DE2721835C2 - 4-p-Chlorphenyl-5-methylimidazol, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel - Google Patents
4-p-Chlorphenyl-5-methylimidazol, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen näher bezeichneten Gegenstand.
In der DE-OS 20 64 520 sind substituierte 4,5-Diphenylimidazolderivate
beschrieben, denen analgetische, anti-inflammatorische bzw. antipyretische Eigenschaften
zugeschrieben werden. Das Vorliegen dieser Eigenschaften ist jedoch weder durch entsprechende
pharmakologische Untersuchungen belegt, noch haben die Verbindungen je Eingang in die Praxis gefunden.
In der DD 92 930 werden substituierte Imidazolderivate beschrieben, die neben einer guten Blutdruckwirkung
und guter Monoaminooxidase-Hemmung auch antikonvulsive und antiphlo.Jjistische Eigenschaften
besitzen sollen. Das Vorliegen solcher Eigenschaften ist jedoch auch hier weder durch entsprechende pharmakologische
Untersuchungen belegt, noch haben die Verbindungen je Eingang in die Praxis gefunden. Die
gleichen Verbindungen werden in der FR 21 15 153 als Ausgangsprodukte zur Herstellung von Verbindungen
eingesetzt, für die nur eine antivirale Wirksamkeit behauptet wird.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine starke anti-inflammatorische,
analgetische und antipyretische Wirkung hat, welche in vielen Fällen beträchtlich größer ist, als
die der besten nicht-steroiden anti-inflammatorischanalgetischen Verbindungen, die gegenwärtig im
Handel erhältlich sind.
Die neue Verbindung kann daher in allen Bereichen der Humanmedizin angewandt werden, in denen
anti-inflammatorische, analgetische und antipyretische Mittel verwendet werden, wobei man Ergebnisse erhält,
die denen ./lit bekannten Produkten, die zu der gleichen
Klasse von Arzneimitteln gehören, überlegen sind.
Es wurde auch gefunden, daß das geeignetste Verfahren zur wirtschaftlichen Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindung in industriellem Maßstab im wesentlichen darin besteht, daß man p-Chlorbenzoylmethylcarbinol
mit Ammoniumformiat oder Formamid in an sich bekannter Weise umsetzt.
Die Reaktion erfolgt bevorzugt ohne Lösungsmittel, indem man die Reaktionsmischung einige Stunden auf
170 bis 190°C erhitzt. Das Formamid oder Ammoniumformiat werden immer in starkem Überschuß zum
p-Chlorbenzoylmethylcarbipol verwendet
Nach beendeter Reaktion gießt man die Reaktionen schung in Wasser und trennt die reinen Produkte aus d
wäßrigen Lösung ab.
Zur näheren Erläuterung wird die Herstellung d neuen Verbindung 4-p-Chlorpheπyl-5-methylimidaz'
in dem nachstehenden Herstellungsbeispiel beschri ben.
Man erhitzt 120 g Ammoniumformiat und 50 p-Chlorbenzoyl-methylcarbinol 6 Stunden lang ai
1800C. Nach dieser Zeit ist die Reaktion vollständig un
man gießt die Reaktionsmischung in Wasser. Dai
säuert man die wäßrige Lösung an, reinigt mij Aktivkohle und filtriert heiß. Das 4-p-Chlorphenyl-5
methylimidazol wird durch Behandeln mit eine: Alkalibase oder Ammoniak ausgefällt und kann durci
Kristallisation aus Äthanol weiter gereinigt werden.
Die reine Base hat einen Fp. von 198° C, während da!
Hydrochlorid bei 217°C schmilzt
Die pharmakologische Wirkung der neuen Verbindung wurde durch eine große Anzahl pharmakologi
scher Tests bestimmt, die jeweils im Vergleich mit bekannten Arzneimitteln durchgeführt wurden.
Die pharmakologischen Versuche können im wesent liehen wie folgt aufgegliedert werden:
1) An tiödematöse Wirkung
2) Analgetische Wirkung
3) Antipyretische Wirkung
3) Antipyretische Wirkung
4) Neuropharmakologische Wirkung
5) Wirkung auf das cardiovaskuiäre und das Atmungssystem
In der nachstehenden Beschreibung wird die erfindungsgemäße Verbindung der Einfachheit halber mit
»Chlorphenazol« bezeichnet.
