DE2362958C2 - Pharmazeutische Zusammensetzung zur Linderung von Entzündungen, Fieber oder Schmerzen bei Säugetieren oder zur Senkung des Harnsäurespiegels im Blutserum - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzung zur Linderung von Entzündungen, Fieber oder Schmerzen bei Säugetieren oder zur Senkung des Harnsäurespiegels im Blutserum

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DE2362958C2 DE19732362958 DE2362958A DE2362958C2 DE 2362958 C2 DE2362958 C2 DE 2362958C2 DE 19732362958 DE19732362958 DE 19732362958 DE 2362958 A DE2362958 A DE 2362958A DE 2362958 C2 DE2362958 C2 DE 2362958C2
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Description

Bestimmte substituierte Pyridone und besonders diejenigen, die Phenylaminderivate als N-Substituenten aufweisen, sind schmerzlindernd. Einige dieser Verbindungen sind aus der GB-PS 12 38 959 und aus den US-PS 29 47 754 und 29 47 755 bekannt Wegen zu hoher Giftigkeit bei effektiver Dosierung und mangelhafter schmerzlindernder Wirkung sind keine dieser Verbindungen in der Zwischenzeit gewerblich interessant geworden.
Diese Verbindungen sind durch Ringbildung geeigneter Diol-Zwischenprodukte (US-PS 29 47 754), die teuer und schwer erhältlich sind, durch die Reaktion von Cyanacetanilid mit 2,4-Diketonen (Chem. Abstracts Bd. 72, 308), durch die katalytische Dehydrierung geeigneter Dihydro-2-pyridone (J. Org. Chem., Bd. 26, 2586) oder durch die Reaktion eines geeigneten 2-Pyridonalkalimetallsalzes (erhalten durch die Reaktion von Pyridon mit einem Alkalimetalihydrid) mit einer geeigneten halogenierten Arylverbindung in einer Ausbeute von 15—25% (GB-PS 12 38 959), Seite 9, US-PS 29 47 755) hergestellt worden. Wie ersichtlich, sind diese Verfahren schwer durchführbar und unwirtschaftlich und sie ergeben oftmals nach umständlicher Umsetzung teurer Ausgangsstoffe nur geringe Ausbeuten.
Während in der US-PS 29 47 755 das 5-Methyl-1 -phenyl-2-(l H)-pyridon als Zwischenprodukt zur Herstellung von 5-Methyl-(m-nitrophenyl)-2-pyridon verwendet worden ist, ist jedoch kein Hinweis bekanntgeworden, daß es als therapeutisches Mittel und insbesondere als schmerzstillendes Mittel Verwendung finden kann.
Es wurde nun gefunden, daß das 5-Methyl-l-phenyl-2-(1 H)-pyridon beim Vergleich mit dem Analgetikum Aminopyrin (4-Dimethylamino-2,3-dimethyl· 1 -phenyl-3-pyrazolin-5-on) bei Versuchstieren exzellente Eigenschaften als schmerzlinderndes, entzündungshemmendes und fiebermilderndes Mittel aufweist. Weiterhin zeigte diese Substanz gegenüber Aminopyrin bei Versuchstieren eine geringere Toxizität, wenn es in dosierter Form entweder oral oder intraperitoneal verabreicht wurde.
Es ist auch gefunden worden, daß 5-Methyl-1-phenyl-2-(l H)-pyridon bei oraler Einnahme den Harnsäurespiegel im Blutserum ohne Kristallablagerung von Harnsäure oder Harnsäuresalzen in den Knochengelenken oder Körperorganen wesentlich erniedrigt.
Über längere Zeitdauer zeigten sich bei wiederholter Einnahme von5-Methyl-l-phenyl-2-(l H)-pyridonkeine unerwünschten Nebenwirkungen. Bei effektiver Dosierung ist diese Verbindung gegenüber anderen Harnsäurespiegel erniedrigenden Analgetica leichter lösbar und gegenüber Körpergeweben weniger reizend.
Das 5-Methyl-l-phenyl-2-(l H)-pyridon kann zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen, festen Träger, Verdünnungsmittel oder Belag, mit einem flüssigen Träger oder Lösungsmittel oder sogar mit einem gasförmigen Träger zu Heilzwecken Verwendung finden und eingenommen werden.
