JP2002515035A

JP2002515035A - アミノステロール化合物の治療学的使用

Info

Publication number: JP2002515035A
Application number: JP54260297A
Authority: JP
Inventors: ザスロフ，マイケル; ウィリアムズ，ジョン; キニー，ウィリアム; アンダーソン，マーク
Original assignee: ジェネーラ・コーポレーション
Priority date: 1996-05-17
Filing date: 1997-05-16
Publication date: 2002-05-21
Also published as: EP0923377A1; CA2255856C; AU3130697A; CA2255856A1; WO1997044044A1; US20090105204A1; AU726909B2

Abstract

(57)【要約】薬剤組成物は、活性成分として式1436に係る化合物もしくは薬剤的に許容しうるその塩、および、薬剤的に許容しうるキャリアーもしくは賦形剤を含有する。この薬剤組成物を含有する種々の薬学的製品を製造してもよい。そのような薬学的製品を、白血病のような癌；炎症；関節炎；およびＨＳＶのようなウィルスの治療に使用してもよい。薬剤組成物の使用法も記載する。これらの方法において、有効量の薬剤組成物の投与により、種々の疾病が治療されるか、または他の身体機能が活性化もしくは阻害される。例えば、炎症、関節炎、単純疱疹ウィルス、黒色腫、および白血病を、有効量の薬剤組成物の投与により治療してもよい。これらの薬剤組成物を有効量投与することにより、ウィルスの複製、体重増加、および増殖因子の生成を阻害することができる。有効量の薬剤組成物の投与により、食欲を抑制し、利尿効果を得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】アミノステロール化合物の治療学的使用関連する出願のデータ本出願は、米国暫定特許出願第60/017,627号（1996年５月17日出願）および第 60/029,541号（1996年11月１日出願）に基づく35U.S.C.§119の下に、優先権を主張するものであり、それらの出願はそれぞれ、参照によりここに完全に組み込まれる。発明の背景Ｉ．これまでの特許および出願に関する情報いくつかのアミノステロール組成物がコサメ（doghsh shark，Squalus acanth ias）の肝臓および胃から単離されてきた。重要なアミノステロールであるスクアラミンはZasloffらの米国特許第5,192,756号の対象（subject）であり、この特許は参照によりここに完全に組み込まれる。その特許にはスクアラミンの抗生物性（antibiotic properties）が記載されている。スクアラミンの発見以来、この化合物の興味深い特性が発見されてきた。例えば、米国特許出願第08/416,8 83号（1995年４月20日出願）および第08/478,763号（1995年６月７日出願）に記載されるように、スクアラミンは抗血管新生剤として機能しうる。これらの特許出願は参照によりここに完全に組み込まれる。スクアラミンの更なる使用法（例えば、ＮＨＥ３阻害剤としての、そして内皮細胞の増殖阻害剤としての）は、米国特許出願第08/474,799号（1995年６月７日出願）および米国暫定特許出願第号（1997年４月25日出願、“スクアラミンを他の抗癌剤と併用する上皮性悪性腫瘍の治療（Treatment of Carcinomas Using Suqualamine in Combination w ith Other Anti-cancer Agents）”、Michael ZasloffおよびJon Williams）に開示されている。これらの出願もまた、参照によりここに完全に組み込まれる。国際公開WO 94/19366(1994年９月１日公開)および米国特許出願第60/032,378 号に記載される方法のような、スクアラミンの合成法が発明されてきた。このＰＣＴ公開および米国特許出願は参照によりここに完全に組み込まれる。本ＰＣＴ出願は米国特許出願第08/023,347号に関連し、この出願もまた、参照によりここに完全に組み込まれる。更に、米国特許出願第08/474,799号はスクアラミンの単離および合成技術についても開示している。スクアラミンの発見により、他のアミノステロールがコサメの肝臓および胃から発見され、研究されてきた。単離および同定された重要なアミノステロールの一つは図−１に示す構造を有する。本出願において、図−１に示す構造を有する化合物を“化合物1436”または単に“1436”と称する。この化合物の一般分子式はＣ₃₇Ｈ₇₂Ｎ₄Ｏ₅Ｓであり、分子量の計算値は684.53017である。化合物1436は、米国特許出願第08/483,057号、第08/479,457号、および第08/4 87,443号（それぞれ1995年６月７日出願）にすでに記載されている。これらの米国特許出願はそれぞれ、参照によりここに完全に組み込まれる。これらの米国特許出願は、化合物1436および他のアミノステロールの合成および単離の方法と同様、化合物1436および他のアミノステロールの構造についても記載している。例えば、化合物1436はスクアラミンの出発材料から調製してもよい。（スクアラミンと同様に）化合物1436の更なる合成法が、米国暫定特許出願第60/032,378号（ 1996年12月６日出願）に記載されているが、この出願は参照によりここに完全に組み込まれる。これらの特許出願に更に記載されているように、化合物1436は種々の興味深い特性を有する。例えば、化合物1436は、種々の他の細胞および組織の増殖を阻害する能力と同様、有糸分裂促進物質により誘導されたマウス、イヌもしくはヒトのＴ−リンパ球の増殖を阻害する能力を有することが見出された。 II．本出願に関する情報コサメの肝臓および胃から単離された化合物1436および他のアミノステロール化合物は、種々の細胞および組織に関して、興味深い抗生物性および抗増殖性を有することが見出された。化合物1436のこれらの興味深い特性のために、出願人はこの化合物の用途および特性について更に研究を行った。化合物1436は数種のウィルスに対して抗ウィルス効果を有することが見出された。例えば、化合物1436は一般に容認される組織培養モデルにおいて、ヒト免疫不全ウィルス（“ＨＩＶ”）の複製を阻害することが見出された。ＨＩＶに対する阻害効果に加え、化合物1436は組織培養液において、サル免疫不全ウィルス（“ ＳＩＶ”）の複製も阻害する。これらの特性に基づき、出願人は化合物1436が免疫調節効果および抗ウィルス効果を有すると結論する。抗ウィルス活性の更なる例として、出願人は、化合物1436が単純疱疹ウィルス（“ＨＳＶ”）の複製を阻害する効果を有することを確認した。