DE1695672B2 - 2-methyl-4-eckige klammer auf (2'- methoxy-carbonyl)-phenylamino eckige klammer zu -7-chlorchinolin und dessen salze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
2-methyl-4-eckige klammer auf (2'- methoxy-carbonyl)-phenylamino eckige klammer zu -7-chlorchinolin und dessen salze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
CH,
sowie dessen Salze mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch !, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Mineralsäureden Anthranilsäureester der Formel
COOCH3
NH,
mit einem Dichlorchinolin der Formel
Cl
Cl
3°
35
kondensiert und ein Salz einer anorganischen Säure der Verbindung der Formel I erhält, das man mit
einem Säureakzeptor umsetzt, die Verbindung der Formel I isoliert und letztere gegebenenfalls durch
Einwirkung einer anorganischen oder organischen therapeutisch verträglichen Säure in ein entsprechendes
Salz überführt.
3. Therapeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch den Gehalt einer Verbindung nach
Anspruch 1 und einem pharmazeutischen Träger.
Gegenstand der Erfindung ist 2-Methyl-4-[(2'-methoxycarbonylj-phenylaminoj^-chlorchinolin
sowie dessen Salze mit therapeutisch verträglichen anorganisehen oder organischen Säuren, ein Verfahren zu deren
Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel gemäß den Patentansprüchen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I ebenso wie deren therapeutisch verträgliche anorganische oder
organische Salze besitzen pharmakologisch interessante Eigenschaften. Sie besitzen eine bemerkenswerte
antiinflammatorische Wirkung.
Analoge chinoline sind bereits bekannt (siehe beispielsweise die FR-PS 13 69 967 oder 14 21229).
Diese Verbindungen besitzen eine antiinflammatorische und eine analgetische Wirksamkeit.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung unterschei
45
55
60
65 den sich von den vorgenannten durch das Fehlen analgetischer Eigenschaften, was durch pharmakologische
Tests bewiesen wird, wobei die antiinflammatorischen Eigenschaften vollständig erhalten bleiben. Dieser
Unterschied hebt eine Wirkungsweise hervor und folglich eine bestimmte Wirkungsart. Die analgetischen
Eigenschaften der in den FR-PS 13 69 967 und 14 21 229 beschriebenen Verbindungen spiegeln einen schnellen
Blutdurchsatz wieder und folglich eine Blutkonzentration an aktivem Bestandteil, die schnell ihr Maximum
erreicht. Diese erhöhte Blutkonzentration wird in diesem Fall maximal drei Stunden aufrechterhalten.
Die keine analgetischen Eigenschaften aufweisenden Verbindungen der Formel I werden folglich dadurch
gekennzeichnet, daß der Durchsatz beim Blutkreislauf langsam aber progressiv erfolgt. Hieraus ergeben sich
folglich deutlich dauerhaftere und länger anhaltende Eigenschaften. Tatsächlich zeigen die pharmakologischen
inflammatorischen Untersuchungen das progressive und dauerhafte Auftreten eines inflammatorischen
Phänomens aufgrund eines toxischen, chemischen physikalischen oder bakteriellen Agens. Die Aufrechterhaltung
einer ebenso intensiven antiinflammatorischen Wirksamkeit, wie sie bei den Verbindungen auftritt, die
keine Substituenten in 2-Stellung besitzen, beweist deutlich, daß die neuen Verbindungen eine neue
Wirkungsart offenbaren, die langsamer in Erscheinung tritt, die sich jedoch in einer länger anhaltenden
Wirkungsweise offenbart.
Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen ergeben sich aus folgendem
Versuchsbericht
1. Analgetische Aktivität
A. Erfindungsgemäße Verbindung
Der verwendete Test beruht auf der von R. K ο s t e r et coll., »Fed Proc«, 18 (1959) 412 beschriebenen
Tatsache, gemäß der die intraperitoneale Injektion von Essigsäure an der Maus wiederholte charakteristische
Streck- und Drehbewegungen hervorruft, die mehr als 6 Stunden anhalten können. Die Analgetika beugen
diesen Syndrom vor oder verhindern es, welches so als die Veräußerlichung eines diffusen abdominalen
Schmerzes angesehen werden kann.
Man verwendet eine 6%ige Essigsäurelösung in Wasser mit 10% Gummi arabicum. Die Dosis, die das
Syndrom auslöst, beträgt unter diesen Bedingungen 0,01 cm3/g, d. h. 60 mg Essigsäure/kg. Die Analgetika
werden buccal '/2 Stunde vor der intraperitonealen Essigsäure-Injektion verabreicht, wobei die Mäuse seit
dem vortag des Versuchs nüchtern gehalten wurden. Für jede Dosis und für den Vergleich, der bei jedem
Versuch obligatorisch ist, verwendet man eine Gruppe von 5 Tieren. Die Streckbewegungen werden für jede
Maus beobachtet, notiert und gezählt und dann pro Gruppe von 5 Tieren während zweier Beobachtungsperioden
von 5 Minuten wie folgt zusammengezählt:
1. unmittelbar nach der Essigsäure-Injektion (0 bis 5 Minuten);
2. 15 Minuten danach (15 bis 20 Minuten).
