PL186377B1 - Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób autoimmunologicznych - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób autoimmunologicznychInfo
- Publication number
- PL186377B1 PL186377B1 PL96326371A PL32637196A PL186377B1 PL 186377 B1 PL186377 B1 PL 186377B1 PL 96326371 A PL96326371 A PL 96326371A PL 32637196 A PL32637196 A PL 32637196A PL 186377 B1 PL186377 B1 PL 186377B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cyclophosphamide
- bindarit
- treatment
- bindarite
- autoimmune
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 7
- 230000003608 autoimmunological effect Effects 0.000 title 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims abstract description 10
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract 2
- MTHORRSSURHQPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-benzylindazol-3-yl)methoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(COC(C)(C)C(O)=O)=NN1CC1=CC=CC=C1 MTHORRSSURHQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229950009949 bindarit Drugs 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003907 antipyretic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000155 toxicity by organ Toxicity 0.000 description 1
- 230000007675 toxicity by organ Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób autoimmunologicznych zawie- rajace immunosupresant wybrany sposród cyklofosfamidu i prednizonu, znam ienna tym, ze zawiera dodatkowo bindarit oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik. PL PL PL
Description
Wiadomo, że choroby autoimmunologiczne stanowią rozległą grupę patologii, charakteryzujących się występowaniem zjawisk zapalnych i niszczenia tkanek powodowanego produkcją przez układ immunologiczny przeciwciał przeciw własnemu organizmowi. Przykładami chorób uważanych w istocie rzeczy za autoimmunologiczne są: reumatoidalne zapalenie stawów, kłębuszkowe zapalenie nerek, zapalenie gruczołu tarczowego typu Hashimoto, układowy toczeń rumieniowy, miastenia gravis, niedokrwistość autoimmunohemolityczna, autoimmunologiczna plamica małopłytkowa, zaburzenia autoimmunologiczne i cukrzyca typu I.
W leczeniu chorób autoimmunologicznych stosuje się obecnie sterydowe i niesterydowe leki przeciwzapalne, związki złota, penicyliny i środki immunosupresyjne.
Niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ), wraz z aktywnością przeciwzapalną, wykazują również działanie przeciwgorączkowe i nienarkotyczne działanie przeciwbólowe. Są szeroko stosowane zarówno w terapii ostrych zapaleń jak i w leczeniu zapaleń przewlekłych. Z tego względu są one aktualnie stosowane w leczeniu chorób autoimmunologicznych, w których często bardzo istotny jest proces zapalny. Nawet jeżeli inne mechanizmy działania nie mogły być wykluczone, ich aktywność jest powodowana głównie zdolnością hamowania enzymów odpowiedzialnych za syntezę prostaglandyn (PG) i leukotrienów, w szczególności cyklooksygenaz i lipooksygenaz. Ten mechanizm działania jest również najbardziej odpowiedzialny za działania uboczne w różnych narządach (głównie żołądkowo-jelitowe i nerkowe), które występują w konsekwencji długotrwałego stosowania tych leków.
Ponadto w ostrej fazie chorób autoimmunologicznych działania objawowe uzyskiwano głównie dzięki lekom przeciwzapalnym, najważniejsze działania terapeutyczne uzyskiwano dzięki niesterydowym lekom przeciwzapalnym takim, jak cyklofosfamid.
Ten rodzaj leku nie może być jednak zażywany przez dłuższy okres czasu ze względu na początki różnego rodzaju działań ubocznych mających poważne działania uboczne.
W rzeczywistości u ponad 20% pacjentów w przeciągu 12 miesięcy musiano przerwać leczenie ze względu na początki toksyczności w narządach lub naturę ogólnoustrojową. Fazy remisji trwają przez bardzo różne okresy czasu (przeciętnie od 1 do 18 miesięcy) i choć drugi lub często trzeci cykl terapii może dać pozytywne wyniki, ponad 50% z pacjentów, którzy początkowo odpowiedzieli na terapię musi przerwać ją po 3-6 latach ze względu na nawroty i/lub ze względu na utajoną toksyczność. Organami, które częściej uszkadzanymi są nerki, wątroba, krew i układ rozrodczy.
