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Pha azeutische Zubereitungen mit neuartiger therawischer Wirkung Die
Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereiu-ungen mit neuartiger, Nephropathien-
oder chronischer Nierenentzündungs-hemmender Wirkung. Die pharmazeutischen Zubereitungen
sind gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Wirkstoff, der eine Prolactinhemmung
hervorruft, in freier Form oder in Form dessen Additionssalze mit Sauren oder Basen.
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Als solche Prolactinhemmer können beispielsweise 2-Brom-a-ergokryptin,
Ergocornin, 9,10-Dihydroergonorcornin oder L-Dopa verwendet werden. Der Einsatz
der genannten Verbindungen in der Therapie ist bekannt, beispielsweise findet 2-Brom-a-ergokryptin
als Laktationshemmer Anwendung.
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Es wurde nunmehr gefunden, dass diese Verbindungen eine neuartige
therapeutisch verwertbare Eigenschaft besitzen, die auf eine Prolactinhemmung zurückgeführt
erden kann, indem sie das Fortschreiten von Erscheinungen, die auf Nephropathien
oder chronischen Nierenentzündungen beruhen, und damit verbundener Krankheiten verhindern.
Sie können aus diesem Grunde zur Behandlung von Nephropathien bzw. chronischen Nierenentzündungen
verwendet werden.
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Die Wirkungsweise beruht darauf, dass die Verbindungen in Dosen, die
eine Prolactinhemmung verursachen, eine Erhöhung der Löslichkeit
von
Urinproteinen (Albumine, Globuline) bewirken. Dadurch wird eine Blockierung in den
Tubuli durch Proteinablagerung vermieden und einem Nierenversagen entgegengewirkt.
Die Zunahme der Löslichkeit für Proteine ergibt sich als Folge einer Erhöhung des
pH-Wertes, vermehrte Elektrolytausscheidung, vor allem von Natrium, und Vergrösscrung
des Volumens.
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Es empfiehlt sich, bei gleichzeitigem Vorliegen von Niereninfektionen
den Wirkstoff in Kombination mit Antibiotika oder Sulfonamiden zu verabreichen.
Als Sulfonamide sind beispielsweise Sulfadiazin, Trisulfapyrimidine, Sulfisoxazol,
Sulfisomidin, Sulfamethizol oder Sulfacetamid geeignet.
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In Tierversuchen mit 2-Brom-α-ergokryptin konnten diese Befunde
an Ratten bestätigt werden: 2-Br-a-ergokryptin wurde in Dosen von 5 mg/kg, 20 mg/
kg und 80 mg/kg täglich in einem 52-wöchigen Toxizitäts-Experiment 3 Gruppen von
je 10 männlichen und 10 weiblichen Ratten mit der Nahrung vermischt verabreicht.
Die makroskopische und mikroskopische Untersuchung der Niere zeigte eine Abnahme
der Häufigkeit und des Schweregrades in Fällen von spontanen degenerativen Verletzungen
bei den behandelten Ratten. In Urinproben, die nach 6, 13, 26 und 52 Wochen entnommen
wurden, zeigten die Calcium-Werte und das spezifische Uringewicht eine konstante
und signifikante Abnahme.
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Die Natrium und Kaliumwerte, wie auch das 24-Stunden-Volumen und der
ptI-Wert nahmen signifikant zu.
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Der Wirkstoff wird in Form von pharmazeutischen Zubereitungen gegebenenfalls
in Kornbination mit Antibiotika oder Sulfonamiden verabreicht. Beispielsweise kann
die pharmazeutische Zubereitung in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln,
Sirupen und Elixieren für orale Verabreichung sowie in Form von Lösungen, Suspensionen,
Dispersionen und Emulsionen für parenterale Verabreichung, beispielsweise einer
sterilen injizierbaren wässrigen und / oder öligen Suspension, verwendet werden.
Die für orale Verabreichung geeigneten Zubereitungen können die üblichen Träyer-
und tlilfsstoffe enthalten.
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Die täglich zu verabreichende Menge an Wirkstoff hängt naturemäss
von der Art des zu behandelnden Falles ab.
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Im allgemeinen werden für Ergotpräparate befriedigende Resultate erreicht
mit einem Dosenbereich von etwa 0,01 bis 3,0 mg pro kg Körpergewicht des Testtieres,
die nötigenfalls in 2 - 3 Anteilen verabreicht werden.
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Für grössere Säugetiere beträgt die tägliche Dosis 0,5 bis 15 mg an
Wirkstoff.
