DE2804293C2

DE2804293C2 -

Info

Publication number: DE2804293C2
Application number: DE19782804293
Authority: DE
Inventors: Henri Dr.-Chem. Cousse; Gilbert Dr.-Chem. Mouzin; Jean-Pierre Dr.-Chem. Rieu; Jean Pierre Castres Tarn Fr Tarayre
Original assignee: Pierre Fabre SA
Current assignee: Pierre Fabre SA
Priority date: 1977-02-01
Filing date: 1978-02-01
Publication date: 1989-08-03
Also published as: NL7801057A; FR2378741A1; FR2378741B1; CA1097684A; CH628014A5; DE2804293A1; BE863196A; GB1565616A; ES466493A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel zur Behandlung von schmerzhaften Entzündungszuständen sowie Verfahren zur Herstellung von darin enthaltenen Wirkstoffen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel besitzen interessante analgetische und antiinflammatorische Wirkungen, so daß sie zur Behandlung von akuten Krankheitszuständen und insbesondere Infektionen, degenerativem Rheumatismus, Lumbago verwendet werden können.

In der FR-PS 74 10 196 und dem entsprechenden Zusatz FR-PS 75 04 912 der Anmelderin sind ungesättigte Ketosäuren der folgenden allgemeinen Formeln

beschrieben, die für therapeutische Zwecke verwendet werden können.

Es hat sich nunmehr gezeigt, daß man ausgehend von diesen ungesättigten Derivaten durch selektive Reduktion der Äthylengruppen Verbindungen mit vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften erhalten kann.

Von den Verbindungen, die man ausgehend von den in den oben genannten Patentschriften beschriebenen Verbindungen durch Reduktion erhalten kann, besitzen einige besonders interessante therapeutische Eigenschaften.

Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel zur Behandlung von schmerzhaften Entzündungszuständen, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie mindestens eine der Verbindungen 4-(4′-o-Chlorphenyl-phenyl)-4- oxo-2-methyl-buttersäure, Calcium-di-(4-(4′-phenyl-phenyl)- 4-oxo-2-methyl-butyrat), Aluminium-tri-(4-(4′-phenyl- phenyl)-4-oxo-2-methyl-butyrat) oder/und dl-4-(4′- Phenyl-phenyl)-4-oxo-2-methyl-buttersäure und gegebenenfalls übliche pharmazeutische Bindemittel, Trägermaterialien oder/und Hilfsstoffe enthalten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen 4-(4′-o-Chlorphenyl-phenyl)- 4-oxo-2-methyl-buttersäure, Calcium-di-(4-(4′-phenyl- phenyl)-4-oxo-2-methyl-butyrat) oder Aluminium-tri- (4-(4′-phenyl-phenyl)-4-oxo-2-methyl-butyrat), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

wobei R Phenyl oder o-Chlorphenyl bedeutet, einer selektiven katalytischen Reduktion unterzieht und gegebenenfalls nach Neutralisation mit Calciumchlorid-Hydrat oder Aluminiumnitrat umsetzt.

Vorzugsweise wird hierbei als Katalysator Palladium- auf-Kohlenstoff verwendet.

Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel erhält man durch Acylieren eines geeigneten aromatischen Substrats mit Itaconsäureanhydrid nach einem Verfahren, das in den oben angegebenen Patentschriften offenbart ist.

Das Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel kann durch das nachstehende Formelschema erläutert werden:

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1 4-(4′-o-Chlorphenyl-phenyl)-4-oxo-2-methyl-buttersäure (F 1550)

Man behandelt eine Suspension von 13 g eines 10% Palladium- auf-Kohlenstoff umfassenden Katalysators und 270 g einer Verbindung der nachstehenden Formel

in 5 l Dioxan und 1,8 l Essigsäure unter Rühren mit gasförmigem Wasserstoff. Bei Normaldruck und Raumtemperatur nimmt die Suspension im Verlaufe von 3 Stunden 20 l Wasserstoff auf, d. h. etwa die Hälfte der theoretischen Menge. Nach der Entfernung des Katalysators dampft man die Reaktionsmischung zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in der Wärme in absolutem Alkohol und kühlt dann langsam ab, wobei die Titelverbindung in Form von feinen Nadeln auskristallisiert. Man erhält 185 g einer Verbindung der nachstehenden Formel

was einer Ausbeute von etwa 70% entspricht.

Das Produkt liegt in Form von feinen, hellgelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 172°C (Kofler-Bank) vor.

Dünnschichtchromatographie:
Träger: Kieselgel (Merck F 254)
Lösungsmittel: Methanol/Chloroform-mischung (20/80)
Entwicklung: Ultraviolettlichtlampe und Joddampf
RF-Wert=0,79.

Infrarotspektrum:
Anwesenheit der folgenden charakteristischen Absorptionsbanden: ν _C=O (Säure) bei 1705 cm^-1 und ν _C=O (Keton) bei 1680 cm^-1
UV-Spektrum in Lösung in Äthanol (95° Gay-Lussac)
λ max. bei 265 mµ ε=17 930

Die ermittelten Analysenwerte (Alkalimetrie und Elementaranalyse) stimmen mit der angegebenen Formel überein. Die Verbindung löst sich zu 1% in Wasser und zu 1% in warmem Äthanol und ist in Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon gut löslich.