Zatem działania toksyczne terapii stosowanej w chorobach autoimmunologicznych są poważnym ograniczeniem ich użycia, tak więc istnieje poważne zapotrzebowanie na produkt zdolny do redukcji niepożądanych działań ubocznych leków stosowanych w tychże terapiach, zmniejszania dawek i częstości przyjmowania leku.
Obecnie stwierdzono nieoczekiwanie, że bindarit (1) pozwala zmniejszać dawki środków immunosupresyjnych w długotrwałym leczeniu chorób autoimmunologicznych, bez zmniejszania skuteczności terapeutycznej, a zatem poprawia tolerancję.
186 377
Pierwszym przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób autoimmunologicznych, zawierająca środek immunosupresyjny wybrany spośród cyklofosfamidu i prednizonu oraz dodatkowo bindarit i farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik.
Sposób leczenia tą kompozycją charakteryzuje się również podawaniem bindaritu i środka immunosupresyjnego.
Typowymi przykładami chorób, których równoczesne leczenie bindaritem i środkiem immunosupresyjnym może przynosić korzyści, są: reumatoidalne zapalenie stawów; kłębuszkowe zapalenie nerek, zapalenie gruczołu tarczowego typu Hashimoto, układowy toczeń rumieniowaty, miastenia gravis, niedokrwistość autoimmunohemolityczna, autoimmunologiczna plamica małopłytkowa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, cukrzyca typu I i tym podobne.
Ilość bindaritu będzie dobierana w zależności od czynników, dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie, takich, jak na przykład rodzaj choroby autoimmunologicznej, zaawansowania choroby, wagi ciała pacjenta, farmaceutycznej postaci dawkowania, drogi podawania, liczby zażywanych dziennie postaci dawkowania i skuteczności stosowanych związków.
Jednak optymalna ilość może być łatwo określona przez rutynowe procedury „dawka wynik”. Ogólnie ilość bindaritu wyniesie od 1 do 50 mg/kg/dzień. Korzystniej wyniesie ona od 4 do 35 mg/kg/dzień.
Ilość środka immunosupresyjnego będzie również ustalana w zależności od czynników dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie, jak na przykład rodzaju choroby autoimmunologicznej, zaawansowania choroby, wagi ciała pacjenta, farmaceutycznej postaci dawkowania, drogi podawania, liczby zażywanych dziennie postaci dawkowania i skuteczności stosowanych związków. Jednak optymalna ilość może być łatwo określona rutynowymi procedurami, szczególnie zważywszy, że zwykłe dawkowania środków immunosupresyjnych są znane w literaturze (Goodman i Gilman wyd. 8).
Ogólnie ilość środka immunosupresyjnego będzie taka, żeby zapewniła poziom stosowania leku od 0,01 do 100 mg/kg/dzień.
Na przykład w szczególnym przypadku dawka cyklofosfamidu wyniesie około 30-40% mniej w porównaniu ze zwykłą. Zatem korzystnie wyniesie ona 0,01 do 10 mg/kg/dzień. Korzystniej wyniesie ona od 0,05 do 5 mg/kg/dzień.
Z kolei w przypadku prednizonu wspomniana ilość będzie również 30-40% niższa w porównaniu ze zwykłą. Zatem korzystnie wyniesie ona od 0,01 do 1 mg/kg/dzień. Korzystniej wyniesie ona od 0,05 do 0,5 mg/kg/dzień.
Przykładem odpowiednich postaci dawkowania są tabletki, kapsułki, powlekane tabletki, granulki, roztwory i syropy do podawania doustnego, żele, maści, kremy i lecznicze plastry do stosowania zewnętrznego, czopki do stosowania doodbytniczego i sterylne roztwory do iniekcji, aerozolowe i do doocznego stosowania.
