられるが、特に、慢性進行段階のペイロニー病患者に有用であり、驚くべきことに、その他の「従来の」治療形態に対して耐性のペイロニー病患者に有用であることが判明した。

（発明の詳細な記載）
本明細書に記載する本発明によると、プロピオニルＬ−カルニチンは、分子内塩の形態でも（この場合それ自体で医薬上許容される）、医薬上許容される酸との塩の形態でも使用することができる。

プロピオニルＬ−カルニチンの医薬上許容される塩とは、望ましくない毒性または副作用を引き起こさない酸とのあらゆるその塩を意味する。

かかる酸は薬学および医薬分野の専門家に周知である。

かかる塩の例としては、これらに限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：塩化物、臭化物、オロチン酸塩、酸アスパラギン酸、酸クエン酸塩、クエン酸マグネシウム塩、酸リン酸塩、フマル酸塩および酸フマル酸塩、フマル酸マグネシウム塩、乳酸塩、マレイン酸塩および酸マレイン酸塩、ムケート（mucate）、酸シュウ酸塩、パモ酸塩、酸パモ酸塩、酸硫酸塩、グルコースリン酸塩、酒石酸塩、酸酒石酸塩、酒石酸マグネシウム塩、２−アミノ−エタン−スルホン酸塩、２−アミノ−エタン−スルホン酸マグネシウム塩、２−アミノ−エタン−スルホン酸塩・塩化物、グリシン塩化物、コリン酒石酸塩、タウリネート（taurinate）およびトリクロロ酢酸塩。

本明細書に記載する本発明の第１の実施形態において、プロピオニルＬ−カルニチンを含有する医薬は経口投与に適するものである。

プロピオニルＬ−カルニチンとその他の上記のような活性成分の組み合わせの場合、特にベラパミルとの組み合わせの場合、かかる組み合わせは共使用される。

本発明において上記化合物の「共使用」とは、共投与のあらゆる形態、即ち、プロピオニルＬ−カルニチンまたはその医薬上許容される塩の１つとその他の活性成分の、実質的に同時または逐次投与、あるいは、上記活性成分を組み合わせて混合物として含有し、所望の場合さらに賦形剤を含む組成物の投与を意味する。

本発明において、以下に説明する、該組み合わせを含有する医薬または医薬組成物は、共使用について想定される様々な態様において２つの活性成分の投与を可能にするように処方すればよい。本明細書に記載する本発明の本態様の好ましい実施形態において、該医薬は、プロピオニルＬ−カルニチンの経口投与およびベラパミルのプラーク内投与に適するものである。

医薬、特に共使用のための医薬は、医薬組成物の形態で便宜に調製するとよい。本明細書に記載する本発明によると、活性成分は、薬学で通常用いられる好適な媒体および／または賦形剤との混合物とすればよく、かかる媒体および／または賦形剤としては例えば、”Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook”、最新版、に記載のものが挙げられる。本発明による組成物は、治療上有効量の活性成分を含有する。投与用量と態様は、共使用を想定する場合であっても、当該技術分野の専門家、例えば、臨床医または一次療法医が、治療すべき疾患のタイプ、患者の病状、または、その他の同時投与する活性成分に応じて決定すればよい。

医薬組成物の例としては、経口または静脈内、筋肉内、皮下、または経皮経路による非経口投与を可能とするものが挙げられる。本発明の目的に好適な医薬組成物は、錠剤、硬または軟カプセル、散剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ、および用時液体調製用の固体形態である。非経口投与用組成物は、例えば、あらゆる筋肉内、静脈内および皮下形態であり、溶液、懸濁液および乳濁液の形態のものである。リポソーム製剤も言及に値する。活性成分を徐放する形態も含まれ、経口投与用のものには、適当な層で被覆された錠剤、マイクロカプセルに封入された散剤、シクロデキストリンとの複合体が含まれ、また、持効性製剤、例えば持効性注射剤またはインプラントなどの皮下用のものも含まれる。プロピオニルＬ−カルニチンの好適な投与形態は、経口、筋肉内、静脈内およびプラーク内形態である。

本明細書に記載する本発明の好適な実施形態において、医薬、特に共使用されるものは、用量単位あたり、１ｇのプロピオニルＬ−カルニチン、または等量のその医薬上許容される塩の１つの経口投与、および、１０ｍｇのベラパミルのプラーク内投与に適するものである。

