DE69636167T2 - Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von autoimmunkrankheiten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die 2-((1-Benzylindazol-3-yl)-methoxy)-2-methyl-propionsäure (Bindarit), ein Immunsuppressivum und einen pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten umfasst.
  • Es ist bekannt, dass Autoimmunerkrankungen eine umfangreiche Gruppe von Pathologien ausbilden, die durch entzündliche Phänomene und Gewebezerstörung gekennzeichnet sind, ausgelöst durch die Bildung von Antikörpern gegen den eigenen Körper durch das Immunsystem. Beispiele von Krankheiten, deren Natur als autoimmun gilt, sind: Rheumatoide Arthritis, Glomerulonephritis, Hashimotos Thyroiditis, systemischer Lupus erythematosus, Myasthenia gravis, autoimmune hämolytische Anämie, autoimmune thrombozytopenische Purpura, Autoimmunkrankheiten und Diabetes vom Typ 1.
  • Gegenwärtig werden zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen steroidale und nichtsteroidale Antiinflammatorika, Goldverbindungen, Penicilline und Immunsuppressiva verwendet.
  • Nichtsteroidale Antiinflammatorika (NSAIDs) zeigen zusammen mit der antiinflammatorischen Wirkung auch eine antipyretische und eine nichtnarkotische analgetische Wirkung. Sie werden sowohl in der Therapie akuter Entzündungen als auch in der Behandlung chronischer Entzündungen viel verwendet. Aus diesem Grund werden sie gegenwärtig zur Behandlung von Autoimmunpathologien, bei denen der entzündliche Prozess oftmals sehr wichtig ist, verwendet. Obgleich andere Wirkmechanismen nicht ausgeschlossen werden können, beruht ihre Wirkung hauptsächlich auf der Fähigkeit, die für die Synthese von Prostaglandinen (PG) und Leukotrienen verantwortlichen Enzyme zu inhibieren, insbesondere Cyclooxygenasen und Lipoxygenasen. Dieser Wirkmechanismus ist auch für die Nebenwirkungen an verschiedenen Organen (hauptsächlich gastrointestinal und renal) verantwortlich, die als Folge der verlängerten Anwendung dieser Pharmaka auftreten.
  • Zusätzlich zu den hauptsächlich symptomatischen Wirkungen, die in der akuten Phase von Autoimmunpathologien durch antiinflammatorische Pharmaka erreicht werden, werden die wichtigsten therapeutischen Wirkungen durch nichtsteroidale Pharmaka wie z.B. Cyclophosphamid erreicht.
  • Jedoch kann diese Art von Pharmaka wegen des Auftretens verschiedener Arten von Nebenwirkungen mit beträchtlichen Nebenwirkungen nicht über längere Zeiträume hinweg verabreicht werden.
  • Tatsächlich muss bei mehr als 20 % der Patienten innerhalb von 12 Monaten die Behandlung infolge des Auftretens von Toxizität an Organen oder systemischer Natur abgebrochen werden. Die Remissionsphasen haben sehr unterschiedliche Dauer (durchschnittlich von 1 bis 18 Monaten) und es müssen, obwohl ein zweiter und oftmals ein dritter Therapiezyklus positive Ergebnisse liefern können, mehr als 50 % der Patienten, die ursprünglich auf die The rapie ansprachen, infolge von Rückfällen und/oder später Toxizität sie nach drei bis sechs Jahren beenden. Die am häufigsten involvierten Organe sind die Nieren, die Leber, das Blut und das Reproduktionssystem.
  • Daher sind toxische Wirkungen von bei Autoimmunpathologien eingesetzten Therapien ein ernsthaftes Hindernis bei ihrer Anwendung, und es besteht somit ein ernstliches Bedürfnis nach einem Produkt, das imstande ist, die unerwünschten Nebenwirkungen von bei solchen Therapien verwendeten Pharmaka zu verringern und dadurch die Dosen oder die Anzahl der Verabreichungen zu verringern.