W uzupełnieniu do zwykle stosowanych rozczynników kompozycje mogą zawierać odpowiednie dopuszczalne farmaceutycznie dodatki takie, jak konserwanty, środki stabilizujące, środki powierzchniowo czynne, emulgatory, sole do regulacji ciśnienia osmotycznego, bufory, środki smakowe i koloryzujące.
Mogą one również zawierać lipozomy, pęcherzyki i inne postacie użyteczne do uzyskania kontrolowanego uwalniania farmakologicznie aktywnych związków Ponadto mogą, one być formowane w postaci warstwowych tabletek zawierających poziomy o różnej prędkości dezintegracji.
Jeśli szczególne sposoby leczenia tego wymagają, kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zawierać inne kompatybilne aktywne składniki, których równoczesne stosowanie jest terapeutycznie użyteczne.
Kompozycje farmaceutyczne mogą być wytworzone według konwencjonalnych metod chemii farmaceutycznej, obejmujących mieszanie, granulowanie i prasowanie lub różne mieszania i rozpuszczania składników, w zależności od tego co jest odpowiednie dla otrzymania pożądanego związku.
186 377
Doświadczenia
1. Działania bindaritu na cytokiny
Działanie bindaritu na wytwarzanie zapalnych cytokin oceniano na mysim modelu, w którym po podaniu konkanawaliny A (0,3 mikrog/mysz i.v.) mierzono poziomy interleukiny-6 (I1-6) w osoczu zarówno u zwierząt kontrolnych jak i u zwierząt leczonych doustnie 200 mg/kg bindaritu. Wyniki eksperymentu (tabela 1) pokazują, że u zwierząt otrzymujących bindarit poziomy I1-6 w osoczu są o około 40% niższe w porównaniu z nieleczonymi zwierzętami kontrolnymi (10,2 ± 2,1 w porównaniu z 16,5 ± 6,4 nanograma/ml; 6 zwierząt w każdej grupie).
Zdolność bindaritu do zmniejszania produkcji zapalnych cytokin pozwala zaliczyć ten produkt do leków CSAID, wiedząc już, że bindarit pozbawiony jest działania immunosupresyjnego i że nie wpływa na cyklooksygenazę i lipooksygenazę (2).
2. Działanie bindaritu i cyklofosfamidu w mysim modelu tocznia rumieniowatego.
Hybrydy myszy NZB/W F1 spontanicznie zapadają na chorobę autoimmunologiczną, która pod względem klinicznym i immunologicznym podobna jest do ludzkiego układowego tocznia rumieniowatego (SLE). Ten mysi model SLE jest dobrze zapowiadającym się i ogólnie stosowanym modelem przedklinicznym do badań nowych sposobów leczenia. Stosowane konwencjonalnie w terapii u ludzi leki faktycznie działają na ten zwierzęcy model, charakteryzujący się znaczną proteinurią, obecnością przeciwciał i krążących kompleksów immunologicznych i wzrostem kłębuszkowego zapalenia nerek, które jest główną przyczyną śmierci tych zwierząt. Środki immunosupresyjne takie, jak cyklofosfamid i prednizon są zdolne do opóźniania postępu choroby, jednak ich terapeutyczny potencjał ograniczony jest przez ich ogólną toksyczność i wysoką częstość tworzenia nowotworów i infekcji wirusowych wynikających z ich użycia.
Podawany myszom NZB/W F1 rodzaju żeńskiego (26 w każdej grupie) bindarit, jako 0,5% leczniczej diety, powodującej we krwi poziomy bindaritu od 50 do 200 mikrogramów/ml (określane przez HPLC - chromatografię cieczową wysokosprawną z odwróconą fazą), razem z bolusami cyklofosfamidu w niskich dawkach (2x22,5 i 2x45 mg/kg dootrzewnowe) udowodnili zdolność zapewniającą działanie porównywalne z otrzymywanym przy wysokich dawkach cyklofosfamidu, sprzyjającą zmniejszeniu zjawisk toksyczności towarzyszących terapii immunosupresyjnej. Faktycznie leczenie bindaritem razem z cyklofosfamidem znacznie przedłużało życie zwierząt (tabela 2) i dodatkowo wzmacniało działania cyklofosfamidu na parametry immunologiczne typowe dla tego modelu (tabela 3), poprawiając znacznie przebieg choroby w porównaniu zarówno do zwierząt kontrolnych jak i do zwierząt leczonych bolusami cyklofosfamidu w wysokich dawkach (2x90 mg/kg dootrzewnowe).