好適な形態とは、患者による好ましいプロピオニルＬ−カルニチンの投与の態様であり、その経口製剤に広く用いられるものであるが、筋肉内、静脈内およびプラーク内形態も慢性進行段階のペイロニー病の治療において有効であることが見いだされた。かかる代替投与経路（筋肉内または静脈内）は、患者が経口投与を拒否する場合またはベラパミルのプラーク内注射の結果不可避な副作用（低血圧）が起こる場合に用いられる。

以下の実施例によってさらに詳細に本発明を説明する。
実施例は限られた患者数に基づくものであるため、結果の分析は疾患の基本的特徴についてのみ行った。即ち、該特徴とはプラーク面積（ｍｍ^２で表示）（動的カラードップラー超音波検査手段によって測定した）および２０μｇのプロスタグランジンＥ１の空洞内注射によって誘発される人工的に勃起させた陰茎の屈曲である。

経口タモキシフェン対静脈内プロピオニルＬ−カルニチン
慢性段階の、陰茎の柔軟性が硬化した（ペイロニー病）４０名の対象（平均年齢５２歳、４４−６１歳の範囲）をランダムに各２０名の患者の２群に分けた。第１群は、静脈内プロピオニルＬ−カルニチン３００ｘ２ｍｇ／日、３ヶ月間、の治療を受け、第２群は、経口タモキシフェン２０ｘ２ｍｇ／日の治療を受けた。測定した変数は、動的カラードップラー超音波検査手段によるプラーク面積および陰茎の屈曲であり、これは１群あたり１６名の患者にみられた。静脈内プロピオニルＬ−カルニチンはタモキシフェンと比べて有意に大きい程度でプラーク面積及び人工的に勃起させた陰茎の屈曲を減少させるということが判明した。プラーク内ベラパミルはこれらの患者には用いなかった。

結果を表１に示し、ここでデータは平均±標準偏差（Ｓ．Ｄ．）として表す。

経口タモキシフェン対筋肉内プロピオニルＬ−カルニチン
初期慢性段階の、陰茎の柔軟性が硬化した３０名の対象（平均年齢５０歳、４２−６３歳の範囲）をランダムに各１５名の患者の２群に分けた。第１群は、筋肉内プロピオニルＬ−カルニチン、３００ｘ２ｍｇ／日、３ヶ月の治療を受け、第２群は、経口タモキシフェン、２０ｘ２ｍｇ／日の治療を受けた。測定した変数は、プラーク面積（すべての対象について）および陰茎の屈曲であり、後者は群あたり１２名の対象にみられた。筋肉内プロピオニルＬ−カルニチンが、プラーク面積と人工的に勃起させた陰茎の屈曲をタモキシフェンと比較して有意に大きい程度に減少させるということが判明した。プラーク内ベラパミルはこれらの患者においては用いなかった。

結果を表２に示し、ここでデータは平均±標準偏差（Ｓ．Ｄ．）として表す。

プラーク内トリアムシノロンアセトニド対プラーク内プロピオニルＬ−カルニチン
この場合、試験集団は慢性段階の、陰茎の柔軟性が硬化しており、プラーク内ベラパミルでは治療できない不耐性を示す３４名の患者から成るものであった（平均年齢５０歳、４４−６３歳の範囲）。

１７名にはプロピオニルＬ−カルニチン３００ｍｇによりプラーク内浸潤を施し、１０週間にわたって１週あたり１回浸潤を施し、１７名にはトリアムシノロンアセトニド４０ｍｇ（ケナコート（Kenacort）(登録商標)Squibb）によりプラーク内浸潤を施し、１０週間にわたって１週あたり１回浸潤を施した。測定した変数は動的カラードップラー超音波検査によるｍｍ^２におけるプラーク面積と人工的に勃起させた陰茎の屈曲度であった。

プラーク内プロピオニルＬ−カルニチンはトリアムシノロンアセトニドと比較して有意に活性が高いことが判明した。

結果を表３に示し、ここでデータは平均±標準偏差（Ｓ．Ｄ．）として表す。

実施例をさらにベラパミルと組み合わせて経口プロピオニルＬ−カルニチンを使用して継続した。これら研究をほとんどの被験患者に対して行い、それゆえ分析を多数の変数について行うことができた。