Als feste Träger für den Wirkstoff eignen sich Pillen, Tabletten, Pulver, Würfel, Dosen, Suppositorien, wobei sofortiges oder nachträgliches Auflösen im Körper erfolgt Auch anhand einer Harnröhrensonde kann der Wirkstoff in Form von Suppositorien verwendet werden. Feste Trägersubstanzen dürfen auch Geschmackssubstanzen oder Hilfsstoffe zum Heilzweck enthalten.
ίο Bei einer oralen Einnahme des Wirkstoffes kann ein flüssiger Trägerstoff als Geschmacksbegleitstoff vorhanden sein. Der Wirkstoff kann auch in flüssiger Form als Lösung, deren Konzentration von der Giftigkeit des Stoffes abhängig ist, verwendet werden, wobei unter Lösung eine echte Lösung, eine Kolloiddispersion oder eine einfache Suspension verstanden werden kann. In dieser Form eignet sich der Wirkungsstoff zur oralen Einnahme. Gasförmige Träger oder Verdünnungsmittel sind bei der Zubereitung des Wirkstoffes vorteilhaft wenn eine Aerosol-Einnah me durchgeführt wird.
Der Wirkstoff kann zusammen mit einem festen Träger oder Verdünnungsmittel in dosierter Form als Pillen, Tabletten oder Kapseln, die sich im Körper nachträglich auflösen, gepreßt werden und Verwendung finden. Der Wirkstoff darf auch gepuffert sein, um in isotonischen Lösungen lösbar zu sein, die ihre Verwendung beim Einspritzen finden. Der Wirkstoff ist auch geeignet für lokale Verwendung im Körper oder zur Verwendung im Körper im allgemeinen in Verbindung mit einem halbfesten Trägerstoff oder einer Flüssigkeit
Während 5-Methyl-l-phenyl-2-(l H)-pyridon ein wirkungsvolles Analgetikum und ein den Harnsäurespiegel erniedrigendes Mittel ist, kann es auch durch Kombination mit anderen Mitteln zu Heilzwecken gebraucht werden, um eine Summenwirkung hervorzurufen. Typische pharmazeutische Bestandteile, mit denen der Wirkstoff kombiniert werden kann sind Beruhigungs-, Harntreib- und Anregungsmittel sowie Anti-Arrythmika usw. Eine pharmakologische Unverträglichkeit besteht mit CNS-Anregungsmitteln, da die schmerzlindernde Leistungsfähigkeit des 5-Methyl-l-phenyl-2-(l H)-pyridons nicht ausreicht, die schmerzverstärkenden Eigenschaften dieser Mittel zu beseitigen. Da es sich über ein anderes Enzymsystem als Aspirin auswirkt, kann es vorteilhaft mit Aspirin kombiniert werden, um die Summenwirkung dieser beiden Mittel zu erzielen. Weder 5-Methy]-l-phenyl-2(l H)-pyridon noch Aspirin erzeugen Phenylhydrazinderivate während ihres katabolischen Abbaues.
Die pharmazeutisch akzeptablen Standardträgersubstanzen, die normalerweise in solchen pharmazeutischen Zusammensetzungen gebraucht werden, können verwendet werden.
Im folgenden werden biochemische Auswertungsergebnisse für 5-Methyl-l-phenyl-2-(l H)-pyridon (AMR-69) angegeben.
Schmerzstillende Wirkung
Das Verfahren von S. Margolin (Proceedings of an International Symposium on Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, Excerpta Medica Internation Congress, Series No. 82, 1964) wurde angewendet, bei dem der Endpunkt einer schmerzlindernden Untersuchung bei einer Ratte erreicht ist, wenn beim Biegen eines entzündeten hinteren Beingliedes das Tierchen aufhört vor Schmerzen zu schreien. Die wirksame Dosis ED50 des 5-Methyl-l-phenyl-2(1 H)-pyridons betrug bei ora-
ler Verabreichung 145 ± 26 mg/kg. Die entsprechende orale Dgsis Aminopyrin als Vergleich betrug 150 ± 26 mg/kg. Während die schmerzlindernden Wirkungen annähernd gleich sind, wurde ein schnelleres Einsetzen der Wirkung beim 5-Methyl-l-phenyl-2(1 H)-pyridon festgestellt
Entzündungshemmende Wirkung
Nach dem Verfahren von Margolin wurden bei weißen Ratten die entzündungshemmenden Wirkungen geprüft Als Basis dieser Untersuchung gilt die Fähigkeit eines Mittels, das Anschwellen eines hinteren Beingliedes des Tierchens erheblich zu reduzieren. In diesem Fall betrug die orale wirksame Dosis ED50 des 5-Methyll-phenyl-2(l H)-pyridons bei Ratten 200 ± 46 mg/kg und die des Aminopyrins 185 ± 31 mg/kg. In diesem Fall trat auch die entzündungshemmende Wirkung des 5-Methyl-l-phenyl-2(l H)-pyridons schneller ein.
