DE69118148T2 - Pharmazeutische Zubereitung zur topischen Anwendung - Google Patents
Pharmazeutische Zubereitung zur topischen AnwendungInfo
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf Arzneimittel zur topischen Anwendung, die vorzugsweise in Form von Cremen oder Gelen vorliegen und als Wirkstoff das L-Lysinsalz der 2-[(3-Chlor-2-methylphenyl)amino]-3-pyridincarbonsäure der Formel (I), im folgenden Lysinclonixinat genannt, enthalten.
- Die Arzneimittel sind als topische Analgetika und entzündungshemmende Mittel nützlich.
- Arzneimittel für die orale und rektale Verabreichung sowie injizierbare Lösungen, die Lysinclonixinat als Wirkstoff enthalten, sind aus der Literatur bekannt, z. B. aus der DE-PS 2 253 134 und aus der US-PS 3 973 027 und/oder sind auf dem Markt erhältlich. Diese Arzneimittel entfalten eine gute analgetische und entzündungshemmende Aktivität. Es gibt jedoch Fälle, in denen sie nicht geeignet bzw. anwendbar sind. So wird, wenn eine Person in einem begrenzten Teil des Körpers an Schmerz leidet - z. B. nach einem Schlag oder Stoß oder aufgrund eines geringfügigen Unfalls, bei Kontusionen, Distorsionen, Luxationen oder Arthritis, Arthrose, Tenalgien, Bursitis, Myalgien und Sportverletzungen, - eine lokalisierte topische Anwendung eines Stoffs allgemein als der am meisten geeignete Weg bzw. die am meisten geeignete Methode zur Heilung angesehen. Wichtig ist auch, daß ein Wirkstoff weder stärker noch schwächer als notwendig angewandt wird, um den Schmerz oder die Entzündung zu lindern und zu beheben, und auf diese Weise unnötige Nebenreaktionen oder Gewöhnung an den Wirkstoff, bzw. Abhängigkeit davon oder auch nur geringe Linderung zu vermeiden. Schließlich sind topische Formulierungen wie Cremes und Gele weniger gefährlich als Tabletten, vor allem bei der Selbstmedikation, die durch frei verkäufliche Arzneimittel ermöglicht wird. Die Bereitstellung von Arzneimitteln zur topischen Anwendung, die eine mittlere analgetische und entzündungshemmende Aktivität entfalten, ist daher ein wichtiges Problem in der Therapeutik.
- Topische Formulierungen, die analgetische/entzündungshemmende Mittel als Wirkstoffe enthalten, sind aus der Literatur allgemein bekannt. Beispielsweise beziehen sich die NL-OS 81 00917 (1982), die CH-PS 651 474 (1985) und die US-PS 4 407 824 (1983) auf Aminsalze von Diclofenac. Auch in der DE-OS 2 935 776 (1981) werden verschiedene organische Salze von entzündungshemmenden Arzneimitteln genannt, die für topische Anwendung geeignet sind.
- Es wurde nun gefunden, daß das L-Lysinsalz der 2-[(3-Chlor-2- methylphenyl)amino]-3-pyridincarbonsäure sich sehr gut zur Herstellung von Arzneimitteln zur topischen Anwendung eignet und bei dieser Anwendung eine sehr gute Wirkung entfaltet.
- Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel zur topischen Anwendung, vorzugsweise in Form von Cremen oder Gelen, die, bezogen auf das Gewicht, als Wirkstoff 1 bis 10 Gew.-% L-Lysinsalz der 2-[(3-Chlor-2-methylphenyl)amino]-3-pyridincarbonsäure sowie 2 bis 15 Gew.-% pharmazeutisch annehmbare Emulgatoren, 2 bis 20 Gew.-% pharmazeutisch annehmbare Emollienten bzw. erweichende Mittel, 0,01 bis 0,2 Gew.-% pharmazeutisch annehmbare Konservierungsstoffe und Wasser zur Auffüllung auf 100 Gew.-% enthalten. Gegebenenfalls können diese Mittel auch 0,2 bis 5 Gew.-% Rubefazientien enthalten sowie im Falle von Cremen 3 bis 18 Gew.-% pharmazeutisch annehmbare Gleitmittel oder im Falle von Gelen 0,5 bis 5 Gew.-% pH-Wert Modifikatoren, wobei stets das begleitende Wasser auf insgesamt 100 Gew.-% eingestellt wird.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittel zeichnen sich durch folgende Vorteile aus:
- - lokale Wirkung
- - schnelles Ansprechen/Reagieren aufgrund schneller Absorption
- - geringe Toxizität in nicht verletzten bzw. nicht geschädigten Geweben oder Organen.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Arneimittel zur topischen Anwendung 3 bis 7 Gew.-% L-Lysinsalz der 2-[(-3-Chlor-2-methylphenyl)amino]-3-pyridincarbonsäure als Wirkstoff, 3 bis 13 Gew.-% pharmazeutisch annehmbare Emulgatoren, 3 bis 10 Gew.-% pharmazeutisch annehmbare Emollienten, 0,02 bis 0,1 Gew.-% pharmazeutisch annehmbare Konservierungsstoffe sowie Wasser als Rest bis zu 100 Gew.-%. Gegebenenfalls können noch 0,5 bis 2 Gew.-% Rubefazientien enthalten sein sowie in Falle von Cremen 8 bis 12 Gew.-% pharmazeutisch annehmbare Gleitmittel und im Falle von Gelen 1 bis 3 Gew.-% Modifikatoren des pH-Wertes, wobei stets das begleitende Wasser auf insgesamt 100 Gew.-% eingestellt wird.