Beispiel 2 dl-4′-Phenyl-4-phenyl-4-oxo-2-methyl-buttersäure (F 1594)

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man durch katalytische Reduktion von 4'-Phenyl-4-phenyl-4-oxo-2-methylen- buttersäure in Dioxanlösung mit einer Ausbeute von 80% die Titelverbindung der folgenden Formel

in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 216°C, die zu 1% in Wasser, Äthanol und Propylenglykol, zu 5% in N-Methylpyrrolidon und zu 12% in Dimethylacetamid löslich sind.

Dünnschichtchromatographie:
Träger: Kieselgel (Merck F 254)
Lösungsmittel: Essigsäure/Dioxan/Benzol-mischung (2/8/90)
Entwicklung: Ultraviolettlichtlampe und Joddampf.
Rf-Wert=0,38

IR-Spektrum:
ν _C=O (Säure) bei 1705 cm^-1 und ν _C=O (Keton) bei 1680 cm^-1.

Beispiel 3 Calcium-di-(4-(4′-phenyl-phenyl)-4-oxo-2-methyl-butyrat)

Man neutralisiert eine Suspension von einem Mol 4-(4′-Phenyl- phenyl)-4-oxo-2-methyl-buttersäure mit 1 n Natriumhydroxidlösung und behandelt die Lösung dann mit einer wäßrigen Lösung der stöchiometrischen Menge Calciumchlorid- hydrat. Hierbei fällt das Calciumsalz aus, worauf man das gewünschte Salz der folgenden Formel

durch Filtration in quantitativer Weise gewinnt.

Beispiel 4 Aluminium-tri-(4-(4′-phenyl-phenyl)-4-oxo-2-methyl-butyrat)

Man neutralisiert eine Suspension von einem Mol 4-(4′-Phenyl- phenyl)-4-oxo-2-methyl-buttersäure mit 1 n Natriumhydroxidlösung. Dann gibt man zu dieser Lösung tropfenweise eine wäßrige Lösung einer stöchiometrischen Menge Aluminiumnitrat. Hierbei fällt das gewünschte Aluminiumsalz der folgenden Formel

aus, das man durch Filtration quantitativ gewinnt.

Pharmakologische Untersuchungen

Die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthaltenen Verbindungen wurden pharmakologischen Untersuchungen unterworfen, um ihre pharmakologischen Eigenschaften und ihre therapeutische Anwendbarkeit zu ermitteln.

A. Toxizität

Die akute Toxizität wurde durch orale Verabreichung an Mäuse untersucht, wobei die Dosis letalis 50 (DL₅₀) nach der Methode von Miller und Tainter errechnet wurde. Für die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 liegt der DL₅₀-Wert oberhalb 300 mg/kg.

B. Pharmakodynamisches Verhalten

Die pharmakologischen Untersuchungen haben gezeigt, daß die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthaltenen Verbindungen im Vergleich zu Acetylsalicylsäure bei der Behandlung von durch die Verabreichung von Phenylbenzochinon verursachten Krämpfen eine überlegene Wirkung ausüben. Die ermittelten wirksamen Dosierungen, die die Krampfbewegungen um 50% vermindern (DE₅₀) sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Verbindung
DE₅₀ (mg/kg)
Verbindung von Beispiel 1
50
Verbindung von Beispiel 2	40
Acetylsalicylsäure	80

Die antiinflammatorischen Eigenschaften wurden mit Hilfe des Ödemtests untersucht, bei dem durch Injektion von Carragenin in die Rattenpfote ein Ödem hervorgerufen wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf oralem Wege in Form einer Suspension in einer Mischung aus Wasser und einem oberflächenaktiven Mittel (Tween) 1 Stunde vor der Untersuchung verabreicht. Die Dosierungen, die das Volumen der Rattenpfote um 50% vermindern, sind die folgenden:
Verbindung von Beispiel 1 ED₅₀=25 mg/kg
Verbindung von Beispiel 2 ED₅₀=22,5 mg/kg.

Die Dosierung, die das Gewicht des durch die Verabreichung von Carragenin verursachten Abszesses um 30% vermindert, beträgt bei den Verbindungen der Beispiele 1 und 2 7 mg/kg.

Die wirksame Dosis 50 (DE₅₀) zur Behandlung der durch ultraviolette Strahlung verursachten Erytheme beträgt beispielsweise für die Verbindung des Beispiles 1 4 mg/kg.

Bei intravenöser Injektion in einer Dosis von 10 mg/kg erreicht man mit der Verbindung des Beispiels 1 eine Verminderung des Rattenpfotenödems um 60% und mit der Verbindung des Beispiels 2 eine Verminderung um 75%.

Die an Baumwolltampon-granulomen nach der Methode von R. Meier, Schuler und Desaulles (Experientia 6 (1950), 469) ermittelten Resultate lassen eine deutliche Verminderung des Granulomgewichts beginnend mit einer täglichen Dosis von 10 mg/kg erkennen.