Fiebermildernde Wirkung
Gemäß dem Verfahren von F. M. Berger und Mitarbeitern (J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 127, Nr. 1,1959, nach den ursprünglichen Angaben von G. Brownlee in Quart. J. Pharm„ Bd. lO, 1937, Seite 609, und Quart. J. Pharm., Bd. 12, 1939, Seite 45, wurde die fiebermildernde Wirkung eines Stoffes anhand seiner Fähigkeit festgestellt, versuchsweise eingeführtes Fieber bei weißen Ratten zu mildern. Die Wirkung wurde mit der von Salzlösungen verglichen. Die durchschnittlichen Temperaturänderungen nach einer Wartezeit von drei Stunden nach intraperitonealen Eingaben von 100 mg/kg Wirkstoff beziehungsweise von isotonischen Salzlösungen waren:
Salzlösungen +0,9 ± 0,17° C
Aminopyrin (Vergleich) —0,6 ± 0,160C
5-Methyl-l-phenyl-2(l H)-pyridon -0,4 ± 0,120C
Gegenüber Salzlösungen sind die fiebermildernden Eigenschaften des Aminopyrins (t — 6,6; ρ < 0,01) und des 5-Methyl-l-phenyl-2(l H)-pyridons (t = 6,3; ρ < 0,01) sehr gut.
Reduzierung des Harnsäurespiegels im Serum (1)
Gruppen von normalen, erwachsenen weißen Ratten, bestehend aus jeweils zehn weiblichen und zehn männlichen Ratten, wurden wiederholt abgestufte Dosen von 5-Methyl-l-phenyl-2(l H)-pyridon oder Placebos oral eingegeben und die Wirkung auf den Harnsäurespiegel untersucht. Der Wirkstoff wurde oral durch Futterbeimischung verabreicht. Die Harnsäurebestimmung im Serum wurde unter Anwendung der Autotechnicon-Technik von Lofland und Mitarbeitern (Technicon Symposium, 1965) nach dem Standardverfahren SMA-12 des Verfahrens von Bittner und Mitarbeitern, Am. J. Clin. Path., Bd. 40, 1963, 423, durchgeführt. Die folgende Tabelle zeigt eindeutig die Senkung des Harnsäurespiegels im Serum:
Gruppe I (Placebo-Kontrolle)
1,53 ± 0,20 mg%
Gruppe II (30 mg/kg)
1,05 ± 0,15 mg% T= 1,92 (P = 0,06)
Gruppe 111(100 mg/kg)
0,78 ± 0,11 mg% T = 3,25 (P < 0,01)
Die Senkungen waren mit einem T- Wert von 1,92 (P = 0,06) bei niedrigerer Dosierung und mit einem T-Wert von 2,25 (P < 0,01) bei höherer Dosierung statistisch gut
Mikroskopische Untersuchungen des Focalgewebes aus den Gliedergelenken, der Leber, den Muskeln und den Nieren geschlachteter Tiere ergaben keinen Beweis einer Kristallabscheidung von Harnsäure oder deren Salzen.
