DE2428201A1 - Anthranilsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel - Google Patents

Anthranilsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel

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DE2428201A1 DE19742428201 DE2428201A DE2428201A1 DE 2428201 A1 DE2428201 A1 DE 2428201A1 DE 19742428201 DE19742428201 DE 19742428201 DE 2428201 A DE2428201 A DE 2428201A DE 2428201 A1 DE2428201 A1 DE 2428201A1
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Anne Farthouat
Jean Dr Meier
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms

Description

Dr. F. Zumstein sen. "* Dr. E. Aesmann Dr. R. Koenlgsberger - Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 2253 41 β MÜNCHEN 2, TELEX 529979 BRÄUHAUSSTRASSE TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139-809, BLZ 7O0100 80 BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER KTO.-NR. 397997. BLZ 7OO 306 00
tvs/n
Cas 1592 D
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Anthranilsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Anthranilsäurederivate, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Derivate als Wirkstoffe enthalten.
Die Erfindung betrifft insbesondere Anthranilsäurederivate der folgenden allgemeinen Formel I
C-O-Z-U/'
in der
X, das in der 7- oder 8-Stellung steht, eine Trihalogenmethylgruppe oder eine Trihalogenmethylthiogruppe,
Z eine Gruppe der Formeln -(CHp) -oder -(CHp)-O-(CHp) -, in denen η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 6 und m und ρ ganze Zahlen mit Werten von 2 bis 3 darstellen, und
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Y^ und Y2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam eine Alkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen
bedeuten, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Anthranilsäurederivate sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y^ und Yp Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
In der allgemeinen Formel I stellt der vorzugsweise in der 8-Stellung stehende Substituent X insbesondere eine Trifluormethylgruppe oder eine Trifluormethylthiogruppe darf η bedeutet vorzugsweise eine ganze Zahl mit einem Wert von 2, 3 oder 4, noch bevorzugter 2 oder 3; die Substituenten Y^, und Y2 stellen vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylgruppen, Äthylgruppen, n-Propylgruppen, Isopropylgruppen, n-Butylgruppen oder Isobutyigruppen dar.
Die Erfindung betrifft in besonders bevorzugter Weise die in den folgenden Beispielen 1 bis 8 angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Säureadditionssalze dieser Substanzen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie entfalten insbesondere eine analgetische und anti-inflammatorische Wirkung.
Sie sind in der Therapie verwendbar, z.B. zur Behandlung von Muskel-, Gelenk- oder Nervenschmerzen, Zahnschmerzen und Migräne sowie Entzündungszuständen, insbesondere bei rheumatischen Erscheinungen, Lumbagos, Herpes zoster und auch zur unterstützenden Behandlung von Infektions- und Fieberzuständen.
Somit können die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze als Arzneimittel eingesetzt werden.
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Die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze werden z.B. mit Mineral säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Carbonsäuren, wie Essigsäure, Benzoesäure, Maleinsäure oder Fumarsäure, oder Sulfonsäuren, wie Methansulfönsäure oder p-Toluolsulfonsäure, gebildet.
Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz davon enthalten.
Diese pharmazeutischen Zubereitungen können auf parenteralem, buccalem oder rektalem Wege oder auf lokalem Wege durch topisches Auftragen auf die Haut oder die Schleimhäute verabreicht werden.
Hierzu können die pharmazeutischen Zubereitungen in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Kapseln, Pillen, trinkbaren Lösungen oder Emulsionen, Suppositorien, Salben, Cremes oder topischen Pudern vorliegen. Diese pharmazeutischen Formen werden nach an sich bekannten Verfahrensweisen zubereitet.