進行型ペイロニー病
無作為二重盲検プロトコールにしたがって調査を行った。
全部で合計６０名の進行型ペイロニー病患者について調査し（平均年齢５９歳、４２−６４歳の範囲）、ランダムに各３０名の２群に分けた。疾患は、問診、理学的検査、薬剤誘発勃起、勃起した陰茎の写真、陰茎空洞動脈の基底および動的カラードップラー超音波検査、および「国際勃起スコア（”International Index of Erectile Function”）」（I.I.E.F. 15）質問表（Rosen R.C.、et al.: Urology 49: 822-830、1997）を用いることによって診断および調査した。患者に１０回の１０ｍｇのベラパミルのプラーク内浸潤（１週間に１回の浸潤）を施した（Levine L.A.: J. Urol. 158: 1395-1399、1997）。第１群には、プロピオニルＬ−カルニチン１ｘ２ｇ／日を３ヶ月与え、第２群には、タモキシフェン２０ｘ２ｍｇ／日を３ヶ月与えた。データは治療の６ヶ月後に収集し、最初に行った問診と症候の調査を繰り返した。

その他の治療に耐性のペイロニー病
前後比較予測計画によって調査を行った。この最後の群の対象に関しては、すでに受けた治療が非常に多数であるため、ケースコントロール計画を行うのは不可能であることが判明した。

全部で合計１５名の患者（平均年齢５６歳、３９−６３歳の範囲）を、以前の治療にかかわらずいまだに進行し続けているペイロニー病について治療した。以前に受けた治療の詳細は以下の通りである：Levineによって提案されたプロトコールによるプラーク内ベラパミル（Ｉ．Ｖ．）投与（前掲）；タモキシフェン（Ｔ）２０ｘ２ｍｇ／日、３ヶ月間；ビタミンＥ（Ｅ）２００−４００ｍｇ／日、３ヶ月間；体外衝撃波療法（Ｅ．Ｃ．Ｓ．Ｗ．）、Minilith SLI装置を用い６セッションにわたり、セッションあたり３０００−４０００ショックによる；イオン注入（Ｉｔｆ）、正極において２０分間、ベラパミルとデキサメタゾンを使用して１２セッションにわたり投与（１週間に３セッション）。５名の患者は、ＩＶ＋Ｉｔｆ＋ＥＣＳＷによる治療、５名の患者は（ＩＶ＋Ｔ）＋Ｉｔｆ＋ＥＣＳＷによる治療、２名の患者はＩＶ＋（ＩＶ＋Ｅ）＋Ｉｔｆ＋ＥＣＳＷによる治療、１名の患者は（ＩＶ＋Ｔ）＋（ＩＶ＋Ｅ）＋Ｉｔｆ＋ＥＣＳＷによる治療および２名の患者は（ＩＶ＋Ｅ）＋Ｉｔｆ＋ＥＣＳＷによる治療を受けていた。

疾患を前述のように診断及び調査した。患者に１０回の１０ｍｇのベラパミルのプラーク内浸潤（１週間あたり１回の浸潤）と１ｘ２ｇ／日、３ヶ月間のプロピオニルＬ−カルニチンの経口投与を施した。データを治療終了の６ヶ月後に収集し、最初に行った問診と症候の調査を繰り返した。

以下の変数をグループ間および／または治療の前後で比較した。

Ｉ．国際疼痛スケールによって定量した（Beers M.H.、Fietcher M.B.: The Merck Manual. 17th edition. West Point: Merck and Co. 1999）（０＝疼痛なし；１＝穏やかな疼痛；２＝中程度の疼痛；３＝重篤な疼痛）勃起における疼痛。結果をスコアが減少したか増加したかにしたがって陽性または陰性に分類した；

ＩＩ．薬剤により誘導した完全な勃起の間に外来において撮影した写真に対して測定した陰茎の屈曲（度）；

ＩＩＩ．薬剤により誘発した完全な勃起の間に行った超音波検査により測定したプラーク面積（ｍｍ^２）；

ＩＶ．Ｉ．Ｉ．Ｅ．Ｆ．１５スコア；

Ｖ．右および左空洞動脈の動的ドップラー超音波検査を用いたピーク収縮速度（ＰＳＶ）（ｃｍ／秒）、拡張末期速度（ＥＤＶ）（ｃｍ／秒）および抵抗インデックス（ＲＩ）；

ＶＩ．結果を疾患進行の有無として規定する、屈曲および／またはプラークおよび／またはＥＤＶの増加および／またはＲＩおよび／またはＰＳＶおよび／またはＩ．Ｉ．Ｅ．Ｆ．１５スコアの減少として規定された疾患の進行；