Reduzierung des Harnsäurespiegels im Serum (2)
Bei einer zweiten Untersuchung der Senkung des Harnsäurespiegels im Serum wurden männliche und weibliche Hunde vom Typ Beagle aus einer geschlossenen Kolonie mit einem durchschnittlichen Gewicht von 10 bis 15 kg verwendet Id jeder Gruppe gab es sieben bis neun Hunde. Zwei Gruppen erhielten oral das 5-Methyl-l-phenyl-2(l H)-pyridon in Kapselform, während eine dritte Gruppe Placebo-Kapseln bekam. Gegenüber der Kontrollgruppe war die Senkung des Harnsäurespiegels im Serum der Hunde, die den Wirkstoff erhielten, sehr unterschiedlich (P < 0,05). Die Harnsäure im Serum wurde nach der vorstehend erwähnten Autotechnico-Technik und dem SMA-12-Verfahren bestimmt. Die folgende Tabelle zeigt die durchschnittlichen Harnsäurewerte, die sich nach wiederholter Dosierung ergaben:
Gruppe I (Placebo)
0,78 ± 0,046 mg% (Kontrolle)
Gruppe Il (25 mg/kg)
0,59 ± 0,051 mg% T = 2,84 (P < 0,02)
Gruppe III (75 mg/kg)
0,60 ± 0,049 mg% T = 2,40 (P < 0,05)
Akute Toxizität bei Mäusen
Vergiftungserscheinungen wurden nach Standardverfahren bei nüchternen weißen Mäusen (Flanders) untersucht, wobei die LDso-Werte festgestellt wurden. Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse:
LD50 (oral)
LD50
(intraperi-
toneal)
5-Methyl-i-phe- 580±79 mg/kg 420±9 mg/kg
nyl-2(lH)-pyridon
Aminopyrin 475 ±63 mg/kg 175 ±9 mg/kg
Das 5-Methyl-l-phenyl-2(l H)-pyridon weist somit bedeutend höhere LDso-Werte auf als Aminopyrin, wobei die Werte höher sind, wenn direkt in den Körper eingespritzt wird.
Primäre tränenreizende Wirkung
Sechs Albino-Hasen vom Typ Neuseeland wurden jeweils 0,1 ml einer 2% wäßrigen Lösung von 5-Methyl-1-phenyl-2(l H)-pyridon auf die Schleimhaut des linken Auges gegeben, während das rechte Auge unbenetzt blieb und als Kontrolle diente.
Nach dem Verfahren von J. H. Draize (»Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics«, US. Assoc. of Food and Drug Officials, Austin, Texas, 1959) wurde der Tränenreiz bei den sechs behandel-
ten Hasenaugen in Zeitabständen von 0,5 Minuten, 30 Minuten und drei Stunden notiert Der durchschnittliche Wert nach 0,5 Minuten betrug 2,0 und nach 30 Minuten sowie nach drei Stunden 0,0. Nach der Draize-Bewertung ist 5-Methyl-l-phenyl-2(l H)-pyridon kein tränenreizendes Mittel.
Lokale Toxizität
Sechs gesunden, erwachsenen weißen Hasen vom Typ Neuseeland wurde 2,0 ml einer 2% wäßrigen Lösung von 5-Methyl-l-phenyl-2(l H)-pyridon in den großen Beinmuskel eingespritzt Die Wirkung wurde mit der einer Eimpriteung in den Muskel von 2,0 ml einer isotonischen Lösung von Natriumchlorid verglichen. Drei Stunden wurden die Tiere genau beobachtet Kein Unbehagen machte sich bemerkbar, und es wurde kein Zittern der Beine beobachtet. Die Tiere waren nicht unruhig und leckten die Einspritzstelle nicht ab. Drei Stunden nach dem Spritzen wurden die Tiere geschlachtet und die Haut, die Subkutanfascia und das Muskelge webe an der Einspritzstelle zerlegt und mikroskopisch untersucht. Keine Einwirkung auf das Haut-Subkutanfascia oder Muskelgewebe, die auf das Einspritzen zurückzuführen wäre, war zu bemerken. In gleicher Weise waren auch keine Einwirkungen auf diese Gewebe nach Einspritzen einer isotonischen Salzlösung zu bemerken.
Bei zwei Hasen wurde das Bluten einer Ader festgestellt, was auf den Stich der Einspritznadel zurückzuführen war. Nach eingehenden Untersuchungen wurde Muskelmasse herausgeschnitten und in einer gepufferten Formalinlösung für histologische Untersuchungen aufbewahrt. Aus diesen Muskeln wurden gefärbte Hematoxolingewebe zubereitet, an denen keine Oedeme, Erytheme, Chemosen oder Necrosen feststellbar waren. Eine mikroskopische Untersuchung ließ keine Unterschiede zwischen der Einspritzstelle, an der der Wirkstoff eingespritzt wurde, und der Einspritzstelle, an der die isotonische Salzlösung eingespritzt wurde, feststellen.
