DE1695672C3 - 2-MeUIyM-[^- methoxy-carbonyl)-phenylamino] -7-chlorchinolin und dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2-MeUIyM-[^- methoxy-carbonyl)-phenylamino] -7-chlorchinolin und dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE1695672C3
DE1695672C3 DE1695672A DER0048067A DE1695672C3 DE 1695672 C3 DE1695672 C3 DE 1695672C3 DE 1695672 A DE1695672 A DE 1695672A DE R0048067 A DER0048067 A DE R0048067A DE 1695672 C3 DE1695672 C3 DE 1695672C3
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Sanofi Aventis France
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Description

COOCH3
NH2
mit einem Dichlorchinolin der Formel
Cl
kondensiert und ein Salz einer anorganischen Säure der Verbindung der Formel I erhält, das man mit einem Säureakzeptor umsetzt, die Verbindung der Formel I isoliert und letztere gegebenenfalls durch Einwirkung einer anorganischen oder organischen therapeutisch verträglichen Säure in ein entsprechendes Salz überführt.
3. Therapeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch den Gehalt einer Verbindung nach Anspruch 1 und einem pharmazeutischen Träger.
Gegenstand der Erfindung ist 2-Methyl-4-[(2'-methoxycarbonylJ-phenylaminoJ-Z-chlorchinolin sowie dessen Salze mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel gemäß den Patentansprüchen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I ebenso wie deren therapeutisch verträgliche anorganische oder organische Salze besitzen pharmakologisch interessante Eigenschaften. Sie besitzen eine bemerkenswerte an tiinf la mma lorische Wirkung.
Analoge Chinoline sind bereits bekannt (siehe beispielsweise die FR-PS 13 69 9fa7 oder 14 21229). Diese Verbindungen besitzen eine antiinflammatorischc und eine analgetische Wirksamkeit.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung unterscheiden sich von den vorgenannten durch das Fehlen analgetischer Eigenschaften, was durch pharmakologische Tests bewiesen wird, wobei die antiinflammatorischen Eigenschaften vollständig erhalten bleiben. Dieser Unterschied hebt eine Wirkungsweise hervor und folglich eine bestimmte Wirkungsart. Die analgetischen Eigenschaften der in den FR-PS 13 69 967 und 14 21 229 beschriebenen Verbindungen spiegeln einen schnellen Blutdurchsatz wieder und folglich eine Blutkonzentration an aktivem Bestandteil, die schnell ihr Maximum erreicht Diese erhöhte Blutkonzentration wird in diesem Fall maximal drei Stunden aufrechterhalten.
Die keine analgetischen Eigenschaften aufweisenden Verbindungen der Formel I werden folglich dadurch gekennzeichnet, daß der Durchsatz beim Blutkreislauf langsam aber progressiv erfolgt Hieraus ergeben sich folglich deutlich dauerhaftere und langer anhaltende Eigenschaften. Tatsächlich zeigen die pharmakologischen inflammatorischen Untersuchungen das progressive und dauerhafte Auftreten eines inflammatorischen Phänomens aufgrund eines toxischen, chemischen, physikalischen oder bakteriellen Agens. Die Aufrechterhaltung einer ebenso intensiven antiinflammatorischen Wirksamkeit, wie sie bei den Verbindungen auftritt, die keine Substituenten in 2-Stellung besitzen, beweist deutlich, daß die neuen Verbindungen eine neue Wirkungsart offenbaren, die langsamer in Erscheinung tritt, die sich jedoch in einer langer anhaltenden Wirkungsweise offenbart.
Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen ergeberi sich aus folgendem
Versuchsbericht
1. Analgetische Aktivität
A. Erfindungsgemäße Verbindung
Der verwendete Test beruht auf der von R. K ο s t e r et coll, »Fed. Proc«, 18 (1959) 412 beschriebenen Tatsache, gemäß der die intraperitoneale Injektion von Essigsäure an der Maus wiederholte charakteristische Streck- und Drehbewegungen hervorruft, die mehr als 6 Stunden anhalten können. Die Analgetika beugen diesen Syndrom vor oder verhindern es, welches so als die Veräußerlichung eines diffusen abdominalen Schmerzes angesehen werden kann.
Man verwendet eine 6%ige Essigsäurelösung in Wasser mit 10% Gummi arabicum. Die Dosis, die das Syndrom auslöst, beträgt unter diesen Bedingungen 0,01 crnVg, d. h. 60 mg Essigsäure/kg. Die Analgetika werden buccal '/2 Stunde vor der intraperitonealen Essigsäure-Injektion verabreicht, wobei die Mäuse seit dem Vortag des Versuchs nüchtern gehalten wurden. Für jede Dosis und für den Vergleich, der bei jedem Versuch obligatorisch ist, verwendet man eine Gruppe von 5 Tieren. Die Streckbewegungen werden für jede Maus beobachtet, notiert und gezählt und dann pro Gruppe von 5 Tieren während zweier Beobachtungsperioden von 5 Minuten wie folgt zusammengezählt:
I. unmittelbar nach der Essigsäure-Injektion (0 bis 5
Minuten);
2. 15 Minuten danach (15 bis 20 Minuten).