Wyniki te dowodzą, że bindarit zmniejsza ilość podawanych środków immunosupresyjnych, co w konsekwencji powoduje zmniejszenie zjawisk toksycznych, które często ograniczają ich stosowanie w tej klasie chorób.
3. Działanie bindaritu i kortykosteroidów u człowieka pacjentów (8 mężczyzn i 2 kobiety w wieku od 17 do 60 lat) cierpiących w przebiegu tocznia rumieniowatego na zapalenie nerek III i IV klasy (według klasyfikacji WHO) leczono przez 8 tygodni dwa razy dziennie bindaritem (600 mg) i prednizonem (dwa lub trzy razy dziennie 5 mg).
Przed rozpoczęciem leczenia i na jego końcu mierzono UAE (Urinary Albumin Excretion - wydalanie albumin z moczem) i interleukinę-6 (I1-6) w moczu.
Na końcu badania; poziomy UAE wynosiły około 60% wartości wyjściowych. Z kolei poziomy I1-6 w moczu wynosiły około 10 pikogramów/ml, również u tych pacjentów u których poziomy wyjściowe wynosiły 200 i 500 pikogramów/ml.
Wyniki te pokazujją że bindarit znacznie zmniejsza nasilenie komplikacji zapalenia nerek występującego u pacjentów cierpiących na układowy toczeń rumieniowaty, leczonych kortykosteroidami.
186 377
Tabela 1
Działanie bindaritu na wytwarzanie I1-6 indukowane przez konkanawalinę A
Leczenie | ng/ml | Zmniejszenie (%) |
konkanawalina A | 16,5 ±6,4 | |
bindarit | 10,2 ±2,1 | 38,2 |
Tabela 2
Działania na średnią przeżycia
Leczenie * | Średnia przeżycia (dni) | Wzrost średniej przeżycia (dni) |
kontrola | 254 | |
cyklofosfamid (22,5) | 259 | 4 |
cyklofosfamid (45) | 294 | 40 |
cyklofosfamid (90) | 330 | 76* |
bindarit | 387 | 133* |
bindarit + cyklofosfamid (22,5) | 408 | 154* |
bindarit + cyklofosfamid (45) | 403 | 149* |
*p mniejsze od 0,001, test logarytmiczny rank poprzedzony estymatorem Kaplana-Meiera