  • Jetzt wurde unerwarteterweise gefunden, dass Bindarit (1) eine Verringerung der Immunsuppressiva-Dosis bei der verlängerten Behandlung von Autoimmunerkrankungen erlaubt, ohne die therapeutische Wirksamkeit zu verringern, wodurch es die Verträglichkeit erhöht.
  • Somit ist es ein erstes Ziel der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die Bindarit, ein Immunsuppressivum und einen pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten umfasst.
  • Weiterhin ist es ein zweites Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen bereitzustellen, das durch die parallele Verabreichung von Bindarit und einem Immunsuppressivum gekennzeichnet ist.
  • Typische Beispiele für erfindungsgemäße Immunsuppressiva sind: Cyclosporin, Azathioprin, Methotrexat, Cyclophosphamid, FK 506, Cortisol, Betamethason, Cortison, Dexamethason, Flunisolid, Prednisolon, Methylprednisolon, Prednison, Triamcinolon, Alclometason, Amcinonid, Desonid und Desoxymethason.
  • Typische Beispiele für Krankheiten, bei denen parallele Behandlung mit Bindarit mit einem Immunsuppressivum von Vorteil ist, sind: Rheumatoide Arthritis, Glomerufonephritis, Hashimotos Thyroiditis, systemischer Lupus erythematosus, Myasthenia gravis, autoimmune hämolytische Anämie, autoimmune thrombozytopenische Purpura, Autoimmunhepatitis, Diabetes vom Typ 1 und ähnliche.
  • Die Bindaritmenge schwankt in Abhängigkeit von dem Fachmann wohlbekannten Faktoren wie z.B. der Art der Autoimmunerkrankung, dem Schweregrad der Erkrankung, dem Körpergewicht des Patienten, der pharmazeutischen Darreichungsform, dem Verabreichungsweg, der Anzahl der täglich verabreichten Darreichungsformen und der Wirksamkeit der verwendeten Substanzen. Jedoch kann die optimale Menge durch Routineverfahren zur „Dosisfindung" ohne weiteres bestimmt werden.
  • Grundsätzlich beträgt die Bindaritmenge von 1 bis 50 mg/kg/Tag. Vorzugsweise beträgt sie von 4 bis 35 mg/kg/Tag.
  • Auch die Menge des Immunsuppressivums schwankt in Abhängigkeit von dem Fachmann wohlbekannten Faktoren, wie z.B. der Art der Autoimmunerkrankung, dem Schweregrad der Erkrankung, dem Körpergewicht des Patienten, der pharmazeutischen Darreichungsform, dem Verabreichungsweg, der Anzahl der täglich verabreichten Darreichungsformen und der Wirksamkeit der verwendeten Substanzen. Jedoch kann die optimale Menge ohne weiteres durch Routineverfahren bestimmt werden, wobei insbesondere zu berücksichtigen ist, dass die üblichen Immunsuppressiva-Dosierungen aus der Literatur bekannt sind (Goodman und Gilman, 8. Auflage).
  • Grundsätzlich ist die Menge des Immunsuppressivums so, dass eine zu verabreichende Menge von 0,01 bis 100 mg/kg/Tag gewährleistet ist.
  • Zum Beispiel ist sie im speziellen Fall von Cyclophosphamid etwa 30 bis 40 % geringer im Vergleich zu der üblichen. Daher beträgt sie vorzugsweise von 0,01 bis 10 mg/kg/Tag. Bevorzugter beträgt sie von 0,05 bis 5 mg/kg/Tag.
  • Im Fall von Prednison wiederum ist diese Menge ebenfalls 30 bis 40 % geringer im Vergleich zur üblichen. Daher beträgt sie vorzugsweise von 0,01 bis 1 mg/kg/Tag. Bevorzugter beträgt sie von 0,05 bis 0,5 mg/kg/Tag.
  • Beispiele für geeignete Darreichungsformen sind Tabletten, Kapseln, Filmtabletten, Granulate, Lösungen und Sirupe zur oralen Verabreichung, Gele, Salben, Cremes und Wirkstoffpflaster zur lokalen Verabreichung, Zäpfchen zur rektalen Verabreichung und sterile Lösungen zur injizierbaren, aerosolischen und ophthalmischen Verabreichung.