Die Dosierung variiert insbesondere in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und dem angestrebten therapeutischen Effekt. Z.B. kann bei oraler Verabreichung die täglich zu gebende Dosierung beim Erwachsenen zwischen 100 und 500 mg des Wirkstoffs schwanken.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach üblichen Ester-Herstellungsverfahren bereitet werden. Erfindungsgemäß stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel I insbesondere durch ein Verfahren her, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein funktionelles Derivat der Säure der allgemeinen Formel II
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II
(in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt),und insbesondere einen niedriginolekularen Alkylester, das Säurechlo rid, das Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid, mit einem Al kohol der allgemeinen Formel III
HO-Z-N^ 1 2
in der Y., Y_ und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
Die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man nach üblichen Verfahrensweisen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind in der Literatur beschrieben und sind nach den dort angegebenen Verfahrensweisen erhältlich.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1
N-(8-Trifluormethyl-chinol-4-yl)-anthranilsäure-ß-dimethylaminoäthylester
Man vermischt 50 ecm wasserfreies Dimethylaminoäthanol mit 150 mg einer 50%-igen öligen Natriumhydridsuspension und 10 g N-(8-Trifluormethyl-chinol-4-yl)-anthranilsäuremethylester. Man erhitzt bei schwach vermindertem Druck während 4 Stunden auf 90 bis 95°C, kühlt dann auf Raumtemperatur ab und setzt 50 ecm Methylenchlorid, 100 ecm Wasser und 5 ecm einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung zu. Mann trennt die or-
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ganische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und dampft sie zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 150 ecm Isopropyläther, behandelt mit Aktivkohle und verdampft den Isopropyläther.
Man erhält 6,3 g N-(8-Trifluormethyl-chinol-4-yl)-anthranilsäure-ß-dimethylaminoäthylester in Form von prismenförmigen Kristallen, die bei 86°C schmelzen.
In einem anderen Fall kristallisiert das Produkt in Form von Nadeln mit einem F = 96 C aus.
Die beiden kristallinen Formen sind dünnschichtchromatographisch und infrarotspektrometrisch identisch.
Beispiel 2
N-(8-Trifluormethyl-chinol-4-yl)-anthranilsäure-ß-dimethylaminoäthylester-dihydrochlorid
Man erhält das Dihydrochlorid durch Zugabe einer methanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung zu einer methanolischen Lösung des in dem vorhergehenden Beispiel erhaltenen Produktes. Durch Zugabe von Isopropyläther fällt das Dihydrochlorid aus. F = 195 C,
Beispiel 3
N-(8-Trif luormethyl-chinol-4-yl )-anthranilsäure-y-dimethylaminopropylester
Man vermischt 50 ecm wasserfreies ^-Dimethylaminopropanol mit 150 mg einer 50%-igen Suspension von Natriumhydrid in Öl und 10 g N--(8-Trifluormethyl-chinol-4-yl)-anthranilsäuremethylester. Man erhitzt unter vermindertem Druck (8 bis 9 cm Hg) während 4 Stunden auf 90 bis 95°C. Dann läßt man über Nacht stehen, gibt 90 ecm Wasser zu und kühlt dann 20 Minuten auf 0 C. Man trennt den gebildeten Niederschlag ab, behandelt ihn mit Aktivkohle und kristallisiert ihn aus Isopropyläther um. Man erhält N-(8-Trifluormethyl-chinol-4-yl)-anthranilsäure-^~- dimethylaminopropylester. F = 120°C.
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Beispiel 4
N-CS-Trifluormethyl-chinol^-yD-anthranilsäure- ·η -dimethylaminopropylester-dihydrochlorid
Man erhält das Dihydrochlorid durch Zugabe einer methanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung zu einer Suspension des nach dem vorhergehenden Beispiel erhaltenen Produktes in Methanol. Durch Zugabe von Isopropyläther wird das Dihydrochlorid ausgefällt. F = 186°C.