出願人は、化合物1436がその好適な抗ウィルス活性に加え、種々の型の癌の治療の助けとなる抗増殖効果も有することを見出した。種々の異なる型の癌腫瘍の増殖が化合物1436を使用した治療により阻害される。出願人は、例えば、ヒト黒色腫細胞の増殖が化合物1436により、比較的短期の治療後でも阻害されることを見出した。更に、化合物1436はネズミ急性リンパ球性白血病（ネズミ“ＡＬＬ” ）およびマウス異種移植モデルにおいて増殖させたヒト骨髄性白血病細胞のような白血病の治療に効果的であることが見出された。出願人は化合物1436の更に他の使用法を発見した。遅延型免疫過敏症および関節炎にも化合物1436を使用した治療が効果的でありうることが見出された。マウスモデルにおいて、化合物1436の使用により、関節炎を発症させたマウスの足の腫れが有意に減少することが見出された。ウィルスによる慢性疾患および疾病（ailments and diseases）、癌、および関節炎のような、種々の慢性疾患および疾病の治療に加え、化合物1436は他の好適な特性および効果を有することが見出された。具体例として、出願人は、化合物1436を哺乳動物において体重増加を減少するために使用してもよいことを見出した。これらの研究における動物の体重増加は、正味の分泌液（fluid）の取り込みを減少させることによって制御された。動物は正常に餌を消費し続け、明らかに健康で生存可能な状態であった。発明者は、動物において1436投与による分泌液の減少は同量の電解質の減少を伴うことを見出した。従って、化合物1436は、鬱血性心不全、ネフローゼ症候群、術後の多血症、肝硬変、頭部損傷から派生する脳水腫、またはリンパ水腫のような、利尿の必要な治療環境において有用であり得る。発明の概要本発明は、図−１に示す式1436に係る化合物もしくは薬剤的に許容しうるその塩（活性成分として）、および薬剤的に許容しうるキャリアーもしくは賦形剤を含有する薬剤組成物に関する。本発明は更に、上記の薬剤組成物を含有する薬学的製品に関する。そのような薬学的製品を癌；白血病；炎症；関節炎；鬱血性心不全；またはＨＩＶ、ＳＩＶ、もしくはＨＳＶのようなウィルスの治療に提供してもよい。更に本発明は、本発明に係る薬剤組成物の種々の使用法に関する。本発明に係る方法においては、有効量の上記薬剤組成物の投与により、種々の疾病、または疾病もしくは慢性疾患（diseases or ailments）の症状を治療する。本出願において使用する“治療する（treat）”、“治療した（treated）”、または“治療の（treating）”という言葉は疾病（disease）、慢性疾患（ailment）、もしくは症状を完全に除去することを意味するか、または、疾病、慢性疾患、もしくは症状の重症度を低減、抑制、もしくは改善することを意味してもよい。例えば、有効量の本発明に係る薬剤組成物の投与により、炎症、関節炎、ＨＩＶ、ＳＩＶ、ＨＳＶ、黒色腫、および白血病を治療してもよい。更に、有効量の上記薬剤組成物の投与により、ある種の身体機能を阻害もしくは増強させてもよい。このように、有効量の本発明に係る薬剤組成物の投与により、腫瘍細胞の複製、体重増加、および増殖因子の生成を阻害する、または、利尿効果を生ずることができる。本発明の別の実施態様では、1436の投与により抗関節炎活性を生ずることができる。図面の簡単な説明本発明のこれらおよび他の有利な観点は、添付の図と共に考察される次の詳細な説明により明白になるが、図中：図−１に、アミノステロール1436の分子構造を図示する；図−２に、化合物1436を主として含有する画分を含む、コサメの肝臓から単離した種々の物質による、ヒトＴ−リンパ球における有糸分裂の阻害を図示する；図−３は、化合物1436の抗ウィルス活性を説明する機構を表す概要図である；図−４に、1436を使用した急性的な感染（acute infection）におけるＨＩＶウィルスの複製の阻害を示す；図−５に、リンパ球の生存能力に対する、種々の濃度での1436の効果を図表で表す；図−６に、ＣＤ４＋細胞におけるＨＬＡ−Ｄｒ発現に対する1436の効果を図表で表す；図−７ａおよび７ｂに、1436がＣＤ４＋の細胞周期に変化を与えないことを図示する；図−８に、ＩＬ−６で刺激した、ＨＩＶで慢性的に感染させたヒト前単球細胞に対する、1436の効果を示す；図−９は、ＨＩＶ感染の際、1436が転写後の事象に作用することを示す；図−１０は、1436が低度の感染多重度（ＭＯＩ）で単純疱疹ウィルスの複製を阻害することを示す；図−１１は、高投与量の1436が高度のＭＯＩで単純疱疹ウィルスの複製を阻害することを示す；図−１２は、1436がＴ−リンパ腫細胞系における単純疱疹ウィルスの複製を阻害できることを示している；図−１３は、ヒト黒色腫細胞に対する1436暴露時間の効果を示す；図−１４は、ネズミ急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）のマウスモデルにおける 1436を使用した治療による生存率の向上を示す；図−１５は、ヒト骨髄性白血病細胞を移植したマウスモデルにおける1436を使用した治療による生存率の向上を示す；図−１６は、マウスの遅延型過敏症の研究における足の腫れに対する化合物14 36の阻害効果を示す；図−１７にも、マウスの足の腫れに対する1436の効果を示す；図−１８は、関節炎の治療における1436で治療した動物の関節炎の重症度の低減を示す；図−１９は、関節炎モデルにおける1436で治療したマウスの浮腫の低減を示す；図−２０は、ある実験におけるマウスの体重に対する1436の効果を示す；図−２１は、用量応答試験におけるマウスの体重に対する1436の効果を示す；図−２２は、マウスの体重に対する1436の経口投与の効果を示す；図−２３は、肥満マウス（ＯＢ／ＯＢ）の体重に対する1436の効果を示す；図−２４は、糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）の体重に対する1436の効果を示す；図−２５は、1436が成長ホルモン遊離因子（ＧＨＲＦ）の作用を阻害することを示す；図−２６は、ＤＢＡ／２Ｊマウスにおける体重に対する1436の効果を示す；図−２７は、ＤＢＡ／２Ｊマウスにおける餌の消費量に対する1436の効果を示す；図−２８は、ＤＢＡ／２Ｊマウスにおける排尿量に対する1436の効果を示す；図−２９は、ＤＢＡ／２Ｊマウスにおける水の消費量に対する1436の効果を示す；そして、図−３０は、血漿中の電解質濃度および重量オスモル濃度に対する1436の効果を示す。発明の詳細な説明上記のように、化合物1436はコサメの肝臓および胃において発見され、単離された。肝臓に見られる種々の化合物を分離するために、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を実施した。ＨＰＬＣの技術は当該分野で知られるものである。