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Für L-Dopa beträgt die zu verabreichende Menge 3 x 250 mg bis 6 x
500 mg täglich.
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Vom Standpunkt der Herstellung und der günstigen Verabreichungsmöglichkeit
werden Injektionspräparate in Form von Ampullen oder feste Zubereltungen, insbesondere
Kapseln und Tabletten bevorzugt.
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Die erfindungsgemässen Zubereitungen sollen 10 bis 90 % des Wirkstoffes
enthalten.
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Bei zusätzlicher Verabreichung von Antibiotika oder Sulfonamiden können
die herkömmlichen oralen Dosen verwendet werden. Für die vorzugsweise verwendeten
Sulfonamide beträgt die
tägliche orale Dosis beispielsweise für
Sulfadiazin bzw. Sulfisoxazol 1 - 4 g, für Sulfisomidin 1 - 2 g, für Sulfamethizol
0,25 - 0,5 g.
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Die nachfolgenden nicht einschränkenden Beispiele dienen zur weiteren
Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1: Ergotalkaloid-Amoullen Die für die parenterale verabreichung
geeigneten Ampullen, welche nachfolgend beschriebene Bestandteile enthalten, können
in bekannter Weise hergestellt werden. Die Ampullen können zur Behandlung von Nephropathien
oder chronischen Nierenentzündungen in einer Dosierung von 1 bis 5 Ampullen täglich
angewendet werden.
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Bestandteile Gewicht Ergotalkaloid 0,000752 g Askorbinsäure 0,00050
g Essigsciure konz. ad pH 2,9 q.s.
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Aethanol 94 % 0,120 g Wasser f. Inj. zu 0,9760 g - 1,0 ml Beispiel
2: Ergotalkaloid-Tabletten Die für die enterale Verabreichung geeigneten Tabletten,
welche nachfolgend beschriebene Bestandteile enthalten, können in bekannter Weise
hergestellt werden. Die Tabletten können zur Behandlung von Nephropathien oder chronischen
Nierenentzündungen in einer Dosierung von 3 x 1 Tablette täglich angewendet werden.
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Bestandteile Gewicht Ergotalkaloid 2,87 mg Laktose 96,18 mg Maisstärke
14,00 mg Polyvinylpyrrolidon 5,00 mg
Magnesiumstearat 0,70 mg Talk
1,20 mg evtl. Farbstoff 120 Beispiel 3: Ergotalkaloid-Kapseln Die für die enterale
Verabreichung geeigneten apscln, welclje nachfolgend beschriebene Bestandteile enthalten,
können in bekannter Weise hergestellt werden. Die Kapseln können zur Behandlung
von Nephropathien oder chronischen Nierenentzündungcn in einer Dosierung von 3 x
1 Kapsel angewendet werden.
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Bestandteile Gewicht Ergotalkaloid 3,00 mg Milchzucker 105,00 mg Maisstärke
20,00 mg Talk 4,50 mg Erosil 1,00 mg Magnesiumstearat 1,50 mg evtl. Farbstoffe 135
mg In den Beispielen 1 bis 3 kann das genannte Ergotalkaloid eines der Ergotalkalolde
2-Brom-a-ergokryptin, Ergocornin oder 9,10-Dihydroergonorcornin umfassen. Der Zusatz
des Wirkstoffes erfolgt gewöhnlich in Salzform, beispielsweise als Methansulfonat,
vorzugsweise wird 2-Brom-α-ergokryptin-methansulfonat verwendet.
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Die in Beispiel 2 beschriebenen Tabietten können zusätzlich eine geeignete
Menge an Antibiotika oder Sulfonamiden enthalten in wirksamen Dosen, wie sie in
der Literatur für die einzelnen Substanzen angezeigt sind.
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Analoges gilt für die in i3eispiel 3 beschrebenen Kapseln. Solche
Tabletten oder Kapseln, die zusätzlich Antibiotika oder Sulfonamide enthalten, können
in den Fällen verwendet werden, wo Infektionen vorliegen, beispielsweise bei Nierenentzündungen.
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Beispiele für L-Dopa enthaltende Zusammensetzungen sind in der Literatur
beschrieben; geeignete Verabreichungsformen enthalten etwa 750 bis 3000 mg L-Dopa
täglich; diese Tagesdosis kann in 3 - 6 Teildosen angewendet werden. Diesen Zusammensetzungen
können in analoger Weise wie für die Ergotalkaloid-Prolactinhemmer angeführt Antibiotika
oder Sulfonamide beigefügt werden.