Beispiel 5
N-(8-Trifluormethyl-chinol-4-yl)-anthranilsäure-ß-dibutylaminoäthylester
Durch Umsetzen von Thionylchlorid mit N-(8-Trifluormethylchinol-4-yl)—anthranilsäure bereitet man das entsprechende Säurechlorid. Man gibt zu diesem Säurechlorid die 5-fache theoretische Menge ß-Dibutylaminoäthanol und rührt bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Auflösung.
Dann gibt man Wasser zu, rührt und extrahiert mit Äther. Die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Durch Chromatographie über Kieselgel, wobei man mit einer Äther/Petroläther(Siedepunkt 64 bis 75°C)/Triäthylamin-Mischung (5/5/θ,5) eluiert, erhält man als Fraktionen mit einem R -Wert von 0,35 N-(8-Trifluormethyl-chinol-4-yl)-anthranilsäure-ß-dibutylaminoäthylester in Form eines kristallinen Produktes, das unterhalb 50°C schmilzt.
Beispiel 6
N-(8-Trifluormethyl-chinol-4-yl)-anthranilsäure-ß-dibutylaminoäthylester-dihydrochlorid
Dieses Dihydrochlorid erhält man durch Zugabe einer methanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung zu einer Lösung der nach dem vorhergehenden Beispiel erhaltenen Verbindung in Methanol. Durch Zugabe von Isopropyläther wird das Dihydrochlorid ausgefällt. F = 185°C.
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Beispiel 7
N-(8-Trifluormethyl-chinol-4-yl)-anthranilsäure-ß-(2'-diäthylaminoäthoxy)-äthylester
Man erhitzt 64 ecm ß-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-äthanol auf 5O°C, gibt 300 mg Natriumhydrid in Form einer 5o%-igen Suspension in Öl und 20 g N-(8-Trifluormethyl-chinol-4-yl)-anthranilsäuremethylester zu. Man erhitzt bei einem Druck von etwa 50 mm Hg während 4 Stunden auf 85°C. Dann kühlt man auf 20°C ab, gießt die Reaktionsmischung in 350 ecm Wasser und trennt den gebildeten Niederschlag ab.
Durch Umkristallisation aus Isopropyläther erhält man den N-(8-Trifluormethyl-chinol-4-yl)-anthranilsäure-ß-(2'-diäthylaminoäthoxy )-äthalester. F = 72°C.
Beispiel 8
N-(8-Trifluormethyl-chinol-4-yl)-anthranilsäure-ß-(2'-diäthylaminoäthoxy )-äthylester-dihydrochlorid
Das Dihydrochlorid erhält man durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Methanol zu einer methanolischen Lösungdes in dem vorhergehenden Beispiel erhaltenen Produktes. Das Dihydrochlorid wird mit Isopropyläther ausgefällt. F = etwa 140°C. -
Beispiel 9 Herstellung von Tabletten
Die Tabletten werden nach der folgenden Formulierung bereitet:
Erfindungsgemäße Verbindung 50 mg
Bindemittel ad 1 Tablette mit einem Gewicht von 350 mg
(Als Bindemittel oder Trägermaterial verwendet man Stärke, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat.)
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-O-
Pharmakoloqische Untersuchung
Die anti-inflammatorische Wirkung wird mit Hilfe des Naphthoylheparamin-Tests untersucht.
Das Prinzip dieser Untersuchung ist das von R.JEQUIER et coil. [ "Arch. Int. Pharmacodyn.", 152_, 15 (1964)J beschriebene. Es besteht darin, an Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g mit Hilfe einer einzigen Injektion 1 mg Naphthoylheparamin in eine Hinterpfote zu verabreichen, um dadurch ein Entzündungsödem hervorzurufen.
Die zu untersuchenden Produkte werden auf buccalem Wege in Form einer wäßrigen Suspension 1 Stunde vor der reizenden Injektion verabreicht.
Das Volumen der Pfote wird unmittelbar vor und 2 Stunden nach der reizenden Injektion gemessen. Die Volumenzunahme der Pfote stellt ein Maß für den Entzündungsgrad dar.