分離後、種々のＨＰＬＣ画分について、細胞の有糸分裂を阻害する効果を測定した。図−２に、異なるＨＰＬＣ画分におけるコサメの肝臓から単離された化合物による、ヒトリンパ球における有糸分裂の阻害（すなわち“分裂指数”の阻害）を図示する。図−２において阻害率が高いことは、化合物が細胞の複製（ duplication or replication，すなわち有糸分裂）を抑制もしくは阻害するのに有効であることを示す。更に、アミノステロールの中には、種々の組織から得た細胞系と共に組織培養液中でインキュベートすると細胞の形状および（明白な）大きさに変化をもたらすことが認められるものがあった。そのような化合物は、細胞の増殖（例えば癌、ウィルス疾患など）もしくは機能に依存する多くの疾病および慢性疾患の治療に有用であり得る。化合物1436は、ＰＨＡで刺激したヒトＴ−リンパ球細胞においてもっとも高い有糸分裂阻害レベルを示したコサメの肝臓のＨＰＬＣ画分から単離された。図−２においてこの画分を“1436”と表す。図−２における情報に基づいて、出願人は、化合物1436がヒトＴ−リンパ球細胞の増殖を阻害する（すなわち1436は複製もしくは繁殖を阻害する）と結論する。観測された活性から、出願人は、化合物1436はリンパ球に感染するウィルスに対して抗ウィルス活性を有しうると考えた。化合物1436をＨＩＶおよびＳＩＶの治療に適用してもよいことが、これまでに明らかされた。この化合物はＨＳＶに感染したリンパ球に対する活性を有し、また、ヒト疱疹ウィルス６型（“ＨＨＶ６”）、ヒトＴ−細胞白血病ウィルス１型（“ＨＴＬＶ１”）、およびリンパ球に感染するものとして知られる他のウィルスに対して活性を有すると考えられる。化合物1436の活性から、出願人はまた、化合物1436は白血病および他の癌のような細胞の増殖に依存する疾病および傷害の治療に有用であり得ると結論した。化合物1436のこれらの予期される特性に関する試験について、以下に更に詳細に記載する。細胞増殖に対する効果に加え、1436は他の有用な特性を有することが明らかになった。ある態様では、1436は遅延型過敏症モデルおよびコラーゲンにより誘導される関節炎モデルの両方において、抗関節炎活性を有することが明らかとなっている。化合物1436はまた、成長ホルモンの生成に対する効果および利尿に対する効果に起因する、体重増加に対する効果を有することも明らかとなった。種々の具体例および好ましい実施態様に関して、本発明について以下に記載する。これらの実施例および実施態様は本発明の例証を意図するものであり、それを制限するものではない。実施例１化合物1436の抗ウィルス活性Ａ．リンパ球に対する化合物1436の効果ウィルスはヒトの体に侵入してリンパ球細胞のような細胞に付着し、それによって細胞に感染し、それを動員（recruiting）してウィルスを増殖および複製させる。化合物1436はこの過程を阻止すると考えられる。化合物1436がウィルスの複製を阻害するために作用すると考えられる機構を、図−３に関連して以下に更に詳細に記載する。図−３の上部に示すように、通常の条件下では（すなわち化合物1436 が存在しない場合）、ウィルスはリンパ球細胞に付着し、リンパ球細胞は感染され、ナトリウムプロトンポンプもしくは“ＮＨＥポンプ”が始動され、通常の方法で作動する、すなわち細胞が活性化され、ウィルスが更に生成される（すなわちウィルスが複製される）。しかしながら、出願人は、化合物1436の存在により、リンパ球細胞内に見られるナトリウムプロトン対向輸送体の少なくとも一個のイソフォーム、すなわちＮＨＥ３の活性化が阻害されることを発見した。この化合物1436のＮＨＥ３阻害活性により、化合物の抗ウィルス活性の機構が提供されると考えられる。考えられる化合物1436の抗ウィルス活性の機構を図−３の下部に図示する。化合物1436が存在する場合、ＮＨＥポンプは阻害され、細胞の活性化が停止される。ＨＩＶおよび他の好リンパ球性（lymphotropic）ウィルスのような感染性ウィルス粒子の複製（duplication or replication）には細胞の活性化が重要なので、化合物14 36の存在により感染が中断される。1436および外来性のウィルス感染の組み合わせにより、感染された細胞はアポトーシスを起こす（すなわち感染したリンパ球細胞は死ぬ）。図−３に、急性および慢性のＨＩＶ感染に対する1436の作用を図示する。この機構は、化合物1436はin vitroにおいてヒトＴ−リンパ球細胞に対して細胞障害性を示すことなく、in vitroにおけるＡＩＤＳウィルスの増殖の阻害に効果的であるという出願人の所見を説明するものである。すなわち、ＨＩＶの複製（duplication or replication）は阻害され、感染した細胞は死ぬが、感染されていないリンパ球細胞は死なない。化合物1436はまた、慢性的に感染したリンパ球細胞もしくは潜伏期にある感染したリンパ球細胞からのウィルスの複製を抑制することも見出された。化合物1436の抗ウィルス活性を試験するために種々の実験を実施した。図−４に、高濃度のＨＩＶ−ＢａＬ（１ウィルス粒子：１００リンパ球）で急性的に感染した末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ）におけるＨＩＶウィルスの複製の阻害に対する化合物1436の効果を示す。この実験では、２０ユニットのインターロイキン −２（“ＩＬ−２”）を組織培養液に添加し、組織培養液中のリンパ球を刺激して増殖を促進した。この刺激物質は当業者によく知られるものである。刺激は３日間続行した。細胞を洗浄し、その後、ＩＬ−２および図に示す濃度の1436に暴露した。３０−６０分後、ＨＩＶ−ＢａＬを添加した。細胞は３−４日毎に給餌（feed）したが、ＨＩＶは追加しなかった。一次感染後７日目に阻害活性を測定した。図に示すように、化合物1436は、０．１μｇ／ｍｌという低投与量でも、ウィルスの複製を劇的に低下させた（ＲＴ活性として測定（カウント／分／μｌ））。関連する実験において、より多重度の高い感染（１ウィルス粒子：１０リンパ球）を使用して1436の投与量に対する反応が観測され、例えば化合物1436の投与量が高いほどウィルスの複製活性（ＲＴ値）は低かった。しかしながら、その抗ウィルス活性にもかかわらず、化合物1436は、例えば細胞決定因子４（“ＣＤ４＋”）をもつ細胞もしくは細胞決定因子８（“ＣＤ８＋ ”）をもつ細胞のような種々のリンパ球細胞系の生存能力に有意な変化もしくは効果を与えないことが証明された。感染していない個体の上記のリンパ球細胞を含有する組織培養液に化合物1436を添加した。図−５に示すように、化合物1436 はこれらのＣＤ４＋もしくはＣＤ８＋リンパ球の生存能力に対してわずかにしか作用しなかった。２．５〜１５μｇ／ｍｌの濃度の1436で、リンパ球のサブセット（subset）に関して差異は観測されなかった。