1) Untersuchung der antiödematösen Wirkung
a) Durch Carrageen induzierte Ödeme
Man verwendet eine l%ige physiologische Carrageenlösung, und Ratten vom Wistar-Roux-Ocefa
Stamm mit einem Gewicht von 150±30g. Man
suspendiert die Arzneimittel in 1 %iger Carboxymethylcellulose oder löst sie in destilliertem Wasser und
verabreicht sie eine Stunde vor dem anti-inflammatorischen Mittel in einer Menge von 0,5ml/100g. Das
Carrageen wird subcutan in das Subplantargebiet einer der Hinterpfoten verabreicht. Das Volumen der Pfote
wird zu Beginn, 1 '/2 h, 3 h und 5 h nach Verabreichung des Carrageens platysmographisch gemessen. Die
Verdrängung von 0,01 mm Hg entspricht einer Entzündungseinheit.
Das ödem wurde bestimmt als Volumendifferenz der Hinterpfote vor und nach Verabreichung des Carrageen.
Der ED5o-Wert wurde mit der »Probit«-Methode und graphisch bestimmt. Als Vergleichsverbindungen wurden
Phenylbutazon und 2-[[3-(Trifluormethyl)-phenyI]-amino]-nicotinsäure
(Nifluminsäure) verwendet.
Chlorphenazol erwies sich als wirksamer als Phenylbutazon, nur wenig aktiver als Nifluminsäure jedoch viel
weniger toxisch als letztere. Die Wirkung von Chlorphenazol nach 3 bis 5 Stunden war von
besonderem Interesse und möglicherweise ähnlich der Inhibierungswirkung der Prostaglandine (Tabellen
1-2V
Verbindungen Dosis Anzahl Zeit in Stunden
der
mg/kg Satten 1,5 3 S
mg/kg Satten 1,5 3 S
Kontrolle
Chlorphenazol
Chlorphenazsl
Chlorphenazol
Kontrolle
Phenylbutazon
Phenylbutazon
Phenylbutazon
Kontrolle
Nifluminsäure
Nifluminsäure
Nifluminsäure
10
20
40
20
40
10
20
40
20
40
10
20
40
20
40
22
18
18
18
12
12
12
12
12
12
12
12
18
18
18
12
12
12
12
12
12
12
12
33 15 15 15 30 28 26 24 37 25 20 18
62 35 29 23
51 35 33
75 58 44 42
81 100 65 88 59 74 51 73 88 100 80
56 49
^-Volumen = Volumen der entzündeten Pfote zum Zeitpunkt
Tx (1,5; 3; 5) - Volumen der gleichen Pfote vor der Entzündung
zum Zeitpunkt T0.
Die Figuren zeigen die ^-Volumen fur die entzündete
Pfote in platysmographischen Entzündungseinheiten
(UPI). 1 UPI = 0,01 ml Hg.
Verbindungen ED50 LD50 TI
mg/kg oral mg/kg or.l LD50ZED50
Chlorphenazol | 7 | 515 | 73,60 |
Phenylbutazon | 15 | 351 | 23,40 |
Nifluminsäure | 7 | 30 | 11,40 |
b) Durch Carrageen verursachte Ödeme
bei nebennierenlosen Ratten
Um festzustellen, ob die Aktivität von Chlorphenazol
auf durch Carrageen induzierte Ödeme durch Stimula-
tion der Nebennieren beeinflußt wird, wurden Versuche
mit nebennierenlosen Ratten durchgeführt Es wurden
auch normale Ratten mit falsch operierten Ratten
verglichen, um den Einfluß des Operationstraumas zu
bestimmen. Man kann daraus schließen, daß die
Aktivität von Chlorphenazol von der Nebennierenrinde
unabhängig ist (Tabelle III).
Verbindungen
Dosis mg/kg Anzahl
der Ratten
der Ratten
Zeit in Stunden
1,5 3
Normale Ratten, Kontrolle
Normale Ratten mit Chlorphenazol
Normale Ratten mit Chlorphenazol
Falsch operierte Ratten
Nebennierenlose Ratten
Nebennierenlose Ratten mit Chlorphenazol
Nebennierenlose Ratten
Nebennierenlose Ratten mit Chlorphenazol
Nebennierenlose Batten mit Nifluminsäure
10 20 40
10 20 40
10 20 40
18
18
18
18
18
7
7
7
10
10
10
10
10
7
7
7
Chlorphenazol und
wirksam (Tabelle IV).
wirksam (Tabelle IV).
b) Durch Carrageen induziertes Lungenödem
Gemäß der Methode von Sancilio (Sanciiio F. L, J. Pharmacol. Exptl. Therap., 168,199 (1969); Sancilio L. F.