Nach 55 Versuchen ergibt sich eine mittlere Anzahl von Streckbewegungen für die Gruppen von 5
Vergleichstieren während der zwei angegebenen Beobachtungsperioden zu 58 und 56 (d. h. 12 und 11 pro
Tier).
Die vorherige Verabreichung der verwendeten Verbindung verringert die Anzahl der Streckbewegungen
proportional zu der verabreichten Dosis.
Das erhaltene Ergebnis war wie folgt:
Verbindung des Beispiels: DA50
> 500 mg/kg
B. Verbindungen des Standes der Technik Für die Verbindung der FR-PS 13 69 967 [4-(2'-Carbomethoxy-phenylamino)-7-chlorchinolin]
betrug die D Aso 70 mg/kg.
Für die Verbindung der FR-PS 14 21 229 [a-Glycerid
des 4-(2'-Carboxyphenylamino)-7-chlorchinolins] betrug die DA» 100 mg/kg.
Es folgt somit, daß die erfindungsgemäße Verbindung analgetisch völlig unwirksam ist, während die Verbindungen
des Standes der Technik eine ausgeprägte analgetische Aktivität aufweisen.
2. Antiinflammalorische Aktivität A. Erfindungsgemäße Verbindung
Der verwendete Test ist der von D. Branceni.G. Azadian-Boulanger und R. Jequier (»Arch.
Int. Phannacodyn.«, 152 [1964] 15) in leicht abgewandelter Form. Er besteht darin, daß man Ratten von 160 bis
170 g mit einer einzigen Injektion 500 γ . Naphthoylheparamin unter die Sohlensehnenhaut einer
Hinterpfote verabreicht, wobei diese Injektion die Bildung eines inflammatorischen Ödems hervorruft. Die
zu untersuchende Verbindung wird buccal in wäßriger Suspension 1 Stunde vor der Injektion verabreicht. Die
Entzündung wird plethysmometrisch bestimmt, wobei das Volumen der Pfote unmittelbar vor und 2 Stunden
nach der den Reiz auslösenden Injektion gemessen wird.
Die Ergebnisse werden durch das Entzündungsausmaß ausgedrückt, berechnet als Prozentsatz desjenigen
der Vergleichstiere, wobei das Entzündungsausmaß durch den Unterschied der Mittelwerte der beiden
Messungen (Mittelwerte der Volumina zur Stunde H2 —
Mittelwerte der Volumina zu Beginn H0) geliefert wird.
Das in wäßriger Suspension verwendete 2-Methyl-4-[(2'-methoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlorchinolin
wurde oral in Dosen von 20 und 100 mg/kg verabreicht.
Es wurde das folgende Ergebnis erhalten: 2-Methyl-4-[(2'-methoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlorchinolin:
DA50= <20 mg/kg.
B. Verbindungen des Standes der Technik
Verbindung gemäß der FR-PS 13 69 967 [4-(2'-Carbomethoxyphenylamino)-7-chlorchinolin]:
DA50= 100 mg/kg.
Verbindung gemäß der FR-PS [a-Glycerid des 4-(2'-Carboxyphenylamino)-7-chlorchinolins]:
D A50 = 60 mg/kg.
3.Toxizität
Die Untersuchung erfolgte an der Maus unter buccaler Verabreichung.
Den seit dem Vortag: nüchtern gehaltenen Tieren wird die Verbindung durch die Magensonde in Form
einer wäßrigen Suspension mit Polysorbat 80 verabreicht. Die Tiere wurden 8 Tage unter Beobachtung
gehalten. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Verbindung gemäß FR-PS 14 21 229
[a-Glycerid des 4-(2'-Carboxyphenylamino)-7-chlorchinolins]:
[a-Glycerid des 4-(2'-Carboxyphenylamino)-7-chlorchinolins]:
35
45
50
55 DA50 = 2 g/kg
Schlußfolgerung
Die erfindungsgemäße Verbindung weist somit keine analgetische Aktivität auf, während ihr therapeutischer
Index demjenigen der Verbindungen gemäß dem Stand der Technik hinsichtlich der anti-inflammatorischen
Aktivität überlegen ist.
Die therapeutischen Indices sind wie folgt:
Erfindungsgemäße Verbindung = 100
Erfindungsgemäße Verbindung = 100
Verbindung gemäß FR-PS 13 69 967
[4-(2'-Carbomethoxyphenylamino)
-7-chlorchinolin]: = 50
[4-(2'-Carbomethoxyphenylamino)
-7-chlorchinolin]: = 50
Verbindung gemäß FR-PS 14 21 229
[a-Glycerid des 4-(2'· Carboxyphenylamino)
-7-chlorchinoiinsj: = 33
[a-Glycerid des 4-(2'· Carboxyphenylamino)
-7-chlorchinoiinsj: = 33
Zu den anorganischen oder organischen therapeutisch verträglichen Säuren, die mit der Verbindung der
allgemeinen Formel I Salze geben können, können beispielsweise die folgenden Säuren gehören: Chlorwasserstoffsäure,
Essigsäure, D-Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Nicotinsäure, Apfelsäure und
Embonsäure.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I ebenso wie ihre Salze mit anorganischen oder.organischen therapeutisch
verträglichen Säuren besitzen pharmakologisch interessante Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere
eine bemerkenswerte antiinflammatorische Wirksamkeit.