  • Zusätzlich zu den üblichen Exzipienten können die Zusammensetzungen zur pharmazeutischen Verwendung geeignete Additive enthalten, wie z.B. Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel, Emulgatoren, Salze zur Regulation des osmotischen Drucks, Puffersubstanzen, Geschmacks- und Farbstoffe.
  • Sie können auch Liposomen, Vesikel und andere zur Erlangung einer kontrollierten Freisetzung pharmazeutisch aktiver Substanzen geeignete Formen umfassen. Des Weiteren können sie in Form von Schichttabletten formuliert sein, die Schichten enthalten, die unterschiedliche Auflösungsgeschwindigkeit haben.
  • Wenn besondere Behandlungen es erforderlich machen, können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen andere kompatible aktive Inhaltsstoffe enthalten, deren parallele Verabreichung therapeutisch nützlich ist.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können gemäß den herkömmlichen Techniken des pharmazeutischen Chemikers hergestellt werden, zu denen Mischen, Granulieren und Komprimieren, wenn nötig, oder verschiedene Weisen des Mischens und Auflösens der Inhaltsstoffe, in Abhängigkeit davon, was zum Erhalt der gewünschten Verbindung geeignet ist, gehören.
  • EXPERIMENTE
  • 1. Bindarit-Wirkungen auf Cytokine.
  • Die Wirkung von Bindarit auf die Bildung inflammatorischer Cytokine wurde in einem Mäusemodell geprüft, in dem nach Verabreichung von Concanavalin A (0,3 μg pro Maus i.v.) die Serumspiegel von Interleukin-6 (IL-6) sowohl bei den Kontrolltieren als auch bei den oral mit 200 mg/kg Bindarit behandelten Tieren gemessen wurden. Die Versuchsergebnisse (Tabelle 1) zeigen, dass bei den Tieren, die Bindarit erhielten, die IL-6-Serumspiegel um ungefähr 40 % niedriger waren, verglichen mit den unbehandelten Kontrollen (10,2 ± 2,1 vs. 16,5 ± 6,4 ng/ml; 6 Tiere in jeder Gruppe).
  • Die Fähigkeit von Bindarit, die Bildung inflammatorischer Cytokine zu verringern, erlaubt es, dieses Produkt zu den CSAID-Pharmaka zu rechnen, wobei bereits bekannt ist, dass Bindarit frei von immunsuppressiver Aktivität ist und keine Wirkung gegenüber Cyclooxygenase und Lipoxygenase hat (2).
  • 2. Bindarit und Cyclophosphamid in einem Mäusemodell des Lupus erythematosus.
  • NZB/W-F1-Hybridmäuse bringen spontan eine Autoimmunpathologie hervor, die dem systemischen Lupus erythematosus (SLE) des Menschen ähnlich ist. Das SLE-Mäusemodell scheint hohen Vorhersagewert zu haben und wird allgemein als präklinisches Modell zum Studium neuer Behandlungsformen verwendet. Üblicherweise zur Behandlung beim Menschen verwendete Pharmaka sind in diesem Tiermodell tatsächlich aktiv, das durch erhebliche Proteinurie, Auftreten von Autoantikörpern und zirkulierenden Immunkomplexen und die Ausbildung einer Glomerulonephritis, die bei diesen Tieren die hauptsächliche Todesursache ist, gekennzeichnet ist. Immunsuppressiva wie Cyclophosphamid und Prednison vermögen das Fortschreiten der Pathologie zu verzögern, jedoch ist ihr therapeutisches Potenzial durch ihre allgemeine Toxizität und die hohe Inzidenz von Neoplasien und Virusinfektionen, die sich aus ihrer Anwendung ergeben, begrenzt.