Rodriguez R., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 123,707 (1969;
Sancilio L. F. Lawrence F., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med.,
127, 597 [1968]) wurde bei Wistar-Roux-Ocefa-Ratten
eine Lungenreizung induziert und die Wirkung von 60 Verbindungen
Chlorphenazol und anderer Arzneimittel, die Produktion von Pleuraexsudat zu verhindern, gemessen. Es
wurden in die Pleuren 5 ml einer 0,025%igen Carra-
geen-Lösung und 0,075% Evans Blau injiziert.
Die Wirkung von Chlorphenazol, Mepyrazol und Phenylbutazon wurde entsprechend der Menge an
Exsudat in der Pleurahöhle nach 1 und 6 Stunden gemessen.
26 | 73 |
15 | 35 |
15 | 29 |
15 | 23 |
23 | 73 |
25 | 45 |
22 | 27 |
16 | 18 |
13 | 20 |
25 | 34 |
20 | 24 |
19 | 30 |
Phenylbutazon |
58 44 42 74 66 55 45 39
sind äußerst
Dosis
mg/kg
Anzahl
der
Ratten
Exsudat
ml
Kontrolle | 0 | 20 | 4,65 |
Chlorphenazol | 30 | 20 | 3,11 |
Phenylbutazon | 30 | 20 | 3,12 |
Mepirizol | 30 | 20 | 4,38 |
2) Untersuchung der analgetischen Wirkung
a) Strecken aufgrund von Essigsäure
(chemischer Reiz)
(chemischer Reiz)
Es wurden pro Gruppe 12 Mäuse beiderlei Geschlechts vom Rockland-Roux-Ocefa Stamm mit einen
Gewicht von 23—25 g verwendet. Die Arzneimittel wurden oral 30 Minuten vor der intraperitonalen
Injektion von 0,1 ml/10 g 0,6°/oiger Essigsäure verabreicht. Die Tiere wurden 20 Minuten lang beobachtet
und die Anzahl der Streckungen aufgezeichnet. Die Ergebnisse sind ausgedrückt in % Inhibierung der
Streckungen. Chlorphenazol zeigte eine sehr gute analgetische Wirkung, entschieden besser als die von
Clonixin (Tabelle V) und Mepirizol (F i g. 1).
In Fig. 1 entspricht Säule V der Kontrolle, Säule 2'
Phenylbutazon (35 mg/kg) während Säule 3' für Chlorphenazol steht. Die Kurven zeigen die Veränderung
der Temperatur über die Zeit im Vergleich zur
ίο Basistemperatur.
Verbindungen
Dosis
mg/kg
mg/kg
Anzahl
der Ratten
der Ratten
Anzahl
Streckungen/
20 Minuten
Streckungen/
20 Minuten
%
Wirkung
Wirkung
I Kontrolle | 21,3 | 48 | 85 | 0 |
I Chlorphenazol | 33,0 | 24 | 70 | 18 |
51,0 | 24 | 49 | 42 | |
27,2 | 24 | 29 | 66 | |
Clonixin | 42,0 | 24 | 90 | 0 |
64,9 | 24 | 52 | 39 | |
24 | 40 | 53 | ||
b) »Hot platew-Methode (thermischer Reiz)
Dieser Test beruht auf der Zeit, die eine Maus benötigt, um ihre Pfoten von einer auf 56° C erhitzten
Platte zu nehmen. Man verwendet männliche Mäuse mit einem Gewicht von 25 bis 27 g, die so vorausgewählt
sind, daß sie alle in einer Zeit unter 20 Sekunden reagierten.