Nach 55 Versuchen ergibt sich eine mittlere Anzahl
ds von Streckbewegungen für die Gruppen von 5 Vergleichstieren wahrend der zwei angegebenen ßeobachtungspeiioden zu 58 und 56 (d. h. 12 und 11 pro Tier).
Die vorherige Verabreichung der verwendeten Verbindung v?rringert die Anzahl der Streckbewegungen proportional zu der verabreichten Dosis.
Das erhaltene Ergebnis war wie folgt:
Verbindung des Beispiels: DAm> 500 mg/kg
B. Verbindungen des Standes der Technik
Für die Verbindung der FR-PS 13 69 967 [4-(2'-Carbomethoxy-phenylamino)-7-chlorchinolin] betrug die DA50 70 mg/kg.
Für die Verbindung der FR-PS 14 21 229 [a-Glycerid des 4-(2'-Carboxypheny!amino)-7-chlorchinolins] betrug die DA50100 mg/kg.
Es folgt somit, daß die erfindungsgemäße Verbindung analgetisch völlig unwirksam ist, während die Verbindungen des Standes der Technik eine ausgeprägte analgetische Aktivität aufweisen.
2. Antiinflammalorische Aktivität A. Erfindungsgemäße Verbindung
Der verwendete Test ist der von D. Branceni.G. Azadian-Boulanger und R. Jequier (»Arch. Int. Pharmacodyn.«, 152 [19154] 15) in leicht abgewandelter Form. Er besteht darin, daß man Ratten von 160 bis 170 g mit einer einzigen Injektion 500y Naphthoylheparamin unter die Sohlensehnenhaut einer Hinterpfote verabreicht, wobei diese Injektion die Bildung eines inflammatorischen Ödems hervorruft. Die zu untersuchende Verbindung wird buccal in wäßriger Suspension 1 Stunde vor der Injektion verabreicht. Die Entzündung wird plethysmometrisch bestimmt, wobei das Volumen der Pfote unmittelbar vor und 2 Stunden nach der den Reiz auslösenden Injektion gemessen wird.
Die Ergebnisse werden durch das Entzündungsausmaß ausgedrückt, berechneil als Prozentsatz desjenigen der Vergleichstiere, wobei das Entzündungsausmaß durch den Unterschied der Mittelwerte der beiden Messungen (Mittelwerte der Volumina zur Stunde H2 — Mittelwerte der Volumina zu Beginn Ho) geliefert wird.
Das in wäßriger Suspension verwendete 2-Methyl-4-[(2'-methoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlorchinolin wurde oral in Dosen von 20 und 100 mg/kg verabreicht.
Es wurde das folgende Ergebnis erhalten: 2-Methyl-4-[(2'-methoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlorchinolin: DA5O= < 20 mg/kg.
B. Verbindungen des Standes der Technik
Verbindung gemäß der FR-PS 13 69 967 [4-(2'-Carbomethoxyphenylamino)-7-chlorchinolin]: DA50= 100 mg/kg.
Verbindung gemäß der FR-PS [ot-Glycerid des 4-(2'-Carboxyphenylamino)-7-chlorchinolins]: DA50=60 mg/kg.
3. Toxizität
Die Untersuchung erfolgte an der Maus unter buccaler Verabreichung.
Den seit dem Vortag nüchtern gehaltenen Tieren wird die Verbindung durch die Magensonde in Form einer wäßrigen Suspension mit Polysorbat 80 verabreicht. Die Tiere wurden S Tage unter Beobachtung gehalten. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Verbindung gemäß FR-PS 14 21 229
[«-Glycerid des 4-(2'-Carboxyphenylamino)-7-chIorchinoIins]: DA50
2 g/kg
. Schlußfolgerung
Die erfindungsgemäße Verbindung weist somit keine
analgetische Aktivität auf, während ihr therapeutischer Index demjenigen der Verbindungen gemäß dem Sunc der Technik hinsichtlich der anti-inflamrnatorischen Aktivität überlegen ist.
Die therapeutischen Indices sind wie folgt:
Erfindungsgemäße Verbindung = 100
Verbindung gemäß FR-PS 13 69 967
[4-(2'-Carbomethoxyphenylamino)
-7-chlorchir.oIin]: = 50
Verbindung gemäß FR-PS 14 21 229
[at-Glycerid des 4-(2'-Carboxyphenylamino)
-7-chlorchinolins]: = 33
Erfindungsgemäße Verbindung: DA™ = 2 g/kg
Verbindung gemäß FR-PS 13 69 967 [4-(2'-Carbomethoxyphenylamino) -7-chlorchinolinj: DA™ = 5 g/kg
Zu den anorganischen oder organischen therapeutisch verträglichen Säuren, die mit der Verbindung der allgemeinen Formel I Salze geben können, können beispielsweise die folgenden Säuren gehören: Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, D-Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Nicotinsäure, Apfelsäure und Embonsäure.