従って、図−４に関連して記載したような化合物1436の上記のウィルス阻害効果は、リンパ球毒性効果ではない。この情報は上記のような化合物1436の抗ウィルス機構を裏付けるものである（図−３を参照すること）。上記の抗ウィルス機構は図−６に関する実験により更に裏付けられる。図−６はＨＬＡ−Ｄｒ発現に対する効果を示し、更に化合物1436がＣＤ４＋リンパ球細胞の増殖を低下させないことを示している。このデータを得るために使用した方法は図−４に関して上述した方法と同様である。１０μｇ／ｍｌの濃度の1436では、１１日目の時点で、未処理のサンプルに比較してＨＬＡ−Ｄｒの発現の阻害は観測されなかった。一方ヒドロコルチゾン（“ＨＣ”）はＨＬＡ−Ｄｒの発現を有意に阻害した。従って、化合物1436の作用機構は、ヒドロコルチゾンで示されるような一般のコルチコイドまたはステロイドの機構とは異なると考えられる。化合物1436がリンパ球細胞の細胞周期の動力（dynamics）を変化させるかどうかを調べるために、更に研究を行った。細胞周期の測定は従来のものであり、当該分野でよく知られている。図−７ａおよび７ｂは、ＣＤ４＋リンパ球細胞のＧａｐ１（“Ｇ１”）期、Ｇａｐ２（“Ｇ２”）期、および合成（“Ｓ”）期が1436によって阻害されないことを示す。未処理のＣＤ４＋細胞と１０μｇ／ｍｌの化合物1436で処理したＣＤ４＋細胞との間には、これらの細胞周期においてわずかな変化しか観測されなかった。図−８は、化合物1436を使用して、ウィルスの生成を促進するためのインターロイキン６型（“ＩＬ−６”）の刺激の存在下および非存在下で、慢性的に感染させた前単球細胞系（Ｕ１）の処理を行った実験結果である。この実験では化合物1436およびＩＬ−６を同時に投与した。刺激物質であるＩＬ−６は当業者に知られるものである。ＩＬ−６で刺激した場合でも、化合物1436は広範囲の濃度にわたって（１μｇ1436／ｍｌという低濃度においてさえも）ウィルスの複製を下方制御（すなわち抑制）した。このモデルにおける1436の用量応答も図−８から明らかである。図−４および８にそれぞれ関連して上述したＩＬ−２およびＩＬ−６のような種々のサイトカインは当業者に知られるものである。転写および転写後の刺激剤が知られている。例えば、デキサメタゾン（“Ｄｅｘ”）はＩＬ−６との相乗作用によりウィルスの複製を促進することが知られている。これらは転写後の刺激剤である、すなわちそれらの効果はＲＮＡの転写後に生ずる。腫瘍壊死因子α（ “ＴＮＦα”）およびホルボールエステルＰＭＡは転写の刺激剤として知られる。図−９は、これらの種々の刺激剤により誘導されたＨＩＶ発現に対する化合物 1436の効果を示す（図−９に示すように、1436の試験結果は未処理のサンプルに対して正規化してある）。これらの実験では化合物1436を刺激剤と同時に投与した。転写の刺激剤であるＴＮＦαおよびＰＭＡで刺激した細胞を化合物1436で処理した場合（最高濃度である２０μｇ／ｍｌの1436を除き）、効果はほとんど観測されなかった。しかしながら、ＩＬ−６、およびＩＬ−６／デキサメタゾンの併用で刺激した細胞を1436で処理した場合、複製は劇的に抑制された。従って、この図）は1436がウィルスの転写後の事象に作用していること（そして実際のウイルス転写には作用していないこと）を示している。Ｂ．単純疱疹ウィルスに対する化合物1436の効果ＨＩＶウィルスの複製の阻害に加え、化合物1436は単純疱疹ウィルス（ＨＳＶ）−１型の増殖の阻害にも効果的であることが見出された。ＨＳＶは典型的なリンパ球性ウィルスではないが、リンパ球において（特に活性化したリンパ球において）複製することができる。従って、以下の実験は宿主細胞としてリンパ球を用いたＨＳＶを使用して実施した。図−１０の実験には、初代Ｔリンパ球細胞を投与量０．１μｇ／ｍｌの化合物 1436で前処理した。1436による前処理の２４時間後、1436で処理したＴ−細胞をＨＳＶに暴露した。図−１０に示すように、０．１μｇ／ｍｌの1436は初代Ｔ型リンパ球細胞におけるＨＳＶウィルスの複製阻害に効果があった。この場合、細胞を低度の感染多重度（“ＭＯＩ”）（例えば約０．０５プラーク形成単位／ｍｌ（〜０．０５ｐｆｕ／ｍｌ））で感染させた。関連する実験では、Ｔ細胞を高度のＭＯＩ（約５ｐｆｕ／細胞）でＨＳＶに感染させた場合、有意な阻害効果を得るためには１０μｇ／ｍｌの1436による前処理が必要であった。図−１１を参照されたい。ＨＳＶと共に化合物1436で処理した場合、試験したいずれの投与量およびＭＯＩレベルにおいても、ＨＳＶに対する効果はほとんど示されなかった。更に、ＨＳＶウィルスで感染させてからの後処理として化合物1436を添加した場合、阻害効果はほとんど観測されなかった。図−１２に示すように、Ａ３．０１ＣＤ⁴⁺Ｔリンパ腫細胞系におけるＨＳＶの増殖は、１０μｇ／ｍｌの化合物1436の前処理投与により阻害された（約０．０５ｐｆｕ／ｍｌの低ＭＯＩを使用した）。この実験では、ＨＳＶに暴露する２４時間前に1436で前処理した。しかしながら、同時処理療法（co-treatment regim en）または高ＭＯＩ（約５ｐｆｕ／細胞）を使用した場合、化合物1436はＨＳＶの複製に対する阻害効果をほとんど有しなかった。この実験から収集した情報およびデータに基づいて、初代リンパ球におけるＨＳＶ感染は、特に1436を前処理として使用した場合（すなわちウィルスに細胞を暴露する前に処理した場合）、1436による処理で阻害できるという結論が得られた。更に、この一連の実験から、1436の効果は、感染したウィルスに特異的であるより、むしろ宿主細胞、すなわちここでは初代Ｔリンパ球に特異的であるという結論が得られた。特に、単純疱疹ウィルスが二本鎖ＤＮＡウィルスである一方、ＨＩＶはレトロウィルス（一本鎖ＲＮＡゲノム）である。化合物1436はこれらのウィルス鎖の両方の複製を阻害することが見出された。実施例２化合物1436の抗癌活性ウィルス性疾患のように、癌性腫瘍は細胞の分裂および増殖に依存して増殖および拡大する。その細胞増殖阻害効果から、出願人は、化合物1436が黒色腫および白血病のような種々の癌症状の治療における候補として挙げられると考える。種々の癌に対する化合物1436の効果を試験するために以下の実験を行った。Ａ．黒色腫に対する化合物1436の効果ヒト黒色腫細胞の化合物1436への暴露効果を試験したが、その実験結果を図− １３に図示する。黒色腫細胞を種々の濃度の1436に３０分間から２４時間暴露した。その後1436を除去し、実験開始から４８時間後に、生存している、または活性のある細胞の百分率を測定した。この測定値の逆数を細胞増殖阻害率として図 −１３に図示する。図に示すように、短時間（３０−６０分）の1436暴露後でも、約１２μｇ／ｍｌの低濃度で約５０％の阻害が見られた。３時間の1436暴露または６時間の1436暴露後、約１２μｇ／ｍｌの濃度で約８０％の阻害が見られた。