Tabela 3
Wpływ na Tmax proteinurii
Leczenie | Średnia (miesiące) | Wartość p w zależności od kontroli* |
kontrola | 7 | |
cyklofosfamid (22,5) | 8 | nie istotna |
cyklofosfamid (45) | 9 | 0,0018 |
cyklofosfamid (90) | 10 | 0,00006 |
bindarit | 9 | 0,0078 |
bindarit + cyklofosfamid (22,5) | 9 | 0,0168 |
bindarit + cyklofosfamid (45) | 10 | 0,00006 |
*test Manna-Whitneya z poprawkami dla porównania wielostronnego
Bibliografia
1. US-A-5 278 183.
2. Cioli V. et al. J. Rheumatol. 19: 1735-1742,1992
186 377
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweKompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób autoimmunologicznych zawierające immunosupresant wybrany spośród cyklofosfamidu i prednizonu, znamienna tym, że zawiera dodatkowo bindarit oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji zawierającej środek immunosupresyjny oraz kwas 2-[(1-benzylo-indazolo-3-ilo)-metoksy]-2-metylopropionowy (bindarit) i farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT95MI002242A IT1276031B1 (it) | 1995-10-31 | 1995-10-31 | Composizione farmaceutica per il trattamento delle malattie autoimmuni |
PCT/EP1996/004672 WO1997016185A2 (en) | 1995-10-31 | 1996-10-26 | A pharmaceutical composition for the treatment of autoimmune diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL326371A1 PL326371A1 (en) | 1998-09-14 |
PL186377B1 true PL186377B1 (pl) | 2003-12-31 |
Family
ID=11372453
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96326371A PL186377B1 (pl) | 1995-10-31 | 1996-10-26 | Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób autoimmunologicznych |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6020356A (pl) |
EP (1) | EP0858337B1 (pl) |
JP (1) | JP4007615B2 (pl) |
KR (1) | KR19990067237A (pl) |
CN (1) | CN1229113C (pl) |
AT (1) | ATE326965T1 (pl) |
AU (1) | AU721841B2 (pl) |
BR (1) | BR9611320B1 (pl) |
CA (1) | CA2236256C (pl) |
CZ (1) | CZ292258B6 (pl) |
DE (1) | DE69636167T2 (pl) |
DK (1) | DK0858337T3 (pl) |
EA (1) | EA000826B1 (pl) |
ES (1) | ES2264144T3 (pl) |
HK (1) | HK1018219A1 (pl) |
HU (1) | HU228051B1 (pl) |
IL (1) | IL124291A (pl) |
IT (1) | IT1276031B1 (pl) |
MX (1) | MX9803478A (pl) |
NO (1) | NO324130B1 (pl) |
NZ (1) | NZ321580A (pl) |
PL (1) | PL186377B1 (pl) |
PT (1) | PT858337E (pl) |
SK (1) | SK284069B6 (pl) |
TR (1) | TR199800765T2 (pl) |
WO (1) | WO1997016185A2 (pl) |
ZA (1) | ZA969060B (pl) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6323201B1 (en) | 1994-12-29 | 2001-11-27 | The Regents Of The University Of California | Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction |
IT1293795B1 (it) | 1997-07-28 | 1999-03-10 | Angelini Ricerche Spa | Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1 |
ES2335008T3 (es) * | 2003-04-24 | 2010-03-18 | Jagotec Ag | Comprimido con nucleo coloreado. |
ES2400446T5 (es) | 2006-08-03 | 2017-03-13 | Horizon Pharma Ag | Tratamiento con glucocorticoides de liberación retardada de una enfermedad reumática |
ITMI20062254A1 (it) * | 2006-11-24 | 2008-05-25 | Acraf | Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca |
EP2391369A1 (en) * | 2009-01-26 | 2011-12-07 | Nitec Pharma AG | Delayed-release glucocorticoid treatment of asthma |
BR112012002130A2 (pt) | 2009-08-03 | 2015-09-15 | Aziende Chimique Riunite Angelini Francesco A C R A F S P A | processo para a preparação de composto,e, composto intermediário |
UA108742C2 (uk) * | 2009-09-23 | 2015-06-10 | Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1 | |
US8999292B2 (en) * | 2012-05-01 | 2015-04-07 | Translatum Medicus Inc. | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
AU2013255050B2 (en) * | 2012-05-01 | 2016-07-28 | Translatum Medicus Inc. | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
CA3144861A1 (en) | 2019-06-25 | 2020-12-30 | Translatum Medicus, Inc. | Processes of making 2-((1-benzyl-1h-indazol-3-yl)methoxy)-2-methylpropanoic acid and its derivatives |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04506066A (ja) * | 1989-06-16 | 1992-10-22 | ジ・アップジョン・カンパニー | 脈管形成を抑制するためのスラミン・タイプの化合物および脈管形成抑止ステロイド類 |