- Vorteilhafterweise werden die Emulgatoren aus der Gruppe folgender Stoffe ausgewählt: Glycerylmonostearat, Glycerylmonostearat/Polyoxyethylenstearat, Ketostearylalkohol/Natriumlaurylsulfat (Emulgierwachs) und Carbomer.
- Das erweichende Mittel bzw. Emolliens wird zweckmäßigerweise aus Propylenglykol, Glycerin, Sorbit und Isopropylmyristat ausgewählt.
- Als Konservierungsmittel bzw. -stoff haben sich Methylparaben, Ethylparaben und Propylparaben als zweckmäßig erwiesen.
- Als Rubefaziens wird vorteilhafterweise Menthol eingesetzt.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimitteln werden, wie schon erwähnt, zweckmäßigerweise in die galenische Form einer Creme oder eines Gels gebracht.
- Wenn das erfindungsgemäße Arzneimittel als Creme formuliert werden soll, wird als Emulgator vorteilhafterweise Ketostearylalkohol/Laurylsulfat ("Emulgierwachs") verwendet, und die Gleitmittel werden aus der Gruppe bestehend aus Mineralöl, Vaseline und Fettsäuren ausgewählt.
- Werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel als Gel formuliert, so wird vorteilhafterweise Carbomer als Emulgator und Propylenglykol als erweichendes Mittel eingesetzt, und die Modifikatoren für den pH-Wert bzw. Puffer werden aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydroxid, Triethanolamin, Tromethamin, (Tris(hydroxymethyl)aminomethan) und Lysin ausgewählt.
- Für sowohl Cremes als auch Gele eignet sich als erweichendes Mittel bzw. Emolliens sehr gut Isopropylmyristat.
- Unter den Konservierungsmitteln werden Methylparaben und Propylparaben bevorzugt.
- Erfindungsgemäß kann somit das L-Lysinsalz der 2-[(3-Chlor-2- methylphenyl)amino]-3-pyridincarbonsäure für die Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Anwendung eingesetzt werden, um Schmerzen und/oder Entzündungen bei Mensch und Tier zu beheben oder zumindest zu lindern.
- Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
- Es wurde eine Creme folgender Zusammensetzung hergestellt:
- - Lysinclonixinat 5,0 Gew.-%
- - Isopropylmyristat 9,0 Gew.-%
- - Methylparaben 0,1 Gew.-%
- - Emulgierwachs 13,0 Gew.-%
- - Mineralöl 10,0 Gew.-%
- - Wasser ad 100,0 Gew.-%
- Das Gleitmittel, der Emulgator und das Emolliens wurden bei 65 bis 70ºC zusammengeschmolzen. Der Wirkstoff und das Konservierungsmittel wurden in Wasser gelöst, Die Ölphase wurde unter konstantem Rühren zur wässrigen Lösung gegeben, und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die gewünschte Creme erhalten.
- Es wurde eine Creme folgender Zusammensetzung hergestellt:
- - Lysinclonixinat 5,0 Gew.-%
- - Isopropylmyristat 10,0 Gew.-%
- - Methylparaben 0,1 Gew.-%
- - Propylparaben 0,02 Gew.-%
- - "Emulgierwachs" 10,0 Gew.-%
- - Vaseline 10,0 Gew.-%
- - Menthol 1,0 Gew.-%
- - Wasser ad 100,0 Gew.-%
- Das Gleitmittel und der Emulgator wurden bei 65-70ºC zusammengeschmolzen. Der Wirkstoff und das Konservierungsmittel wurden in Wasser gelöst. Die Ölphase wurde unter konstantem Rühren zur wäßrigen Lösung gegeben.