1436への暴露の２４時間後、７μｇ／ｍｌの低濃度で約８０％の阻害が観測され、１２μｇ／ｍｌ以上の濃度の1436では本質的に１００％の阻害が見られた。この実験から得たデータは、黒色腫に対する化合物1436の阻害効果が、即時的ではないが、かなり迅速に誘導されることを示している。Ｂ．白血病に対する化合物1436の効果化合物1436はまた、成人白血病、つまりＡＬＬ（急性リンパ球性白血病）およびＡＭＬ（急性骨髄性白血病）の両方に対する活性を試験する動物モデルにおいて効果的であることが見出された。図−１４は、ネズミＡＬＬに対する治療として1436を使用した場合の生存試験結果を示す。同系のネズミＡＬＬを移植したマウスに１０ｍｇ／ｋｇの1436を（腹腔内に）３日目毎に投与した。９日目以後のコントロール群の急激な死亡率から明らかなように、コントロールマウス（キャリアー媒体のみで処理）は速やかに白血病で死亡した。図−１４から明らかなように、1436で処理したマウスはコントロールマウスに比較して生存率が劇的に上昇した。別の動物モデルを使用してＡＭＬの治療における化合物1436の効能を試験した。重症免疫不全（severely compromised immunodeficient；“ＳＣＩＤ”）マウスにヒト骨髄性白血病細胞系のＵ９７を注射した。図−１４に関する先の実験で記載したように、この実験では、1436による治療法は３日目毎に１０ｍｇ／ｋｇの1436をマウスに投与した（腹腔内）。６日目以降、コントロールマウスは速やかに白血病で死亡した（図−１５）。一方1436処理マウスは生存率が有意に上昇した。実施例３化合物1436の抗関節炎活性関節炎は自己免疫反応であり、個々の組織が炎症を起こし、個々に痛みの原因となる。出願人は、炎症治療効果を測定するために種々の動物モデルで化合物14 36を試験した。以下のモデルでは、化合物1436の関節炎治療への有用性の基準として、マウスにおける遅延型過敏症（ＤＴＨ）に対する化合物1436の効果を試験した。Ａ．遅延型過敏症モデルＤＴＨに対する1436の活性を試験するために、完全フロイントアジュバントに乳化したメチル化したウシ血清アルブミン（ｍＢＳＡ）２５０μｇをマウスに注射し、この日を０日目とした。８日後、それぞれのマウスの片方の足に、生理食塩水に溶解したｍＢＳＡ１００μｇを対抗投与した。マウスの他方の足には生理食塩水のみを注射した。このように、それぞれのマウスは試験用の足とコントロールの足を一つずつ有した。ｍＢＳＡの対抗投与の１日後および２日後に足の評価を行った。マウスが遅延型過敏症を有していれば、ｍＢＳＡを対抗投与した足は腫れる。マウスの足の大きさ（ｍｍ）の差異は以下のように採点した：ｍＢＳＡ足−生理食塩水コントロール足。実験では、ｍＢＳＡの初期投与の時点、またはｍＢＳＡの対抗投与の時点のいずれかに化合物1436を投与した。図−１６は、（ａ）−１日目から＋２日目（ｍＢＳＡの初期投与の時点）または（ｂ）＋６日目から＋９日目（ｍＢＳＡの対抗投与の時点）のいずれかに、毎日１０ｍｇ／ｋｇの化合物1436を腹腔内投与した実験結果を示す。ｍＢＳＡの初期投与の際に1436を投与した場合、遅延型過敏症は有意に干渉もしくは阻害されなかった。しかしながら、ｍＢＳＡの対抗投与時に化合物1436を投与した場合、足の腫れの低減が観測された。上述した同様の一般的な実験方法を用いた関連する試験では、＋６日目から＋９日目、ｍＢＳＡの対抗投与を行っている期間に、１、１０、および３０ｍｇ／ｋｇの化合物1436を皮下投与した。1436投与の２４時間後および４８時間後に足の腫れを測定した。図−１７に示すように、３０ｍｇ／ｋｇの1436投与では、足の腫れは有意に低減した。このデータは1436がこの投与量で遅延型過敏症を低減することを示している。Ｂ．コラーゲン誘導型関節炎モデル関節炎に対する化合物の有効性を試験するための別の動物モデルには、マウスにおけるウシのII型コラーゲンで誘導した関節炎（“ＣＩＡ”）または免疫介在型関節炎のモデルがある。化合物1436もまたこのモデルで試験した。６から８週齢のマウス（Jackson Labs社のオスのＤＢＡ／１ＬａｃＪ）を１０群に分けた。０日目に、アジュバントシステム（ＲＩＢＩ Immunochem社）でウシ関節軟骨由来のII型コラーゲン１００μｇを皮下投与して、免疫化した。２１日目にＲＩＢＩアジュバントでコラーゲンを二次免疫注射した。コントロール群はリン酸緩衝液に溶解したマウス血清アルブミン（ＭＳＡ／ＰＢＳ）、または内毒素検査済みの無菌ｄＨ₂Ｏに溶解したデキサメタゾン−２１ −リン酸（“Ｄｅｘ”Sigma社から入手可能）のいずれかを週５回（月曜日から金曜日）注射した。デキサメタゾンは種々の腫脹疾患の治療に使用される、市販品の入手が可能な組成物であり、この実験ではポジティブコントロールとして使用する。Ｄｅｘは２０μｇ／マウス（〜１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で注射した。14 36処理マウスには、１７日目、コラーゲンの二次免疫注射の４日前に最初の投与を行った。化合物1436を内毒素検査済みの無菌ｄＨ₂Ｏに溶解し、２００μｇ／マウス（〜１０ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。1436の投与は実験期間中、４日目毎に継続した（１０ｍｇ／ｋｇ）。足および指の腫れおよび炎症の目視検査を週３回実施し（月曜日、水曜日、および金曜日）、それぞれの足を以下の等級で評価した（可能な最高得点は足毎に＋３ポイント、それぞれのマウスで＋１２ポイント）：等級意味＋１１以上の指／関節の腫れまたは炎症（すなわち赤み）＋２足底表面の半分以上にわたる腫れまたは炎症＋３強直、または足首／手首関節の屈曲／伸張運動の範囲が有意に損なわれている状態実験の最後に、後ろ足を毛の生え際、足首の上部で切断し、個々に計量した。図−１８および１９に種々の群の実験結果（平均値として得た）をグラフで示すが、（そこに示される）エラーバーは標準偏差を示す。関節炎の発生率の群間の差異をフィッシャーの精密試験（fisher's exact test）で分析した。Dunnett 's modification for multiple comparisonsを用いた分散分析（ANOVA）により足の重量の差異を試験した。非母数分析であるマン−ホイットニーＵ試験（Mann -Whitney Utest）を使用して、関節炎を発症したマウスについてのみ、関節炎の臨床的な重症度を比較した。試験結果の歪曲を避けるため、発症していないマウスはこの比較に含めなかった。この試験結果に発症しなかったマウスを包含すると、関節炎を発症した動物の関節の炎症の重症度を評価するのが困難になる。差異はｐ＜０．０５で有意であるとみなした。図−１８は、それぞれの群のマウスの平均臨床スコアを示す。群のマウスのそれぞれについて、上記の評価法に基づいて動物の４つの足の等級を加算した。この評価法により、動物の関節炎の総合的な重症度を測定できる。