  • Bindarit, weiblichen NZB/W-F1-Mäusen (26 in jeder Gruppe) als mit 0,5 % Arzneistoff imprägniertes Futter verabreicht, was zu Bindarit-Blutspiegeln von 50 bis 200 μg/ml (durch Inversphasen-HPLC bestimmt) führt, erwies sich zusammen mit niedrig dosierten Cyclophosphamidbolen (2 × 22,5 und 2 × 45 mg/kg ip) als imstande, eine Aktivität zu gewährleisten, die der mit hohen Cyclophosphamid-Dosen erreichten vergleichbar war, was eine Verringerung der mit der immunsuppressiven Therapie einhergehenden Toxizitätsphänomene begünstigte. Die Behandlung mit Bindarit zusammen mit Cyclophosphamid verlängerte tatsächlich das Leben der Tiere signifikant (Tabelle 2) und verstärkte weiter die Cyclophosphamidwirkungen auf die typischen immunologischen Parameter dieses Modells (Tabelle 3), was den Verlauf der Pathologie im Vergleich sowohl zu den Kontrolltieren als auch zu den mit hochdosierten Cyclophosphamidbolen (2 × 90 mg/kg ip.) behandelten Tieren wesentlich verbesserte.
  • Diese Ergebnisse beweisen, dass Bindarit die zu verabreichende Menge an Immunsuppressiva verringert, mit nachfolgender Verringerung der toxischen Phänomene, die oftmals deren Verwendung bei dieser Klasse von Pathologien begrenzen.
  • 3. Bindarit und Corticosteroide beim Menschen.
  • 10 Patienten (8 männlich, 2 weiblich, Alter von 17 bis 60 Jahren), die unter Lupus-Nephritis der Klassen III und IV (nach WHO-Klassifikation) litten, wurden mit Bindarit (600 mg, 2 × täglich) und mit Prednison (5 mg, 2 × oder 3 × täglich) über einen Zeitraum von 8 Wochen behandelt.
  • Vor dem Beginn und nach dem Ende der Behandlung wurden UAE (Urin-Albumin-Exkretion) und Interleukin 6 (IL-6) im Urin gemessen.
  • Am Ende der Untersuchung betrugen die UAE-Spiegel ungefähr 60 % der Ausgangswerte. Die Urinspiegel von IL-6 wiederum betrugen ungefähr 10 pg/ml, auch bei denjenigen Patienten, deren Ausgangswerte 200 und 500 pg/ml waren.
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass Bindarit die schweren nephritischen Komplikationen erheblich verringert, die bei unter systemischem Lupus erythematosus leidenden Patienten, die mit Corticosteroiden behandelt werden, auftreten.
  • TABELLE 1 Wirkung von Bindarit auf die durch Concanavalin A ausgelöste Bildung von IL-6
    Figure 00050001
  • TABELLE 2 Wirkung auf das durchschnittliche Überleben
    Figure 00050002
  • TABELLE 3 Wirkung auf Tmax der Proteinurie
    Figure 00060001
  • BIBLIOGRAPHIE
    • 1. US-A-5,278,183
    • 2. Cioli V. et al., J. Rheumatol. 19: 1735–1742, 1992.
    • RF/mm

Claims (6)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die Bindarit, ein Immunsuppressivum und einen pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten umfasst.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Immunsuppressivum ausgewählt ist unter: Cyclosporin, Azathioprin, Methotrexat, Cyclophosphamid, FK 506, Betamethason, Cortisol, Cortison, Dexamethason, Flunisolid, Prednisolon, Methylprednisolon, Prednison, Triamcinolon, Alclometason, Amcinonid, Desonid und Desoximetason.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung soviel Immunsuppressivum enthält, dass eine zu verabreichende Menge von 0,01 bis 100 mg/kg/Tag gewährleistet ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung soviel Bindarit enthält, dass eine zu verabreichende Menge von 1 bis 50 mg/kg/Tag gewährleistet ist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung soviel Cyclophosphamid enthält, dass eine zu verabreichende Menge von 0,01 bis 10 mg/kg/Tag gewährleistet ist.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung soviel Prednison enthält, dass eine zu verabreichende Menge von 0,01 bis 1 mg/kg/Tag gewährleistet ist.
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