ＶＩＩ．結果を必要性の有無として分類する、陰茎屈曲矯正手術および／または屈曲矯正と補綴の必要性；

ＶＩＩＩ．副作用の有無として分類した副作用。

データ解析
疼痛、疾患の進行、手術の必要性および副作用に関するデータを治療前と治療の６ヶ月後にカイ二乗検定を用いて比較した。プラーク面積、陰茎の屈曲、Ｉ．Ｉ．Ｅ．Ｆ．１５スコア、ＰＳＶ、ＥＤＶおよびＲＩの差を、群間および治療の６ヶ月後に進行型ペイロニー病の場合、変動の２ｘ２因子分析により、または、治療に耐性のペイロニー病患者においては乱塊（１患者＝１塊）の変動分析により算出し、分析に影響する可能性のある個体変動を確認した。ＲＩデータを角変換にかけ［ｓｉｎ^−１（ｐ／１００）］、他のすべての場合には生データを用いた（Armitage P.: Statistical Methods in Medical Research. London: Blackwell Scientific Publications 1971）。

進行型ペイロニー病
第１群の２９名の患者（９６．７％）は疼痛の減少を示し、１名の患者のみ（３．３％）についてはそのような減少は示されなかった；全く同じ結果が第２群において得られた（カイ二乗＝０、Ｐ有意差なし）。

ベラパミルとプロピオニルＬ−カルニチンの組み合わせは、陰茎の屈曲（表４）およびプラーク面積（表５）を有意に減少させ、Ｉ．Ｉ．Ｅ．Ｆ．１５スコア（表６）を有意に増加させることが判明した。ベラパミルとプロピオニルＬ−カルニチンの右と左の空洞動脈に対する効果をそれぞれ表７と８に示す。この薬剤組み合わせはＥＤＶを有意に減少させ、ＲＩを増加させることができると判明した。タモキシフェンとベラパミルの組み合わせではこれら変数に対して有意な効果は無かった。２つの組み合わせのいずれもＰＳＶに対する活性は示さなかった。第１群における３０名のうち１名の患者は手術を必要とし、第２群においては３０名のうち８名において手術が推奨された（カイ二乗＝４．６１５；Ｐ＜０．０５）。第１群の患者のいずれも疾患の進行を示さず、第２群においては６名で疾患の進行が示された（カイ二乗＝４．６１５；Ｐ＜０．０５）。第１群においては副作用は観察されず、第２群においては６名で観察された（カイ二乗＝４．６１５；Ｐ＜０．０５）。即ち、３名においてわずかな上腹部疼痛が起こり、３名においてわずかな性欲の減退が起こった。いずれの患者も副作用によって治療をやめる必要はなかった。

治療に耐性のペイロニー病
１５名のうち９名の患者では、プラーク内ベラパミルおよび経口プロピオニルＬ−カルニチン投与前に疼痛があった；この治療後１５名のうち１名の患者のみに疼痛があった（カイ二乗＝７．３５、Ｐ＜０．０１）。ベラパミルとプロピオニルＬ−カルニチンの組み合わせは、陰茎の屈曲（表９）およびプラーク面積（表１０）を有意に減少させ、Ｉ．Ｉ．Ｅ．Ｆ．１５スコア（表１１）を有意に増加させることが判明した。ベラパミルとプロピオニルＬ−カルニチンの右と左の空洞動脈に対する効果をそれぞれ表１２と１３に示す。この薬剤の組み合わせは、ＥＤＶを有意に減少させ、ＲＩを増加させることができると判明したが、ＰＳＶに対しては効果はなかった。３名の患者は手術を必要とし、１名の患者では疾患の進行がみられた。

プロピオニルＬ−カルニチンはこの疾患を特徴づけるほとんどすべてのデータに関してタモキシフェンとベラパミルとの併用よりも有意に活性が高いこと、および有意に副作用が少ないことが判明した。タモキシフェンとベラパミルの組み合わせの活性の見かけの欠除は、変動の分析が、改善した患者、安定している患者および疾患が進行している患者を包含する結果のパネル全体を考慮するものであるという事実による。実際、タモキシフェンとベラパミルの組み合わせは８０％の場合において進行型ペイロニー病の悪化を停止させた（プロピオニルＬ−カルニチンとベラパミルの組み合わせでは有意により良好な結果が達成された）；進行型ペイロニー病は、治療しないままで放置すると９０％の場合で進行する。