それぞれの群の動物の総合的な等級の平均値を平均臨床スコアとして図−１８に示す。３１日目までに、ＭＳＡ／ＰＢＳ群および1436処理群の全ての動物が関節炎を発症した。ＭＳＡ／ＰＢＳ群では、疾病の重症度は約３５日目までにプラトーに達した（約８匹のマウス毎の臨床スコアの総計の平均値で）。1436処理マウスでは３３−３５日目までに同様のプラトーが観測されたが、1436処理群の炎症の程度は有意に低く、1436 で処理したマウスの臨床スコア（約５匹のスコアの総計の平均値）はＭＳＡ／ＰＢＳコントロール群の臨床スコアより有意に低かった。マウスの関節炎の炎症の程度は、Ｄｅｘの使用により著しく低下した。しかしながら、図−１８に示すように、関節炎の重症度（および臨床スコア）において有意な変動が観測され、Ｄｅｘを使用したオン−オフ／平日−週末の投与管理と一致した。図−１９に示すように、関節炎の足では炎症が浮腫と同時に起こり、そのために足の重量が増加した。実験の終了時（４２日目）に後ろ足を計量した。ＭＳＡ／ＰＢＳ処理マウスの炎症を起こした足に比べ、Ｄｅｘもしくは化合物1436のいずれかで処理したマウスの足では、これらの群で炎症および関節炎の重症度が軽いことを反映して、重量は有意に低かった。図−１９に示すように、Ｄｅｘおよび1436処理群の足の重量は、２１日目にコラーゲンによる二次免疫注射を行わずに1436で単独処理したマウスの群の足と有意な差はなかった。図−１８および１９に関連して記載したこれらの実験から得られた情報に基づき、化合物1436は関節炎の予防的治療に有効であると結論した。全体的な発病率はＭＳＡ／ＰＢＳコントロール群に比較して1436による変化を受けなかったが、腫れの重症度および関節の不具合の程度は化合物1436により有意に低減した。化合物1436の抗炎症活性は、図−１８および１９に関連して上述した実験結果からも明らかである。実施例４化合物1436の体重への効果哺乳動物の体重に対する投与効果を測定するために、化合物1436に関する試験を実施した。上記のコラーゲン誘導型関節炎モデルの方法で、更なる群の免疫したマウス（５匹のマウスを含む）に、他の1436処理動物と同様の方法および同様の処方（re gimen）で化合物1436を投与した。化合物1436の体重調節効果を観測する目的で、この追加の群のマウスをこのように処理した。０日目に、この追加の群のマウスにＲＩＢＩアジュバントシステムでウシ関節軟骨由来のII型コラーゲン１００μｇを皮下投与し、免疫化した。しかしながら、1436処理マウスの追加の群は２１日目にコラーゲンによる二次免疫注射を行わなかった。他の1436処理マウスの群のように、これらのマウスにも１７日目に一回目の1436を投与した。化合物1436を内毒素検査済みの無菌ｄＨ₂Ｏに溶解し、２００μｇ／マウス（〜１０ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。1436の投与は実験期間中、４日目毎に継続した（１０ｍｇ／ｋｇ）。ほぼ毎週、図−２０に示す日にマウスを計量した。２５日目から３２日目の間に、ＭＳＡ／ＰＢＳコントロール群のマウスは、関節炎が発病および進行すると同時に、体重が約１５％減少した。図−２０を参照されたい。マウスが２１日目にコラーゲンの二次免疫注射を受けたかどうかにかかわらず、また、1436処理マウスが相対的に罹患しないという事実にもかかわらず、同様の体重減少が1436処理マウスで観測された。ＭＳＡ／ＰＢＳマウスの体重は３２日目以降、比較的一定のままであったが、1436処理マウス（コラーゲンの二次免疫注射をしたもの、およびしないもの）の体重は３９日目まで低下し続けた。従って、この実験は1436が体重増加の調節に有用であり得ることを示している。Ｄｅｘ処理マウスは全実験期間を通じて安定な体重パターンを示した。上記のコラーゲン誘導型関節炎モデルにおいて、２１日目にコラーゲンの二次免疫注射をしなかったのにもかかわらず、追加の1436コントロール群の５匹のマウスのうち２匹は軽い関節炎に罹患した（臨床スコアが２）。しかしながら、注目すべきことに、これらのマウスは０日目にコラーゲンにより初期免疫化したものであった。このコラーゲンの初期注射は、一部の動物には関節炎を誘導するに十分であった。マウスの体重に対する化合物1436の効果を証明するために、更なる実験を実施した。ある実験で化合物1436の投与効果を試験した。図−２１に示すように、１日目から２２日目まで３日目毎に（“ＱＴＤ”）、１、５、および１０ｍｇ1436 ／ｋｇ体重の投与量の化合物1436をオスのＢＤＦ１マウスに皮下投与した。この実験におけるコントロールの媒体および1436投与の媒体は水に溶解した５％Ｄｅｘであった。５および１０ｍｇ／ｋｇの1436では、これらの群において体重増加は抑制され、それどころか実際、体重は減少した。これらの投与量の化合物1436 で処理したマウスの体重の驚くべき減少に注目されたい。しかしながらこれらの 1436処理動物で、体重は有意に減少したが、衰弱および嗜眠状態にはならなかった。むしろ通常通りに活発で明らかに健康であった。１ｍｇ／ｋｇの1436では、その群のマウスの体重への有意な効果は見られなかった。特に、1436処理の終了後（２２日目に）、５および１０ｍｇ1436／ｋｇ体重の投与量で処理した動物では、体重増加が再開した。やがて、1436処理の中断後、これらの群の動物の体重は他の群の動物の水準に達した。化合物1436の経口投与では、図−２２に示すように、約６０ｍｇ／ｋｇの活性物質により体重の抑制効果が誘導され、実験の１０日目で最も顕著であった。この実験で、３日目毎に（ＱＴＤ）一回、０、３、および６日目に、０．０１ｍｌ／ｇの投与量で６０ｍｇ／ｋｇの活性物質をオスのＣＤ−１マウスに経口投与した。１００ｍｇ／ｋｇの1436は６０ｍｇ／ｋｇの活性物質にほぼ等しい。この場合も、1436処理の終了後、1436処理動物の体重はコントロール群の動物の水準に戻った。別の実験で、遺伝的な肥満マウス（ＯＢ／ＯＢ）および糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）を化合物1436で処理し、体重への効果を測定した。ＯＢ／ＯＢおよびｄｂ／ｄｂマウスの両者の同型接合（ｎ＝５）および異型接合（ｎ＝５）のコントロールマウスを無菌Ｈ₂Ｏ（媒体）で処理した。実験結果を図−２３および２４に図示する。1436処理マウスでは体重減少および体重調節がなされた。図−２３および２４はそれぞれ、ＯＢ／ＯＢおよびｄｂ／ｄｂマウスの体重に対する化合物 1436(０、３、および６日目、そして６０日目に１０ｍｇ／ｋｇの投与量で皮下投与)の効果を示す。図−２３および２４において、“ＯＢ／ＯＢ”および“ｄｂ／ｄｂ”はレプチン（leptin）／レプチン受容体に関係する。化合物1436の体重抑制効果は、処理動物における増殖因子の生成および／または増殖因子の遊離の抑制の結果でありうる。