Blutuntersuchungen
Bei Versuchen an einer Reihe von Versuchstieren, unter anderem Rauen, Mäusen, Hasen und Hunden, die Wirkung und akute und chronische Toxizität des 5-Methyl-l-phenyl-2(l H)-pyridons festzustellen, konnte nach Einnahme dieses Wirkstoffs in subtödlichen oder therapeutischen Mengen kein ungünstiges physiologisches Gleichgewicht im Blut gefunden werden. Bei Einnahme tödlicher Mengen waren die Vergiftungserscheinungen nicht auf eine ungünstige Verschiebung des Gleichgewichts im Blut zurückzuführen, wie durch Blut- und Organuntersuchungen gezeigt wurde. Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zu den Auswirkungen des Aminopyrins.
Beispiel 1 (Herstellung des 5-Methyl-1 -phenyl-2( 1 H)-pyridons)
Zur Herstellung des die vorstehende Formel aufweisenden Wirkstoffs der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wurde eine fein pulverisierte Mischung aus 21,8 g 5-Methyl-l-pyridon (US-PS 19 47 755), 30,4 g wasserfreies K2CO3,0,25 g Kupferpulver (mit Zink gefällt) und 40 ml Jodbenzol 18 Stunden mechanisch gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit 150 ml Benzol versetzt Diese Mischung wurde filtrien und das Filtrat mit Kohlenstoff entfärbt Das entfärbte Benzolfiltrat wurde zunächst zu einem Öl eingedampft Durch Behandlung mit Petroläther und anschließender Abkühlung ergaben sich 31,9 g (85%) einer braunen, festen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 94° C. Diese wurde aus heißem Wasser umkristallisiert wobei sich eine weiße, feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 1040C ergab.
Beispiel 2
(Tablettenzusammensetzung)
Die nachstehend nach dem Wirkstoff aufgeführten, inerten Substanzen werden üblicherweise bei der Herstellung pharmazeutischer Tabletten verwendet, die meistens ca. 100 bis 500 mg Wirkstoff pro Tablette enthalten.
5-Methyl-l-phenyl-2(1 H)-pyridon 100-500 mg
30 Polyvinylpyrrolidon 2—4 mg
Kieselsäure 1 mg
Maisstärke 40—80 mg
Magnasiumstearat 1—5 mg
Talk beliebig
35 Milchzucker beliebig
Ein Feuchtigkeitsansatz, wie Glukosesirup und Wasser, wird der oben angegebenen Mischung zugesetzt, wonach die Mischung granuliert und schließlich in einer Tabletten-Preßmaschine in die Form einer Tablette gebracht wird.
Die oben angegebene Zusammensetzung kann in Form von Pillen, Würfelchen, Beutelchen, Dosen, Einführzäpfchen und Suppositorien mit verzögertem Auflösen sowie in anderen pharmazeutischen Formen zubereitet werden.
Die Dosis des Wirkstoffs soll natürlich von einem Arzt je nach der Intensität der Symptome sowie nach dem Alter und Gewicht, der körperlichen Verfassung und der Empfindlichkeit des Patienten angeordnet werden.
Beispiel 3
(Zusammensetzung der Einspritzlösung)
5-Methyl-l-phenyl-2(l H)-pyridon
NaCl
Puffer, destilliertes Wasser
100 mg
2,5 mg
50 mg Wirkstoff/ml ergebend
Die vorstehende Zusammensetzung kann in Form kleiner Kapseln oder Ampullen oder auch in Form von Suspensionen und Lösungen in flüssiger Phase, z. B. in öl, Sirup, Tinktur oder einem Lösungsmittel, zubereitet werden. Für lokale Anwendung kann Petrolatum als Träger verwendet werden.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Linderung von Entzündungen, Fieber oder Schmerzen bei Säugetieren oder zur Senkung des Harnsäurespiegels im Blutserum, enthaltend 5-Methyl-l-phenyl-2-(l H)-pyridon als Wirkstoff neben pharmazeutisch zuträglichen Trägern.
DE19732362958 1972-12-18 1973-12-18 Pharmazeutische Zusammensetzung zur Linderung von Entzündungen, Fieber oder Schmerzen bei Säugetieren oder zur Senkung des Harnsäurespiegels im Blutserum Expired DE2362958C2 (de)

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