Sie können zur Behandlung inflammatorischer Krankheiten verwendet werden: Wirbelsäulenversteifung,
akutem Gelenkrheumatismus, Arthrosen, Discopathien, Lumbago, Gürtelrose und zur zusätzlichen
Behandlung fiebriger und infektiöser Zustände.
Sie werden auf oralem Wege, transkutan, rektal oder in topischer Verabreichung auf die Haut verwendet.
Sie können in Form von Lösungen oder injizierbaren Suspensionen, in Ampullenform, in Form von Fläschchen
zur mehrfachen Entnahme, in Tablettenform, in Form umhüllter Tabletten, in Kapseln, Suppositorien,
Pomaden, Cremes oder in topischen pulverförmigen Pudern vorliegen.
Die nützliche Dosierung liegt zwischen 200 mg und 2 g pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der
Art der Verabreichung.
Die pharmazeutischen Formen wie: Lösungen oder injizierbare Suspensionen, Tabletten, umhüllte Tabletten,
Kapseln, Suppositorien, Pomaden, Cremes und topische pulverförmige Puder werden nach üblichen
Verfahren hergestellt.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I sowie ihrer anorganischen oder organischen
therapeutisch verträglichen Salze, wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.
Dieses Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in
Gegenwart einer Mineralsäure den Anthranilsäureester der Formel
Erfindungsgemäße Verbindung:
Verbindung gemäß FR-PS 13 69 967 [4-(2'-Carbomethoxyphenylamino) -7-chlorchinolin]:
Verbindung gemäß FR-PS 13 69 967 [4-(2'-Carbomethoxyphenylamino) -7-chlorchinolin]:
DA50 = 2 g/kg
DA50 - 5 g/kg
COOCH,
NH2
mit einem Dichlorchinolin der Formel
Cl
kondensiert und ein Salz einer anorganischen Säure der Verbindung der Formel I erhält, das man mit einem
Säureakzeptor umsetzt, die Verbindung der Formel I isoliert und letztere gegebenenfalls durch Einwirkung
einer anorganischen oder organischen therapeutisch verträglichen Säure in ein entsprechendes Salz überführt.
Das an sich bekannte Verfahren wird vorteilhaft wie folgt durchgeführt:
Die anorganische Säure ist Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure;
der Säureacceptor ist ein Alkalimetallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Ammoniak, eine
primäre organische Base, wie Äthanolamin, eine sekundäre organische Base, wie Diäthylamin, eine
tertiäre organische Base, wie Pyridin oder Triäthylamin.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung:
2-Methyl-4-[(2'-methoxycarbonyl)-phenylamino]-7-
chlorchinolin
Man erhitzt 3 Stunden am Rückfluß 5,5 g 2-Methyl-4,7-dichlorchinolin,
3,92 g Anthranilsäuremethylester und 26 ecm 2 n-Chlorwassei stoffsäure, kühlt mit F.is 1
Stunde, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn bei 1000C im Vakuum; man
erhält 7,65 g 2-Methyl-4-[(2-methoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlorchinolin
in Form gelber bei 1900C schmelzender Nadeln.
Man löst das Hydrochlorid unter Rückfluß in 100 ecm 50%igem Äthanol, fügt unter Rühren 3,3 ecm Triäthylamin
hinzu, kühlt mit Eis ab, saugt ab, wäscht die Kristalle durch Anteigen in mit Eis gekühltem 50%igem
Äthanol und trocknet bei 1000C im Vakuum; man erhält
6,75 g rohe Base, die man durch Umkristallisieren in kochendem Methanol reinigt. Man erhält 4,51 g
2-Methyl-4-[(2'-methoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlorchinolin.
Das 2-Methyl-4-[(2'-methoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlorchinolin
liegt in Form gelber, in Alkohol wenig löslicher, in Wasser, Äther, Aceton, Benzol und
Chloroform unlöslicher oder sehr wenig löslicher Nadeln vor. Sein Schmelzpunkt auf dem Kofler-Block
bestimmt beträgt F. = 152 - 153°C.
Analyse für C18H15N2ClO2 = 326,5:
Berechnet: C 66,16, H 4,63, N 8,57, Cl 10,85%;
gefunden: C 66,1, H 4,5, N 8,6, Cl 11,0%.
gefunden: C 66,1, H 4,5, N 8,6, Cl 11,0%.
Soweit bekannt, sind das 2-Methyl-4-[(2'-methoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlorchinolin
und sein Hydrochlorid in der Literatur nicht beschrieben.
Das Ausgangsprodukt 2-Methyl-4,7-dichlorchinolin kann nach dem von A. K. S e η und U. P. B a s u in J. Ir.d.
Chem. Soc, 34 (1957), 833 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Claims (1)
1. 2-Methyl-4-[(2'-methoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlorchinelin der Formel
nh—<
COOCIi3
(D
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