この可能性を試験するために、ＧＨＲＦによる刺激実験の際の成長ホルモンの遊離に対する化合物1436の効果を検討した。成長ホルモン遊離因子（ＧＨＲＦ）の対抗投与（２．５μｇＧＨＲＦ／ｋｇ、静脈内、ｔ＝０）の３０分前に、１０ｍｇ／ｋｇの化合物1436または生理食塩水（媒体）をラットに静脈内投与し、血漿中の成長ホルモンの生成量を測定した。血液サンプルをｔ＝０、５、１０、および１５分に採取した。図−２５に示すように、化合物1436は、ＧＨＲＦ刺激実験の際、ラットの成長ホルモンの分泌を阻害することが見出された。この実験では、ＧＨＲＦをこのシステムに添加して成長ホルモンの遊離を増加させた。化合物1436の排尿と同様、餌および水の消費の体重抑制における役割を確認するために、２０匹のＤＢＡ／２Ｊマウスを無作為に４群に分け（５マウス／群）、媒体、または１、２．５、もしくは５ｍｇ活性物質／ｋｇの濃度の化合物1436 のいずれかを投与した（腹腔内、３日目毎（“ｑ３ｄ”）に４回投与（すなわち０、３、６、および９日目に投与））。正確な測定のために代謝ケージ(metabol ic cage)を使用し、群の餌の消費量、群の水の消費量、群の排尿量を日毎に測定し、個々の体重を週３回測定した。図−２６に投与量に依存した体重変化を示す。図−２７は、５ｍｇ／ｋｇの化合物1436を投与した群の餌の消費量が３日目から７日目には他の群より低く、７日目から１３日目には媒体もしくは低濃度の14 36投与群より低いことを示している。中濃度の1436投与群は７日目から１４日目でコントロールもしくは低濃度投与群より餌の消費量が低かった。これらの餌の消費量の減少は体重減少の数日前に起こる；この遅延は細胞内の蓄積燃料（脂肪、グリコーゲンなど）の消耗と矛盾しない。図−２８および２９に、排尿量および水の消費量の投与量に依存した増加を示すが、それは体重の減少と一時的に整合性を有する。体内の水分バランスは、経口摂取を介した取り込みおよび代謝による生成からなり、排泄は尿、糞便、および無意識の損失（発汗、呼吸）を介するものである。この研究は水分の摂取量および排尿量を測定するのみなので、動物の水分バランスは、水の消費量が排尿量より多くても負であり得る。この研究は、排尿（負の水分バランス）と同様、餌の消費も体重の抑制に寄与している可能性を示唆している。別の部門の研究で、１０匹のＣＤ−１マウス（５マウス／群）を無作為に分け、１３日間（０日目から１２日目）毎日（“ＱＤ２）、１日１回、化合物1436または媒体（コントロールとして）を腹腔内に投与した。体重を日毎に測定し、１３日目（最終投与の１日後）に血液サンプルを採取した。血漿中の電解質濃度（ｍＥｑ）および重量オスモル濃度（ｍＯｓｍ）を測定した。図−３０の結果は、化合物1436が、媒体投与コントロールマウスに比較して血漿の等張性もしくは電解質濃度を変化させることなく体重を減少させることを示している。従って、1436は血漿の等張性および電解質濃度を変化させることなく体液を減少させる利尿剤に長く切望されていた必要性に合うものである。現在入手可能な利尿剤は全てＫ⁺のホメオスタシスを撹乱するものである。厳密なカリウム尿の（isokaluretic）、すなわちＫ⁺の排泄を増加も減少もしない種類の利尿剤は、数十年の間研究者によって発見されないで来た（GoodmanおよびGilmanの“治療の薬理学的基礎（The Pharm acological Basis of Therapeutics）”、第９版、1996年、711ページを参照すること）。 III．治療学的投与および組成物化合物1436および他のアミノステロール化合物の投与方法は、個々の治療学的使用に合わせて選択してもよい。また、化合物は治療が有益であると考えられる全ての対象に投与できるが、本発明においてはヒトまたは他の哺乳動物への投与が特に好ましい。投与方法には一般に、経皮、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、吸入、損傷内（intralesional）、内皮、および経口の経路があるが、それらに限定されるものではない。化合物は、例えば点滴もしくはボーラス注射（bolus injection）、または上皮もしくは粘膜皮膚の内面（例えば口腔粘膜、直腸粘膜、および腸粘膜など）からの吸収のような好適な経路のいずれで投与してもよく、1436活性成分を他の生物学的活性物質と共に投与してもよい。投与は局所または全身であってもよい。本出願において、“s.q.”または“s.c.”という略語は化合物1436および他の物質の皮下投与を指して使用する。“i.p.”という略語は化合物1436および他の物質の腹腔内投与を指して使用する。“i.v.”という略語は化合物1436および他の物質の静脈内投与を指して使用する。“i.m.”という略語は化合物1436および他の物質の筋肉内投与を指して使用する。本出願に添付する一定の図において、グラフの一方の軸に“ＲＴ”と記載されている。これは“逆転写”を表し、ウィルスの酵素がＲＮＡ分子をＤＮＡに転写する方法に関する。当業者はこの測定技術を熟知している。本発明はまた、活性成分として化合物1436または別のアミノステロール化合物を含有する薬剤組成物を提供する。そのような薬剤組成物は、治療学的に有効量の化合物1436（もしくは薬剤的に許容しうるその塩）または別のアミノステロール化合物（もしくは薬剤的に許容しうるその塩）、および薬剤的に許容しうるキャリアーもしくは賦形剤を含有する。そのようなキャリアーの例には、生理食塩水、緩衝液、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、およびそれらの組み合わせがあるが、それらに限定されるものではない。薬剤組成物の個々の形態および処方（form and formulation）は投与方法に合わせて選択すべきであり、例えば日常的な経験により、当業者によって決定および選択されることができる。また薬剤組成物は、必要により、湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤のような他の従来試薬を少量含有してもよい。薬剤組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、ピル、カプセル、持続放出剤、または粉末のような、いずれの好適な形態でもよい。また薬剤組成物は、伝統的な結合剤およびトリグリセリドのようなキャリアーと共に、坐薬として処方されてもよい。経口剤は薬剤グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどのような標準的なキャリアーを含有してもよい。例えばリポソーム、微粒子、マイクロカプセルなどへの封入のような、種々のデリバリーシステムが知られており、それらを本発明の治療化合物の投与に使用してもよい。ある態様では、薬剤組成物を、ヒトの静脈内投与に適合する薬剤組成物として、日常的な方法に従って処方する。