IT1253703B (it) * | 1991-04-22 | 1995-08-23 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Uso di acidi metossi alcanoici dell'indazolo per preparare un farmaco attivo nel trattamento di malattie autoimmunitarie |
US5770589A (en) * | 1993-07-27 | 1998-06-23 | The University Of Sydney | Treatment of macular degeneration |
AU7376494A (en) * | 1993-08-04 | 1995-02-28 | Andrulis Pharmaceuticals Corporation | Treatment of rheumatoid arthritis with thalidomide alone or in combination with other anti-inflammatory agents |
US5434170A (en) * | 1993-12-23 | 1995-07-18 | Andrulis Pharmaceuticals Corp. | Method for treating neurocognitive disorders |
EP0827404A1 (en) * | 1995-05-10 | 1998-03-11 | Pfizer Inc. | Combination of methotrexate and tenidap for the treatment of rheumatoid arthritis |
-
1995
- 1995-10-31 IT IT95MI002242A patent/IT1276031B1/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-10-26 WO PCT/EP1996/004672 patent/WO1997016185A2/en active IP Right Grant
- 1996-10-26 AT AT96937258T patent/ATE326965T1/de active
- 1996-10-26 CA CA002236256A patent/CA2236256C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-26 AU AU74938/96A patent/AU721841B2/en not_active Expired
- 1996-10-26 EP EP96937258A patent/EP0858337B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-26 TR TR1998/00765T patent/TR199800765T2/xx unknown
- 1996-10-26 SK SK579-98A patent/SK284069B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-26 JP JP51705397A patent/JP4007615B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-26 PL PL96326371A patent/PL186377B1/pl unknown
- 1996-10-26 PT PT96937258T patent/PT858337E/pt unknown
- 1996-10-26 KR KR1019980703195A patent/KR19990067237A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-10-26 DE DE69636167T patent/DE69636167T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-26 BR BRPI9611320-0A patent/BR9611320B1/pt active IP Right Grant
- 1996-10-26 IL IL12429196A patent/IL124291A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-26 NZ NZ321580A patent/NZ321580A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-26 CN CNB96199472XA patent/CN1229113C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-26 CZ CZ19981326A patent/CZ292258B6/cs unknown
- 1996-10-26 EA EA199800417A patent/EA000826B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-26 ES ES96937258T patent/ES2264144T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-26 HU HU9901303A patent/HU228051B1/hu unknown
- 1996-10-26 DK DK96937258T patent/DK0858337T3/da active
- 1996-10-26 US US09/068,011 patent/US6020356A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-28 ZA ZA969060A patent/ZA969060B/xx unknown
-
1998
- 1998-04-29 NO NO19981951A patent/NO324130B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-30 MX MX9803478A patent/MX9803478A/es unknown
-
1999
- 1999-08-03 HK HK99103337A patent/HK1018219A1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20200375953A1 (en) | Methods of Treating Hepatorenal Syndrome and Hepatic Encephalopathy with Thromboxane-A2 Receptor Antagonists | |
PL186377B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób autoimmunologicznych | |
JP2001513506A (ja) | タイプii糖尿病のクロム/ビオチン治療 | |
Gutierrez et al. | Mitotane (o, p′-DDD) | |
JPH0640915A (ja) | 自己免疫疾患処置のための医薬組成物 | |
US5504084A (en) | Pharmaceutical for the treatment of skin disorders | |
JPS6218A (ja) | 皮膚疾患治療用組成物 | |
US4512996A (en) | Benzoylecgonine or benzoylnorecgonine as active agents for the treatment of rheumatoid arthritis | |
US4469700A (en) | Benzoylecgonine or benzoylnorecgonine as active agents for the treatment of rheumatoid arthritis | |
WO2003094933A2 (en) | Use of lanthanum for the treatment of hypercalcemia and bone metastasis | |
JP2002515035A (ja) | アミノステロール化合物の治療学的使用 | |
EP0059031B1 (en) | Analgesic and anti-inflammatory composition | |
AU2017219121A1 (en) | Methods of Treating Hepatorenal Syndrome and Hepatic Encephalopathy with Thromboxane-A2 Receptor Antagonists | |
Cafruny | Diuretics in Clinical Practice | |
JPH11106337A (ja) | 乾癬の処置剤 | |
JPS59184124A (ja) | 腎不全、糖尿病及び糖尿病性腎症におけるエネルギー代謝改善剤 | |
JPH0867637A (ja) | 肝疾患予防治療薬 | |
JPS6232725B2 (pl) | ||
GB2163647A (en) | Benzoylecgonine or benzoylnorecgonine for the treatment of rheumatoid arthritis |