Die Reaktion wurde 15. 30 und 60 Minuten nach Verabreichung der Arzneimittel gemessen. Chlorphenazol
wurde oral und subcutan, sowohl allein als auch in Kombination mit Morphinhydrochlorid gemessen. Orale
Verabreichung von 50 mg/kg Chlorphenazol verlängert die Reaktionszeit im Vergleich zu den Kontroilmäusen
erheblich. Es kann daher festgestellt werden, daß die durch Chlorphenazol bewirkte Analgesie nicht
nur peripheren Ursprungs ist, wie durch den Strecktest mit Essigsäure gezeigt, sondern auch auf der Teilnahme
eines zentralen Mechanismus beruht, dies wird auch durch die offensichtliche Zunahme an Analgesie
bestätigt, die die Verbindung bei Morphinanalgetika ausübt (F i g. 2 und 3).
in F i g. 2 steht Säule 1' für Chlorphenazol (50 mg/kg),
Säule 2' für Morphin (5 mg/kg), Säule 3' für Chlorphenazol plus Morphin (50 mg/kg Chlorphenazol + 5 mg/kg
Morphin), .n Fig.3 steht Säule Γ für Chlorphenazol
(50 mg/kg), Säulen 2' für Morphin (5 mg/kg), Säulen 3'
für Morphin + Chlorphenazol (5 mg/kg + 25 mg/kg), Säulen 4' für Morphin + Chlorphenazol (5 mg/kg +
50 mg/kg). Der erste Satz von Säulen zeigt die Beobachtungen 15 Minuten nach Verabreichung der
Arzneimittel, der zweite Satz von Säulen die Beobachtungen nach 30 Minuten und der dritte Satz nach 60
Minuten.
3) Untersuchung der antipyretischen Aktivität
Diese wurde zuerst bei Kaninchen untersucht, wobei man 6 männliche Albino-Kaninchen mit 3 bis 3,5 kg pro Gruppe verwendete, die durch i. v. Injektion von 0,5 ml/kg Neisseria perflava-Lysat hyperthermisch
Diese wurde zuerst bei Kaninchen untersucht, wobei man 6 männliche Albino-Kaninchen mit 3 bis 3,5 kg pro Gruppe verwendete, die durch i. v. Injektion von 0,5 ml/kg Neisseria perflava-Lysat hyperthermisch
gemacht worden waren. Die Rektaltemperatur wurde 3 Stunden lang alle 60 Minuten mit Thermoelementen
bestimmt. Die Temperaturdifferenz wurde jeweils zwischen der maximalen Erhöhung und der Basistemperatur
berechnet. Das Arzneimittel wurde oral verabreicht. Chlorphenazol schützt die Tiere deutlich vor
Temperaturanstieg.
Dann wurde an Ratten gemessen, wobei man jeweils Gruppen von 10 Wistar-Ratten mit 170—200 g verwendete,
die durch subcutane Injektion einer 10°/oigen Suspension von Bierhefe in destilliertem Wasser
hyperthermisch gemacht wurden.
Die Verbindungen wurden 60 Minuten nach der Fieberinduzierung oral in Dosen von Vio der LD50
verabreicht. Di Meßwerte wurden 5 Stunden lang aile 30
Minuten abgelesen. Aus Fig.4 geht die antipyretische
Wirkung von Chlorphenazol und dessen Überlegenheit über Phenylbutazon hervor. Kurve I entspricht der
Kontrolle, Kurve II Chlorphenazol (50 mg/kg), Kurve III Phenylbutazon (35 mg/kg).
4) Neuropharmakologische Untersuchungen
a) Wirkung auf durch Barbiturate
indizierten Schlaf
indizierten Schlaf
Natriumpentobarbital wurde 80—90 g schweren Wistar-Ocefa Ratten intraperitoneal in der Dosis von
40 mg/kg verabreicht Der Verlust des Wiederaufrichtungsreflexes
wurde als Schlafbeginn bewertet Chlorphenazon
wurde oral in einer Dosis von '/10 der LD» verabreicht Es wurden die Induktionszeit und die
Schlafdauer gemessen und festgestellt, daß Chlorphenazol den durch Barbiturate induzierten Schlaf verbessert
(Tabelle VI).
Natriumpentobarbital
Chlorphenazol
Natriumpentobarbital
Verbindung Dosis Induktions- Schlafdauer
mg/kg zeit in in Minuten
Minuten
40
51,5
20
20
4,4
2,9
2,9
49,1
65,2
65,2
b) Antikonvulsive Wirkung
Man verwendete Rockland-Ocefa Mäuse beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 22±3g, die 16
Stunden vorher nüchtern gehalten wurden. Man injizierte die konvulsiven Mittel intraperitoneal in
Dosen von 2 mg/kg Strychinsulfat und 110 mg/kg Cardiazol.