- Menthol wurde bis zur vollständigen Lösung im Emolliens gelöst.
- Nach dem Abkühlen auf 40ºC wurde die Menthollösung im Emolliens unter konstantem Rühren zur Emulsion gegeben. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur erhielt man die gewünschte Creme.
- Es wurde ein Gel der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
- - Lysinclonixinat 5,0 Gew.-%
- - Carbomer 3,0 Gew.-%
- - Propylenglykol 5,0 Gew.-%
- - Isopropylmyristat 3,0 Gew.-%
- - Glycerin 3,0 Gew.-%
- - Methylparaben 0,1 Gew.-%
- - Propylparaben 0,02 Gew.-%
- - Natriumhydroxid 1,5 Gew.-%
- - Wasser ad 100,0 Gew.-%
- Der Wirkstoff wurde in dem Gemisch aus Propylenglykol und Glycerin gelöst (Lösung A). Die Konservierungsstoffe wurden in Wasser gelöst, der Emulgator wurde in der wässrigen Losung dispergiert und das Puffermittel (pH-Modifikator) wurde zugesetzt (Dispersion B). Die Lösung A wurde über die Dispersion B gegossen und schließlich wurde Isopropylmyristat zugesetzt.
- Es wurde ein Gel der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
- - Lysinclonixinat 5,0 Gew.-%
- - Carbomer 3,0 Gew.-%
- - Propylenglykol 6,0 Gew.-%
- - Isopropylmyristat 3,5 Gew.-%
- - Methylparaben 0,1 Gew.-%
- - Natriumhydroxid 2,0 Gew.-%
- - Menthol 1,0 Gew.-%
- - Wasser ad 100,0 Gew.-%
- Der Wirkstoff wurde im Propylenglykol und einem Drittel der Gesamtmenge Wasser gelöst (Lösung A). Der Konservierungsstoff wurde im restlichen Wasser gelöst und der Emulgator in dieser wäßrigen Lösung dispergiert; darauf wurde das Puffermittel (pH- Modifikator) zugegeben (Dispersion B). Die Lösung A wurde dann unter Rühren in die Dispersion B eingegossen und schließlich wurde das in Isopropylmyristat gelöste Menthol zugesetzt. Der pH-Wert wurde überprüft und auf 8,2-8,9 korrigiert.
- Die folgenden Beispiele 5 und 6 erläutern die vorteilhafte Anwendung des erfindungsgemäßen topischen Mittels im Vergleich mit einem gebräuchlichen analgetischen/entzündungshemmenden Mittel (Diclofenac) sowohl hinsichtlich der Linderung von Entzündungen als auch der Absorption bzw. Aufnahme (durch die Haut).
- Wistar-Ratten beiderlei Geschlechtes, Körpergewicht 175-200 g, wurde Carraghenin in 1 %-iger Dosierung verabreicht und zwar 0,1 ml in die Pfote, entsprechend der Arbeitsweise von Winter et al (J. Pharmacol. and Exp. Therap. 1949, 96; 99). 30 Minuten zuvor war jeweils eine der drei Gruppen zu 6 Versuchstieren mit folgenden Verbindungen behandelt worden: Lysinclonixinat-Creme entsprechend Beispiel 1, 5 %; 20 mg/kg; Natrium-diclofenac 5 %, 20 mg/kg; Excipiens; jeweils auf einer Fläche von 20 cm³ am Rücken der zuvor rasierten Tiere. Das Entzündungsödem der Pfote wurde mit einem Ugo Basile Plethysmometer 3 und 5 h nach der Carraghenin-Verabreichung gemessen. Die prozentuale Verminderung bzw. Linderung der Entzündung wurde mit Bezug auf die Kontrollgruppe festgestellt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1 Prozentuale Linderung der Entzündung durch die verschiedenen geprüften Verbindungen Arzneimittel % Linderung Lysin-clonixinat Natrium-diclofenac
- Als Versuchstiere wurden flandrische Riesenkaninchen mit einem Körpergewicht von etwa 3,5 kg verwendet, die am Rücken auf einer Fläche von 10 cm³ rasiert worden waren.
- Jede Gruppe enthielt 3 Tiere, die mit folgenden Formulierungen und den folgenden Dosen behandelt wurden:
- a) Lysin-clonixinat, 5 %ige Creme, 20 mg/kg, hergestellt entsprechend Beispiel 1.
- b) Lysin-clonixinat, 5 %iges Gel, 20 mg/kg, hergestellt gemäß Beispiel 3.
