DE4037554A1

DE4037554A1 - Arzneimittel zur topischen anwendung

Info

Publication number: DE4037554A1
Application number: DE4037554A
Authority: DE
Inventors: Carlos Eduardo M Dr Vazquez
Original assignee: Roemmers SAICF
Current assignee: Roemmers SAICF
Priority date: 1990-11-26
Filing date: 1990-11-26
Publication date: 1992-05-27
Also published as: EP0492747A3; FI915565A; FI915565A0; HUT62793A; HU9200046D0; FI99082C; FI99082B; ATE135575T1; DE69118148T2; DK0492747T3; ES2084095T3; ZA919283B; EP0492747A2; GR3019584T3; DE69118148D1; MX9102207A; EP0492747B1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Arzneimittel zur topischen An wendung, die vorzugsweise in Form von Cremen oder Gelen vorlie gen und als Wirkstoff das L-Lysinsalz der 2-((3-Chlor-2-methyl phenyl)amino)-3-pyridincarbonsäure der Formel (I), im folgenden Lysinclonixinat genannt, enthalten.

Die Arzneimittel sind als topische Analgetika und entzündungs hemmende Mittel nützlich.

Arzneimittel für die orale und rektale Verabreichung sowie in jizierbare Lösungen, die Lysinclonixinat als Wirkstoff enthal ten, sind aus der Literatur bekannt, z. B. aus der DE-PS 22 53 134 und aus der US-PS 39 73 027 und/oder sind auf dem Markt erhältlich. Diese Arzneimittel entfalten eine gute anal getische und entzündungshemmende Aktivität. Es gibt jedoch Fäl le, in denen sie nicht geeignet bzw. anwendbar sind. So wird, wenn eine Person in einem begrenzten Teil des Körpers an Schmerz leidet - z. B. nach einem Schlag oder Stoß oder auf grund eines geringfügigen Unfalls, bei Kontusionen, Distorsio nen, Luxationen oder Arthritis, Arthrose, Tenalgien, Bursitis, Myalgien und Sportverletzungen, - eine lokalisierte topische Anwendung eines Stoffs allgemein als der am meisten geeignete Weg bzw. die am meisten geeignete Methode zur Heilung angese hen. Wichtig ist auch, daß ein Wirkstoff weder stärker noch schwächer als notwendig angewandt wird, um den Schmerz oder die Entzündung zu lindern und zu beheben, und auf diese Weise unnö tige Nebenreaktionen oder Gewöhnung an den Wirkstoff, bzw. Ab hängigkeit davon oder auch nur geringe Linderung zu vermeiden. Schließlich sind topische Formulierungen wie Cremes und Gele weniger gefährlich als Tabletten, vor allem bei der Selbstmedi kation, die durch frei verkäufliche Arzneimittel ermöglicht wird. Die Bereitstellung von Arzneimitteln zur topischen Anwen dung, die eine mittlere analgetische und entzündungshemmende Aktivität entfalten, ist daher ein wichtiges Problem in der Therapeutik.

Topische Formulierungen, die analgetische/entzündungshemmende Mittel als Wirkstoffe enthalten, sind aus der Literatur allge mein bekannt. Beispielsweise beziehen sich die NL-OS 81 00 917 (1982), die CH-PS 6 51 474 (1985) und die US-PS 44 07 824 (1983) auf Aminsalze von Diclofenac. Auch in der DE-OS 29 35 776 (1981) werden verschiedene organische Salze von entzündungshem menden Arzneimitteln genannt, die für topische Anwendung geeig net sind.

Es wurde nun gefunden, daß das L-Lysinsalz der 2-[(3-Chlor-2- methylphenyl)amino]-3-pyridincarbonsäure sich sehr gut zur Her stellung von Arzneimitteln zur topischen Anwendung eignet und bei dieser Anwendung eine sehr gute Wirkung entfaltet.

Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel zur topischen Anwendung, vorzugsweise in Form von Cremen oder Gelen, die, be zogen auf das Gewicht, als Wirkstoff 1 bis 10 Gew.-% L-Lysin salz der 2-[(3-Chlor-2-methylphenyl)amino]-3-pyridincarbonsäure sowie 2 bis 15 Gew.-% pharmazeutisch annehmbare Emulgatoren, 2 bis 20 Gew.-% pharmazeutisch annehmbare Emollienten bzw. erwei chende Mittel, 0,01 bis 0,2 Gew.-% pharmazeutisch annehmbare Konservierungsstoffe und Wasser zur Auffüllung auf 100 Gew.-% enthalten. Gegebenenfalls können diese Mittel auch 0,2 bis 5 Gew.-% Rubefazientien enthalten sowie im Falle von Cremen 3 bis 18 Gew.-% pharmazeutisch annehmbare Gleitmittel oder im Falle von Gelen 0,5 bis 5 Gew.-% pH-Wert Modifikatoren, wobei stets das begleitende Wasser auf insgesamt 100 Gew.-% eingestellt wird.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel zeichnen sich durch folgende Vorteile aus:

- lokale Wirkung,
- schnelles Ansprechen/Reagieren aufgrund schneller Absorption,
- geringe Toxizität in nicht verletzten bzw. nicht geschädigten Geweben oder Organen.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfin dungsgemäßen Arneimittel zur topischen Anwendung 3 bis 7 Gew.-% L-Lysinsalz der 2-[(-3-Chlor-2-methylphenyl)amino]-3-pyridin carbonsäure als Wirkstoff, 3 bis 13 Gew.-% pharmazeutisch an nehmbare Emulgatoren, 3 bis 10 Gew.-% pharmazeutisch annehmbare Emollienten, 0,02 bis 0,1 Gew.-% pharmazeutisch annehmbare Kon servierungsstoffe sowie Wasser als Rest bis zu 100 Gew.-%. Ge gebenenfalls können noch 0,5 bis 2 Gew.-% Rubefazientien ent halten sein sowie in Falle von Cremen 8 bis 12 Gew.-% pharma zeutisch annehmbare Gleitmittel und im Falle von Gelen 1 bis 3 Gew.-% Modifikatoren des pH-Wertes, wobei stets das begleitende Wasser auf insgesamt 100 Gew.-% eingestellt wird.

Vorteilhafterweise werden die Emulgatoren aus der Gruppe fol gender Stoffe ausgewählt: Glycerylmonostearat, Glycerylmono stearat/Polyoxyethylenstearat, Ketostearylalkohol/Natrium laurylsulfat (Emulgierwachs) und Carbomer.

Das erweichende Mittel bzw. Emolliens wird zweckmäßigerweise aus Propylenglykol, Glycerin, Sorbit und Isopropylmyristat ausgewählt.

Als Konservierungsmittel bzw. -stoff haben sich Methylparaben, Ethylparaben und Propylparaben als zweckmäßig erwiesen.

Als Rubefaziens wird vorteilhafterweise Menthol eingesetzt.

Die erfindungsgemäßen Arzneimitteln werden, wie schon erwähnt, zweckmäßigerweise in die galenische Form einer Creme oder eines Gels gebracht.

Wenn das erfindungsgemäße Arzneimittel als Creme formuliert werden soll, wird als Emulgator vorteilhafterweise Ketostearyl alkohol/Laurylsulfat ("Emulgierwachs" verwendet, und die Gleit mittel werden aus der Gruppe bestehend aus Mineralöl, Vaseline und Fettsäuren ausgewählt.

Werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel als Gel formuliert, so wird vorteilhafterweise Carbomer als Emulgator und Propylen glykol als erweichendes Mittel eingesetzt und die Modifikatoren für den pH-Wert bzw. Puffer werden aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydroxid, Triethanolamin, Tromethamin, (Tris(hydroxyme thyl)aminomethan) und Lysin ausgewählt.

Für sowohl Cremes als auch Gele eignet sich als erweichendes Mittel bzw. Emolliens sehr gut Isopropylmyristat.

Unter den Konservierungsmitteln werden Methylparaben und Pro pylparaben bevorzugt.

Erfindungsgemäß kann somit das L-Lysinsalz der 2-[(3-Chlor-2- methylphenyl)amino]-3-pyridincarbonsäure für die Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Anwendung eingesetzt werden, um Schmerzen und/oder Entzündungen bei Mensch und Tier zu be heben oder zumindest zu lindern.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1: Topisches Arzneimittel in Form einer Creme ohne Rubefaziens

Es wurde eine Creme folgender Zusammensetzung hergestellt:

- Lysinclonixinat
5,0 Gew.-%
- Isopropylmyristat	9,0 Gew.-%
- Methylparaben	0,1 Gew.-%
- Emulgierwachs	13,0 Gew.-%
- Mineralöl	10,0 Gew.-%
- Wasser ad	100,0 Gew.-%

Das Gleitmittel, der Emulgator und das Emolliens wurden bei 65 bis 70°C zusammengeschmolzen. Der Wirkstoff und das Konservie rungsmittel wurden in Wasser gelöst, Die Ölphase wurde unter konstantem Rühren zur wäßrigen Lösung gegeben, und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die gewünschte Creme erhal ten.