Die Verbindung der Formel 1 ebenso wie ihre Salze mit anorganischen oder organischen therapeutisch verträglichen Säuren besitzen pharmakologisch interessante Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine bemerkenswerte antiinflammatorische Wirksamkeit.
Sie können zur Behandlung inflammatorischer Krankheiten verwendet werden: Wirbelsäulenversteifung, akutem Gelenkrheumatismus, Arthrosen, Discopathien, Lumbago, Gürtelrose und zur zusätzlichen Behandlung fiebriger und infektiöser Zustände.
Sie werden auf oralem Wege, transkutan, rektal oder in topischer Verabreichung auf die Haut verwendet.
Sie können in Form von Lösungen oder injizierbaren Suspensionen, in Ampullenform, in Form von Fläschchen zur mehrfachen Entnahme, in Tablettenform, in Form umhüllter Tabletten, in Kapseln, Suppositorien, Pomaden, Cremes oder in topischen pulverförmigen Pudern vorliegen.
Die nützliche Dosierung liegt zwischen 200 mg und 2 g pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung.
Die pharmazeutischen Formen wie: Lösungen oder injizierbare Suspensionen, Tabletten, umhüllte Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Pomaden, Cremes und topische pulverförmige Puder werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I sowie ihrer anorganischen oder organischen therapeutisch verträglichen Salze, wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.
Dieses Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Mineralsäure den Anthranilsäureester der Formel
COOCH,
NH,
mit einem Dichlorchinolin der Formel
Cl
kondensiert und ein Salz einer anorganischen Säure der Verbindung der Formel I erhält, das man mit einem Säureakzeptor umsetzt, die Verbindung der Formel I isoliert und letztere gegebenenfalls durch Einwirkung einer anorganischen oder organischen therapeutisch verträglichen Säure in ein entsprechendes Salz überführt.
Das an sich bekannte Verfahren wird vorteilhaft wie folgt durchgeführt:
Die anorganische Säure ist Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; <o
der Säureacceptor ist ein AJkalimetallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Ammoniak, eine primäre organische Base, wie Äthanolamin, eine sekundäre organische Base, wie Diäthylamin, eine tertiäre organische Base, wie Pyridin oder Triäthylamin.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung:
Beispiel
2-Methyl-4-[(2'-methoxycarbonyl)-phenylamino]-7-
chlorchinolin -10
Man erhitzt 3 Stunden am Rückfluß 5,5 g 2-Methyl-4,7-dichlorchinolin, 3.92 g Anthranilsäuremethylester und 26 ecm 2 n-Chlorwasserstoffsäure, kühlt mit Eis ! Stunde, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn bei 1000C im Vakuum; man erhält 7,65 g 2-Methyl-4-[(2'-methoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chiorchinolin in Form gelber bei 1900C schmelzender Nadeln.
Man löst das Hydrochlorid unter Rückfluß in 100 ecm 50%igem Äthanol, fügt unter Rühren 3,3 ecm Triäihylamin hinzu, kühlt mit Eis ab, saugt ab, wäscht die Kristalle durch Anteigen in mit Eis gekühltem 50%igem Äthanol und trocknet bei 1000C im Vakuum; man erhält 6,75 g rohe Base, die man durch Umkristallisieren in kochendem Methanol reinigt. Man erhält 4,51 g
2-Methyl-4-[(2'-methoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlorchinolin.
Das 2-Methyl-4-[(2'-methoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlorchinolin liegt in Form gelber, in Alkohol wenig löslicher, in Wasser, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform unlöslicher oder sehr wenig löslicher Nadeln vor. Sein Schmelzpunkt auf dem Kofler-Block bestimm! beträgt F. = 152 - 153°C.
Analyse WrCi8H15N2ClO2 = 326,5:
Berechnet: C 66,16, H 4,63, N 8,57, Cl 10,85%;
gefunden: C 66,1, H 4,5, N 8,6, Cl 11.0%.
Soweit bekannt, sind das 2-Methyl-4-[(2'-methoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlorchinolin und sein Hydrochlorid in der Literatur nicht beschrieben.
Das Ausgangsprodukt 2-Methyl-4,7-dichlorchinolin kann nach dem von A. K. S e η und U. P. B a s u in J. Ind. Chem. Soc 34 (1957), 833 beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 2-MethyI-4-[(2'-methoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlorchino!in der Formel
sowie dessen Salze mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Mineralsäure den Anthranilsäureester der Formel
DE1695672A 1967-02-22 1968-02-21 2-MeUIyM-[^- methoxy-carbonyl)-phenylamino] -7-chlorchinolin und dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE1695672C3 (de)

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