- c) Natrium-diclofenac, 5 %ige Creme, 20 mg/kg.
- d) Diclofenac-diethylammoniumsalz, 5 %iges Gel, 20 mg/kg.
- Aus der zentralen Arterie des Ohres wurden Blutproben entnommen und die Konzentrationen der verschiedenen Wirkstoffe bestimmt.
- Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 und in dem als Fig. 1 beigefügten Diagramm gezeigt. Tabelle 2 Konzentration von Lysin-clonixinat und Diclofenac in µg/ml, in den verschiedenen Formulierungen und zu verschiedenen Zeiten Arzneimittel Zeit, h Lysinclonixinat Diclofenac Creme Gel
Claims (13)
1. Arzneimittel zur topischen Anwendung enhaltend 1 bis 10
Gew.-% L-Lysinsalz der 2-[(3-Chlor-2-methylphenyl)amino]-3-
pyridincarbonsäure als Wirkstoff, 2 bis 15 Gew.-%
pharmazeutisch annehmbare Emulgatoren, 2 bis 20 Gew.-% pharmazeutisch
annehmbare Emollienten, 0,01 bis 0,2 Gew.-% pharmazeutisch
annehmbare Konservierungsstoffe und Rest Wasser auf 100 Gew.-%
sowie ggf. 0,2 bis 5 Gew.-% Rubefazientien, wobei das Wasser
entsprechend auf insgesamt 100 Gew.-% eingestellt ist.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer
Creme oder eines Gels vorliegen und im Falle einer Creme
zusätzlich 3 bis 18 Gew.-% pharmazeutisch annehmbare
Gleitmittel sowie im Falle eines Gels 0,5 bis 5 Gew.-% pH-Wert
Modifikatoren (Puffer) enthalten, wobei der Wasseranteil
entsprechend 100 Gew.-% eingestellt ist.
3 Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß sie 3 bis 7 Gew.-%
L-Lysinsalz der
2-[(3-Chlor-2-methylphenyl)amino]3-pyridincarbonsäure als Wirkstoff, 3 bis 13 Gew.-% pharmazeutisch
annehmbare
Emulgatoren, 3 bis 10 Gew.-% pharmazeutisch annehmbare
Emollienten, 0,02 bis 0,1 Gew.-% pharmazeutische
Konservierungsstoffe, Rest Wasser entsprechend 100 Gew.-% enthalten,
ggf. zusätzlich 0,5 bis 2 Gew.-% Rubefazientien, sowie im Falle
von Cremes 8 bis 12 Gew.-% pharmazeutisch annehmbare
Gleitmittel und im Falle von Gelen 1 bis 3 Gew.-% pH-Wert
Modifikatoren, wobei der Anteil an begleitendem Wasser entprechend
100 % eingestellt worden ist.
4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß der Emulgator aus
der Gruppe bestehend aus Glycerylmonostearat,
Glycerylmonostearat/Polyoxyethylenstearat,
Ketostearylalkohol/Natriumlaurylsulfat ("Emulgierwachs") und Carbomer ausgewählt ist.
5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, daß das Emolliens aus
der Gruppe bestehend aus Propylenglykol, Glycerin, Sorbit und
Isopropylmyristat ausgewählt ist.
6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5;
dadurch gekennzeichnet, daß das
Konservierungsmittel aus der Gruppe bestehend aus Methylparaben,
Ethylparaben und Propylparaben ausgewählt ist.
7. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6 ,
dadurch gekennzeichnet, daß der Rubefazient
Menthol ist.
8. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 7,
dadurch gekennzeichnet, daß sie im Falle einer
Creme als Emulgator Ketostearylalkohol/Natriumlaurylsulfat
("Emulgierwachs") enthalten.
9. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 7,
dadurch gekennzeichnet, daß sie im Falle eines
Gels als Emulgator Carbomer enthalten.
10. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 7 und 9 ,
dadurch gekennzeichnet, daß sie als Emolliens
Propylenglykol enthalten.
11. Arzneimittel, nach einem der Ansprüche 2 bis 10,
dadurch gekennzeichnet, daß sie als Emolliens
Isopropylmyristat enthalten.
12. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 11,
dadurch gekennzeichnet, daß sie als
Konservierungsmittel Methylparaben oder Propylparaben enthalten.
13. Verwendung des L-Lysinsalzes der
[(3-Chlor-2-methylphenyl)amino]-3-pyridincarbonsäure zur Herstellung eines Arzneimittels
zur topischen Anwendung, das Schmerz und/oder Entzündung bei
Mensch oder Tier behebt/lindert.
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