Beispiel 2: Topisches Arzneimittel in Form einer Creme mit einem Rubefaziens

Es wurde eine Creme folgender Zusammensetzung hergestellt:

- Lysinclonixinat
5,0 Gew.-%
- Isopropylmyristat	10,0 Gew.-%
- Methylparaben	0,1 Gew.-%
- Propylparaben	0,02 Gew.-%
- "Emulgierwachs"	10,0 Gew.-%
- Vaseline	10,0 Gew.-%
- Menthol	0,1 Gew.-%
- Wasser ad	100,0 Gew.-%

Das Gleitmittel und der Emulgator wurden bei 65-70°C zusammen geschmolzen. Der Wirkstoff und das Konservierungsmittel wurden in Wasser gelöst. Die Ölphase wurde unter konstantem Rühren zur wäßrigen Lösung gegeben.

Menthol wurde bis zur vollständigen Lösung im Emolliens gelöst.

Nach dem Abkühlen auf 40°C wurde die Menthollösung im Emolliens unter konstantem Rühren zur Emulsion gegeben. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur erhielt man die gewünschte Creme.

Beispiel 3: Topisches Arzneimittel in Form eines Gels ohne Rubefaziens

Es wurde ein Gel der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

- Lysinclonixinat
5,0 Gew.-%
- Carbomer	3,0 Gew.-%
- Propylenglykol	5,0 Gew.-%
- Isopropylmyristat	3,0 Gew.-%
- Glycerin	3,0 Gew.-%
- Methylparaben	0,1 Gew.-%
- Propylparaben	0,02 Gew.-%
- Natriumhydroxid	1,5 Gew.-%
- Wasser ad	100,0 Gew.-%

Der Wirkstoff wurde in dem Gemisch aus Propylenglykol und Gly cerin gelöst (Lösung A). Die Konservierungsstoffe wurden in Wasser gelöst, der Emulgator wurde in der wäßrigen Lösung dis pergiert und das Puffermittel (pH-Modifikator) wurde zugesetzt (Dispersion B). Die Lösung A wurde über die Dispersion B ge gossen und schließlich wurde Isopropylmyristat zugesetzt.

Beispiel 4: Topisches Arzneimittel in Form eines Gels mit Rubefaziens

Es wurde ein Gel der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

- Lysinclonixinat
5,0 Gew.-%
- Carbomer	3,0 Gew.-%
- Propylenglykol	6,0 Gew.-%
- Isopropylmyristat	3,5 Gew.-%
- Methylparaben	0,1 Gew.-%
- Natriumhydroxid	2,0 Gew.-%
- Menthol	1,0 Gew.-%
- Wasser ad	100,0 Gew.-%

Der Wirkstoff wurde im Propylenglykol und einem Drittel der Ge samtmenge Wasser gelöst (Lösung A). Der Konservierungsstoff wurde im restlichen Wasser gelöst und der Emulgator in dieser wäßrigen Lösung dispergiert; darauf wurde das Puffermittel (pH- Modifikator) zugegeben (Dispersion B). Die Lösung A wurde dann unter Rühren in die Dispersion B eingegossen und schließlich wurde das in Isopropylmyristat gelöste Menthol zugesetzt. Der pH-Wert wurde überprüft und auf 8,2-8,9 korrigiert.

Die folgenden Beispiele 5 und 6 erläutern die vorteilhafte An wendung des erfindungsgemäßen topischen Mittels im Vergleich mit einem gebräuchlichen analgetischen/entzündungshemmenden Mittel (Diclofenac) sowohl hinsichtlich der Linderung von Ent zündungen als auch der Absorption bzw. Aufnahme (durch die Haut).

Beispiel 5 Entzündungshemmende Wirkung. Pfotenödem induziert durch Carraghenin

Wistar-Ratten beiderlei Geschlechtes, Körpergewicht 175-200 g, wurde Carraghenin in 1%-iger Dosierung verabreicht und zwar 0,1 ml in die Pfote, entsprechend der Arbeitsweise von Winter et al (J. Pharmacol. and Exp. Therap. 1949, 96; 99). 30 Minuten zuvor war jeweils eine der drei Gruppen zu 6 Versuchstieren mit folgenden Verbindungen behandelt worden: Lysinclonixinat-Creme entsprechend Beispiel 1, 5%; 20 mg/kg; Natrium-diclofenac 5%, 20 mg/kg; Excipiens; jeweils auf einer Fläche von 20 cm³ am Rücken der zuvor rasierten Tiere. Das Entzündungsödem der Pfote wurde mit einem Ugo Basile Plethysmometer 3 und 5 h nach der Carraghenin-Verabreichung gemessen. Die prozentuale Verminde rung bzw. Linderung der Entzündung wurde mit Bezug auf die Kon trollgruppe festgestellt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt.