Dadurch wurde nichts am Tod durch Krämpfe ίο geändert, jedoch wurde die prämortale Periode
bedeutend verlängert.(Tabelle VII).
Schutz vor Konvulsiva
Chlorphenazol
Dosis mg/kg
Dosis mg/kg
Cardiazol
15'
30'
Strychnin
15'
15'
30'
90'
7,90
6,23
9,90
6,23
9,90
5,30
6,70
8,90
9,2
6,70
8,90
9,2
7,90 5,30
10,80 8,30
13,00 26,40
27,30
5,30
7,0
20,00
30,10
7,1
7,0
11,7
28,6
4,8
7,4
19,5
18,3
7,1
12,8
11,3
12,8
12,8
11,3
12,8
4,8
12,6
13,8
16,0
12,6
13,8
16,0
7,1
8,7
9,5
18,2
5) Wirkung auf das cardiovaskuläre und
das Atmungssystem
das Atmungssystem
Es werden männliche Hunde mit einem Gewicht von 10—14 kg verwendet, die mit i. v. verabreichten Dosen
von 30 mg/kg Natriumpentobarbital anästhetisiert worden waren. Die folgenden Werte wurden aufgezeichnet:
Artieller Druck (mit einem Hg Manometer), Atmung (mit einer Marey Trommel), Karotisverschluß und die
Reaktionen auf Noradrenalin, Acetylcholin, Histamin, Atropin und Pyribenzamin.
Rasche Lv. Verabreichung von Chlorphenazol in
einer Dosis von 10 mg/kg bewirkte eine plötzliche, vorübergehende Hypotension (nicht mehr als 2
Minuten) von 42 mm Hg, die durch Atropin oder Antihistamine nicht aufgehoben wird. Die Reaktionen
auf Noradrenalin, Acetylcholin und der Karotisreflex wurden durch das Mittel nicht verändert. Als Begleitsymptom
der Hypotension wurde der klassische Reflex der erhöhten Lungendurchlüftung beobachtet Die
vorübergehende hypotensive Wirkung beruht möglicherweise auf peripherer Vasodilation.
1) Akute Toxizität
a) Ratten und Mäuse
a) Ratten und Mäuse
LD50 und L.F. (mg/kg)
Ratten Mäuse
Ratten Mäuse
oral
135 (116-157)
515 (415-639)
515 (415-639)
175 (166-185)
534(524-545)
534(524-545)
Dem Tod gingen eine verringerte spontane Motilität, Sedation, Hypothermie und Paralyse
voran,
b) Kaninchen:
b) Kaninchen:
i. v. Injektion der LDtOo = 55 mg/kg
Dem Tod gehen eine ausgeprägte Muskelhypoto-
nie und ein nahezu katatonischer Zustand voraus, worauf dann der Tod durch Atmungslähmung
eintritt.
Hund:
Ähnliche Symptomatik. LDioo = 50 mg/kg
2) Chronische Toxizität
Es werden Wistar-Ocefa Ratten beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 70 bis 90 g verwendet,
die man in Gruppen zu 30 Tieren (15 männliche und 15 weibliche ) bis zu einer Gesamtzahl von 345 Tieren
aufteilt.
Chlorphenazol und Phenylbutazon (Vergleichsverbindung) werden 60 Tage lang oral in Dosen von
30-60 mg/kg Chlorphenazol und 80—160 mg/kg Phenylbutazon (erster Versuch) und 5 Monate lang in Dosen
von 6—12 mg/kg Chlorphenazol und 16 mg/kg Phenylbutazon
(zweiter Versuch) verabreicht.
Die folgenden Parameter werden periodisch festgehalten:
Verhalten, Allgemeinzustand, Futterverbrauch, Korso pergewicht, Anzahl der roten Blutkörperchen, Leukozytenzah!,
Hämoglobin, Hämatokrit, Globulinwert, Gesamtproteine,
Glykämie, Azotämie, cholesterin, Gesamtlipide, Triglyceride, Kreatinin, GOT, GPT, Urinanalyse.
Nach Beendigung des Versuchs wurden die Tiere getötet, ihr Gesamtzustand festgestellt und die folgenden
Organe wurden gewogen: Leber, Milz, Nieren, Nebennieren, Eierstöcke und Hoden, Lungen, Herz,
Magen.