Man bestimmt anschließend die DA-_, d.h. die Dosis, die den Entzündungsgrad, bezogen auf die Vergleichstiere, um 40 % vermindert.
Die analgetische Wirkung wird mit Hilfedes Essigsäure-Tests bestimmt.
Die Untersuchung basiert auf der von R. KOSTER et coil, angegebenen Tatsache ("Fed.Proc.", 1959, jL8, 412), gemäß der die intraperitoneale Injektion von Essigsäure bei Mäusen zu wiederholten Streck- und Torsions-Bewegungen führt, die während mehr als 6 Stunden anhalten können. Die analgetischen Mittel verhindern oder vermindern dieses Syndrom, das somit als Manifestation eines diffusen Bauchschmerzes betrachtet werden kann.
Man verwendet eine 0,6%-ige Essigsäurelösung in Wasser, die mit 10 % Gummi arabicum versetzt ist. Die das Syndrom auslösende Dosis beträgt bei diesen Bedingungen 0,01 ccm/g, d.h. 60 mg Essigsäure pro kg Körpergewicht.
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Die zu untersuchenden Produkte werden auf buccalem Wege 1 Stunde vor der Injektion der Essigsäure verabreicht, wobei die Mäuse seit dem Vortag nüchtern gehalten v/erden.
Die Streckbewegungen werden bei jeder Maus während einer Beobachtungszeit von 15 Minuten, die unmittelbar nach der Injektion der Essigsaure beginnt, beobachtet und gezählt.
Die Ergebnisse sind mit Hilfe des DA50-Wertes angegeben, d.h. der Dosis, die im Vergleich zu den Kontrolltieren eine Verminderung der Streckbewegungen um 50 % bewirkt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Verbindung DA4O DA50
von Beispiel mg/kg mg/kg
.1 8 7
2 7 8
4 20 20
6 11 8
8 3 8
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Claims (11)

  1. Patentansprüche
    in der
    X, das in der 7- oder 8-Stellung steht, eine Trihalogenmethylgruppe oder eine Trxhalogenmethylthiogruppe,
    Z eine Gruppe der folgenden Formeln -(CHp) - oder
    -(CHp) -O-(CHp) -, in denen η eine ganze Zahl mit
    einem Wert von 2 bis 6 und m und ρ ganze Zahlen mit Werten von 2 bis 3 darstellen, und
    Y1 und Υ« Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam eine Alkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen
    bedeuten, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
  2. 2.) Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y1 und Yp Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
  3. 3.) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe X eine Trifluormethylgruppe darstellt.
  4. 4.) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe X eine 8-Trifluormethylgruppe darstellt.
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  5. 5.) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe X eine Trxfluormethylthiogruppe bedeutet.
  6. 6.) N-(8-Trifluormethyl-chinol-4-yl)-anthranilsäure-ß-dimethylaminoäthylester und dessen Dihydrochlorid.
  7. 7.) N-(8-Trifluormethyl-chinol-4-yl)-anthranilsäure-^--dimethylaminopropylester und dessen Dihydrochlorid.
  8. 8.) N-(8-Trifluormethyl-chinol-4-yl)-anthranilsäure-ß-dibutylaminoäthylester und dessen Dihydrochlorid.
  9. 9.) N-(8-Trifluörmethyl-chinol-4-yl)-anthranilsäure-ß-(2 f-diäthylaminoäthoxy)-äthylester und dessen Dihydrochlorid.
  10. 10.) Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer therapeutisch verträglichen Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 und üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien und Bindemitteln bestehen.
  11. 11.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein funktionelles Derivat der Säure der allgemeinen Formel
    (II)
    (in der X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt), mit einem Alkohol der allgemeinen Formel III
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    in der Y^, Y- und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, die Verbindung der allgemeinen Formel I isoliert und sie gewünschtenfalls mit einer Säure zu dem entsprechenden gewünschten Additionssalz umsetzt.
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