Tabelle 1

Prozentuale Linderung der Entzündung durch die verschiedenen geprüften Verbindungen

Beispiel 6 Transdermale Absorption. Vergleichsversuche zwischen einer Creme und einem Gel, die jeweils Lysin-clonixinat enthalten, mit entsprechenden handelsüblichen Produkten

Als Versuchstiere wurden flandrische Riesenkaninchen mit einem Körpergewicht von etwa 3,5 kg verwendet, die am Rücken auf ei ner Fläche von 10 cm³ rasiert worden waren.

Jede Gruppe enthielt 3 Tiere, die mit folgenden Formulierungen und den folgenden Dosen behandelt wurden:

a) Lysin-clonixinat, 5%ige Creme, 20 mg/kg, hergestellt entsprechend Beispiel 1.
b) Lysin-clonixinat, 5%iges Gel, 20 mg/kg, hergestellt gemäß Beispiel 3.
c) Natrium-diclofenac, 5%ige Creme, 20 mg/kg.
d) Diclofenac-diethylammoniumsalz, 5%iges Gel, 20 mg/kg.

Aus der zentralen Arterie des Ohres wurden Blutproben entnommen und die Konzentrationen der verschiedenen Wirkstoffe bestimmt.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 und in dem als Fig. 1 beigefügten Diagramm gezeigt.

Tabelle 2

Konzentration von Lysin-clonixinat und Diclofenac in µg/ml, in den verschiedenen Formulierungen und zu verschiedenen Zeiten

Claims

1. Arzneimittel zur topischen Anwendung enhaltend 1 bis 10 Gew.-% L-Lysinsalz der 2-[(3-Chlor-2-methylphenyl)amino-]-3- pyridincarbonsäure als Wirkstoff, 2 bis 15 Gew.-% pharmazeu tisch annehmbare Emulgatoren, 2 bis 20 Gew.-% pharmazeutisch annehmbare Emollienten, 0,01 bis 0,2 Gew.-% pharmazeutisch an nehmbare Konservierungsstoffe und Rest Wasser auf 100 Gew.-% sowie ggf. 0,2 bis 5 Gew.-% Rubefazientien, wobei das Wasser entsprechend auf insgesamt 100 Gew.-% eingestellt ist.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Creme oder eines Gels vorliegen und im Falle einer Creme zusätzlich 3 bis 18 Gew.-% pharmazeutisch annehmbare Gleit mittel sowie im Falle eines Gels 0,5 bis 5 Gew.-% pH-Wert Modifikatoren (Puffer) enthalten, wobei der Wasseranteil entsprechend 100 Gew.-% eingestellt ist.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3 bis 7 Gew.-% L-Lysinsalz der 2-[(3-Chlor-2-methylphenyl)amino]3-pyridincar bonsäure als Wirkstoff, 3 bis 13 Gew.-% pharmazeutisch annehm bare Emulgatoren, 3 bis 10 Gew.-% pharmazeutisch annehmbare Emollienten, 0,02 bis 0,1 Gew.-% pharmazeutische Konservie rungsstoffe, Rest Wasser entsprechend 100 Gew.-% enthalten, ggf. zusätzlich 0,5 bis 2 Gew.-% Rubefazientien, sowie im Falle von Cremes 8 bis 12 Gew.-% pharmazeutisch annehmbare Gleit mittel und im Falle von Gelen 1 bis 3 Gew.-% pH-Wert Modifi katoren, wobei der Anteil an begleitendem Wasser entprechend 100 % eingestellt worden ist.

4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Emulgator aus der Gruppe bestehend aus Glycerylmonostearat, Glycerylmono stearat/Polyoxyethylenstearat, Ketostearylalkohol/Natrium laurylsulfat ("Emulgierwachs") und Carbomer ausgewählt ist.

5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Emolliens aus der Gruppe bestehend aus Propylenglykol, Glycerin, Sorbit und Isopropylmyristat ausgewählt ist.

6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5; dadurch gekennzeichnet, daß das Konservie rungsmittel aus der Gruppe bestehend aus Methylparaben, Ethyl paraben und Propylparaben ausgewählt ist.

7. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Rubefazientien Menthol ist.

8. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie im Falle einer Creme als Emulgator Ketostearylalkohol/Natriumlaurylsulfat ("Emulgierwachs") enthalten.

9. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie im Falle eines Gels als Emulgator Carbomer enthalten.

10. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 7 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Emolliens Propylenglykol enthalten.

11. Arzneimittel, nach einem der Ansprüche 2 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Emolliens Isopropylmyristat enthalten.

12. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Konser vierungsmittel Methylparaben oder Propylparaben enthalten.

13. Verwendung des L-Lysinsalzes der ((3-Chor-2-methylphenyl) amino) -3-pyridincarbonsäure zur Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Anwendung, das Schmerz und/oder Entzündung bei Mensch oder Tier behebt/lindert.