Ergebnisse aus dem ersten Versuch
Was die Wachstumskurven anbelangt besteht kein Unterschied zwischen den behandelten Tieren und den
Kontrolltieren. Phenylbutazondosen von. 80 und 160 mg/kg bewirken bei männlichen Ratten im Vergleich
zu den Kontrollieren Azotämie. Phenylbutazondosen von 160 mg/kg sind bezeichnend hinsichtlich der
Gesamtlipide, verglichen mit den Kontrolltieren und das gleiche gilt für Cholesterin bei höheren Dosen
Chlorphenazol und Phenylbutazon.
Das Absinken der Proteine bei 160 mg/kg Phenylbutazon
ist bezeichnend. Bei den weiblichen Tieren ist das Bild wenig anders. Bei den männlichen Tieren war das
Gewicht der Leber in allen Testgruppen erhöht. Das Gewicht der Nieren war bei Dosen von 160 mg/kg
ebenfalls bedeutend höher.
Was das Aussehen des Magens anbelangt, so war dieser nach Verabreichung von Phenylbutazon blaß und
kontrahiert, und bei den mit Chlorphenazol behandelten Tieren war er rosafarben und aufgebläht. In keinem Fall
wurden makroskopische Geschwüre festgestellt. In keinem Fall traten Veränderungen der Blutwerte ein.
Ergebnisse des zweiten Versuchs
Nach 5 Monaten Behandlungsdauer zeigten die männlichen Ratten bei Verabreichung von 16 mg/kg
Phenylbutazon eine bedeutende Veränderung hinsichtlich Glykämie und bei Verabreichung von 6 mg/kg
Chlorphenazol hinsichtlich Cholesterin. Der letztere Wert wurde bei höheren Dosen nicht bestätigt.
Alle anderen Parameter waren in Standardgrenzen. Bei den weiblichen Ratten erhielt man mit 16 mg/kg
Phenylbutazon bemerkenswerte Triglycerid-Werte und bei 12 mg/kg Chlorphenazol eine geringe Zunahme der
Glykämie.
Hinsichtlich der Blutwerte oder dem Gewicht der
Organe wurden keine bemerkenswerten Änderungen festgestellt.
Aus den vorstehenden Daten ist ersichtlich, daß Chlorphenazol ein starkes anti-inflammatorisches analgetisches
Mittel ist, das entschieden besser ist als Phenylbutazon, Nifluminsäure, Clonixin oder Mepirizol.
ίο Darüberhinaus sind die Werte für die akute Toxizität und in noch höherem Maße für den therapeutischen
Index deutlich besser als für Phenylbutazon.
Die pharmakologischen Ergebnisse haben sich in der
Humantherapie voll bestätigt. Das neue Produkt kann oral verabreicht oder injiziert werden.
Oral wird es bevorzugt in Form von Tabletten
verabreicht, die die freie Base oder eines ihrer Salze mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure, in Mischung
mit den herkömmlichen, pharmazeutischen inerten Verdünnungs- oder Hilfsmitteln enthalten.
Zur Injektion verwendet man bevorzugt wäßrige Lösungen eines therapeutisch verträglichen, löslichen
Salzes.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen
Claims (3)
- Patentansprüche:l^p-Chlorphenyl-S-methylimidazol der Formelund dessen Säureadditionssalze.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Chlorbenzoyl-methylcarbinoI mit Formamid oder Ammoniumformiat bei hoher Temperatur in an sich bekannter Weise umsetzt
- 3. Arzneimittel mit anti-inflammatorischer, analgetischer und antipyretischer Wirksamkeit, die als aktiven Bestandteil ^p-Chlorphenyl-S-methylimidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon enthalten.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7614381A FR2350839A1 (fr) | 1976-05-13 | 1976-05-13 | Nouveau compose imidazolique, procede pour sa preparation et compositions therapeutiques qui les contiennent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2721835A1 DE2721835A1 (de) | 1977-11-24 |
DE2721835C2 true DE2721835C2 (de) | 1983-12-01 |
Family
ID=9173064
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2721835A Expired DE2721835C2 (de) | 1976-05-13 | 1977-05-13 | 4-p-Chlorphenyl-5-methylimidazol, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4499104A (de) |
JP (1) | JPS5321162A (de) |
BE (1) | BE864833A (de) |
CA (1) | CA1088947A (de) |
DE (1) | DE2721835C2 (de) |
FR (1) | FR2350839A1 (de) |
GB (1) | GB1527700A (de) |
IL (1) | IL51938A (de) |
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