一般に、静脈内投与のための組成物は無菌等張緩衝液に溶解する。薬剤組成物はまた、必要により、可溶化剤および注入箇所の痛みを改善するための局所麻酔薬を含有してもよい。一般に成分は、例えば活性物質の量を表示したアンプルもしくは小袋のような容器に封入した凍結乾燥粉末もしくは無水濃縮物のような、一回分の投与形態で個々に、もしくは混合して供給される。薬剤組成物を点滴で投与する場合、薬剤グレードの無菌の水もしくは生理食塩水を含有する点滴瓶を用いて調剤してもよい。薬剤組成物を注射により投与する場合、投与前に成分を混合するために、注射のための無菌水または生理食塩水のアンプルが提供されてもよい。特定の傷害または症状の治療に効果的な本発明の治療化合物の量は、傷害または症状の性質に依存し、この量は日常的な経験を通して、当業者に知られる標準的な臨床技術により決定することができる。薬剤組成物に使用される正確な投与量もまた、投与経路および傷害または症状の重さに依存し、医師の判断および患者の状況に従って決定すべきである。効果的な治療学的投与量は、in vitroまたは動物実験モデルシステムから得られる服量反応曲線の外挿から決定してもよい。以下の投与量の範囲は代表的なものである。静脈内投与に好適な投与量は、一般にキログラム体重当たり約２０マイクログラムから４０ミリグラムの活性化合物である。鼻腔内投与に好適な投与量の範囲は、一般に約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から１ｍｇ／ｋｇ体重である。局所投与に好適な投与量の範囲は、一般に少なくとも重量で約０．０１％である。経口投与に好適な投与量は、一般にキログラム体重当たり約５００マイクログラムから８００ミリグラムであり、約１−２００ｍｇ／ｋｇ体重が好ましい。坐薬は一般に活性成分として重量で０．５から１０％のアミノステロール活性成分を含有する。経口剤は１０％から９５％の活性成分を含有するのが好ましい。ほとんどの薬学的もしくは治療学的使用のためのアミノステロール活性成分の代表的な投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内に入る。好ましい投与量は０．１から２５ｍｇ／ｋｇ体重である。出願人は、皮下投与のために、マウスモデルにおいて化合物1436の投与の薬物動態学の研究を実施した。この試験のために、１０ｍｇ／ｋｇの化合物1436をマウスにs.q.投与した。この１０ｍｇ／ｋｇの投与による血漿中の1436濃度のピークは約２時間後で約１７５μｇ／ｍｌであった。４８時間後、1436濃度はまだ約１０−１５μｇ／ｍｌである。このデータは、比較的少量の1436投与をs.q.投与に使用してもよいことを示している。このデータはまた、1436の経口投与が効果的であろうことも示している。本発明はまた、本発明に係る薬剤組成物を充填した１もしくはそれ以上の容器を含有する薬学的パックもしくはキットを含んでもよい。そのような容器には、薬学的もしくは生物学的製品の製造、使用、もしくは販売を規制する政府機関により規定される通知書を添付してもよく、その通知書はヒトへの投与のための製造、使用、もしくは販売に関する政府機関による認可を表す。本出願において出願人は、好適なキャリアーもしくは賦形剤と共に所望の効果もしくは結果を得るために十分な量の活性成分を含有する、本発明の活性成分の好適な量を指して、“有効量”という用語を用いる。有効量は、当業者により日常的な経験を通して容易に確認できる。本発明の記載において出願人は、本発明が如何にして、そしてなぜそのように機能するのかを明らかにしようと、ある種の理論を述べてきた。これらの理論は単に情報提供を目的として明らかにしたものである。出願人は、いかなる特定の作用理論にも拘束されることを望まない。本発明について、種々の特定の好ましい実施態様および特定の実施例に関して記載してきたが、当業者は、添付の特許請求の範囲に定義するような本発明の意図および範囲から逸脱することなく、種々の変化および修飾を施すことができることを認識するであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 31/22 31/22 35/00 35/00 35/02 35/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者キニー，ウィリアムアメリカ合衆国ペンシルバニア州18966, チャーチヴィル，エルム・アベニュー 115 (72)発明者アンダーソン，マークアメリカ合衆国ペンシルバニア州19422, ノリスタウン，フェア・ビュー・レイン 8020

Claims

【特許請求の範囲】１．薬剤的に許容しうるキャリアーもしくは賦形剤および以下の式：に係る化合物もしくは薬剤的に許容しうるその塩を含有する組成物を有効量投与することを含む、単純疱疹ウィルス感染、炎症、関節炎、および癌からなる群から選択される疾病もしくは慢性疾患（disease or ailment）を治療するための方法。２．疾病もしくは慢性疾患が炎症である、請求項１記載の方法。３．疾病もしくは慢性疾患が関節炎である、請求項１記載の方法。４．疾病もしくは慢性疾患が癌である、請求項１記載の方法。５．癌が黒色腫である、請求項４記載の方法。６．癌が白血病である、請求項４記載の方法。７．白血病が急性リンパ球性白血病である、請求項６記載の方法。８．白血病が急性骨髄性白血病である、請求項６記載の方法。９．疾病もしくは慢性疾患が単純疱疹ウィルス感染である、請求項１記載の方法。１０．薬剤的に許容しうるキャリアーもしくは賦形剤および以下の式：に係る化合物もしくは薬剤的に許容しうるその塩を含有する組成物を有効量投与することを含む、哺乳動物における食欲を抑制する方法。１１．薬剤的に許容しうるキャリアーもしくは賦形剤および以下の式：に係る化合物もしくは薬剤的に許容しうるその塩を含有する組成物を有効量投与することを含む、哺乳動物における増殖因子の生成を阻害する方法。１２．薬剤的に許容しうるキャリアーもしくは賦形剤および以下の式：に係る化合物もしくは薬剤的に許容しうるその塩を含有する組成物を有効量投与することを含む、哺乳動物における体重増加を阻害する方法。１３．薬剤的に許容しうるキャリアーもしくは賦形剤および以下の式：に係る化合物もしくは薬剤的に許容しうるその塩を含有する組成物を有効量投与することを含む、哺乳動物における利尿をもたらす方法。１４．利尿効果が鬱血性心不全の治療に有用である、請求項１３記載の方法。１５．利尿効果がネフローゼ症候群の治療に有用である、請求項１３記載の方法。１６．利尿効果が肝硬変の治療に有用である、請求項１３記載の方法。１７．利尿効果が頭部損傷から派生する脳水腫の治療に有用である、請求項１３記載の方法。１８．利尿効果がリンパ水腫の治療に有用である、請求項１３記載の方法。１９．利尿効果が術後の多血症の治療に有用である、請求項１３記載の方法。