進行型ペイロニー病は勃起不全を伴うことが多い（低いI.I.E.F. 15スコア）。いずれの薬剤の組み合わせもＰＳＶに対して有効ではないということが判明したがこれは重要ではない。というのは、ＰＳＶは、動脈の開存性の指標であり、一般にペイロニー病によっては影響されないからである。一方、重要なのは、ＥＤＶに対する主な活性であり、ＥＤＶは静脈の抵抗の指標である：ＥＤＶが低いほど、静脈の血流への抵抗が高く、言い換えると、以下によって計算される抵抗インデックスが高い：Ｒ．Ｉ．＝ＰＳＶ−ＥＤＶ／ＰＳＶｘ１００。ＥＤＶに対する作用として現れるプロピオニルＬ−カルニチンとベラパミルの勃起活性は、ペイロニー病の勃起不全は、静脈不全の続発症であるという仮説を実証する。

次の実施例において示すように、並行試験において、プロピオニルＬ−カルニチンとベラパミルの組み合わせはアセチルＬ−カルニチンとベラパミルの組み合わせより有意に活性が高いことが判明した。

陰茎の柔軟性が硬化した、進行型慢性段階の２０名の対象（平均年齢４８歳、４０−６１歳の範囲）をランダムに各１０名の患者の２群に分けた。第１群には、経口プロピオニルＬ−カルニチン（ＰＬＣ）１ｘ２ｇ／日、３ヶ月、およびプラーク内ベラパミル１０ｍｇ（１０回の浸潤、週１回）による治療を施し、第２群には、経口アセチルＬ−カルニチン（ＡＬＣ）１ｘ２ｇ／日、３ヶ月間＋プラーク内ベラパミル１０ｍｇ（１０回の浸潤、週１回）による治療を施した。測定した変数は、動的カラードップラー陰茎超音波検査によるプラーク面積であった。試料において対象数が限られていることを鑑みると、その他のデータ分析を行うことは不可能であった；いずれにせよ、その他のすべての症状はプラークの程度に依存するため、プラークの大きさはペイロニー病をモニタリングする際にもっとも重要な変数である（Belgrano、前掲）。プロピオニルＬ−カルニチン＋プラーク内ベラパミルは、アセチルＬ−カルニチン＋プラーク内ベラパミルと比較して有意に大きな程度でプラーク面積を減少させることが判明した。

結果を表１４に示し、データは平均±標準偏差（Ｓ．Ｄ．）として示す。

プロピオニルＬ−カルニチンは、特にベラパミルと組み合わせた場合、以前に治療を受けたにもかかわらず進行している耐性のペイロニー病の治療において有効であることが判明した唯一の薬剤である。

プロピオニルＬ−カルニチンは、進行型ペイロニー病の治療におけるプラーク内ベラパミルの作用を後押しすることができることが判明した唯一の経口投与用薬剤である。

Claims (5)

1. プロピオニルＬ−カルニチンまたはその医薬上許容される塩の１つを、タモキシフェンおよびトリアムシノロンからなる群から選択される有効成分と組み合わせて含む、進行段階のペイロニー病の治療のための医薬組成物。
2. さらに１以上の媒体および/または賦形剤を含む、請求項１の医薬組成物。
3. プロピオニルＬ−カルニチンまたはその医薬上許容される塩の１つと、ペイロニー病の治療に有用なタモキシフェンおよびトリアムシノロンからなる群から選択される有効成分とが、共使用されるように製剤されている請求項１または２の医薬組成物、ここで共使用とは以下のいずれかを意味する;
   プロピオニルＬ−カルニチンまたはその医薬上許容される塩の１つと、ペイロニー病の治療に有用なタモキシフェンおよびトリアムシノロンからなる群から選択される有効成分との同時または逐次投与; または
   プロピオニルＬ−カルニチンまたはその医薬上許容される塩の１つと、ペイロニー病の治療に有用なタモキシフェンおよびトリアムシノロンからなる群から選択される有効成分とを混合物として含む組成物の投与。
4. 進行段階のペイロニー病の治療のためのプロピオニルＬ−カルニチンまたはその医薬上許容される塩の１つを含む医薬組成物であって、経口、筋肉内または静脈内投与される医薬組成物。
5. プロピオニルＬ−カルニチンまたはその医薬上許容される塩の１つを、トコフェロール類、ビタミンＥ、アロプリノール、アミノ安息香酸カリウム、タモキシフェン、トリアムシノロンまたはベラパミルと組み合わせて含む、進行段階のペイロニー病の治療のための、経口、筋肉内または静脈内投与のための医薬組成物。