Die Ergebnisse wurden nach Ablauf von 5 Tagen wiederholt, wobei keine Änderung gegenüber den Kontrolltieren bezüglich des Körpergewichts und des Gewichts der Milz, der Thymusdrüse und der Nebennierenhülle festzustellen ist. In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse im Vergleich zu pathologischen Kontrollen angegeben, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung der durch die Verabreichung des Freund'schen Adjuvans an die Ratte verursachten Polyarthritis nach der Methode von B. B. Newbould (Brit. J. Pharmacol. Chemother. 21 (1963) 127) erzielt wurden.

C. Verträglichkeit

Es wurden verschiedene Untersuchungen durchgeführt, um die gute Verträglichkeit der in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthaltenen Verbindungen zu verdeutlichen. Die Untersuchung bezüglich der Verträglichkeit für den Magen-Darm-Trakt, die an der nüchterngehaltenen Ratte (200 mg/kg täglich während 5 Tagen) oder mit Hilfe des Zwangtests ermittelt wurde, zeigt im Vergleich zu den Kontrolltieren einen gleichen oder geringeren Geschwürbildungsindex, wobei die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 wesentlich weniger ulcerogen sind als die Vergleichsverbindung Acetylsalicylsäure.

Die Ermittlung der subakuten Toxizität bei der Ratte während 3 Wochen bei einer Dosis von 100 mg/kg hat bei den 20 behandelten Tieren zu keiner Mortalität geführt, wobei hinsichtlich der Entwicklung des Körpergewichts, der Leber, der Nieren, des Thymus, der Nebennierendrüsen, des Geschwürbildungsindex, des Gesamteiweißgehalts, des Harnstoffgehalts und der Alkaliphosphatasen keinerlei Unterschied gegenüber den Kontrolltieren festzustellen ist. Die gleichen Parameter wurden nach der Verabreichung einer Dosis von 300 mg/kg während 21 Tagen beobachtet, wobei sich keine bemerkenswerten Änderungen feststellen ließen. Es ließ sich lediglich in einigen Fällen eine schwache Urikämie ohne entsprechende Nierenschädigung feststellen. Diese Verträglichkeit der in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthaltenen Verbindungen ist wesentlich besser als die der bekannten antiinflammatorischen Mittel.

D. Klinische Untersuchungen am Menschen

Die klinischen Untersuchungen haben die vollständige Verträglichkeit der Wirkstoffe in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln bestätigt und positive Ergebnisse bei der Behandlung von entzündlichen Rheumatismen, Lumbagos und Verletzungen des Bewegungsapparats erkennen lassen.

Im Rahmen dieser klinischen Untersuchungen, die insbesondere bezüglich rheumatischer Erkrankungen und von Verletzungen durchgeführt wurden, wurden die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthaltenen Verbindungen verwendet. Die Verbindungen wurden auf oralem Wege in Form von Tabletten, Gelkügelchen oder Granulaten in Dosierungen von 50 bis 1000 mg/Dosiseinheit verabreicht. Man kann auch andere Verabreichungsformen für die Verabreichung auf allgemeinem und auf localem Wege verwenden.

Im folgenden seien einige Beispiele von erfindungsgemäßen Arzneimitteln angegeben, die die erfindungsgemäßen Verbindungen als solche oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen enthalten, die eine ergänzende Wirkung bei der Behandlung des in Rede stehenden Krankheitszustands ergeben.

1. Umhüllte Tabletten:
dl-4-(4′-Phenyl-phenyl)-4-oxo-2-methyl-buttersäure (F 1594)	100 mg
Bindemittel	ad 1 Tablette

2. Suppositorien:
4-(4′-o-Chlor-phenyl-phenyl)-4-oxo-2-methyl--buttersäure (F 1550)	200 mg
N-Butylhyoscin-bromid	10 mg
Bindemittel und Trägermaterial	ad 1 Suppositorium mit einem Gewicht von 2 g

3. Creme:
dl-4-(4′-Phenyl-phenyl)-4-oxo-2-methyl-buttersäure (F 1594)	2 g
Mephenesin	10 g
Bindemittel und Hilfsstoffe	ad 100 g

4. Gelkügelchen:
Aluminiumsalz der dl-4-(4′-Phenyl-phenyl)-4-oxo-2-methylbuttersäure (F 1594)	200 mg
Bindemittel	ad 1 Gelkügelchen

Claims

1. Arzneimittel zur Behandlung von schmerzhaften Entzündungszuständen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine der Verbindungen 4-(4′-o-Chlorphenyl- phenyl)-4-oxo-2-methyl-buttersäure, Calcium-di-(4- (4′-phenyl-phenyl)-4-oxo-2-methyl-butyrat), Aluminium- tri-(4-(4′-phenyl-phenyl)-4-oxo-2-methyl-butyrat) oder/und dl-4-(4′-Phenyl-phenyl)-4-oxo- 2-methyl-buttersäure und gegebenenfalls übliche pharmazeutische Bindemittel, Trägermaterialien oder/und Hilfsstoffe enthalten.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen 4-(4′-o- Chlorphenyl-phenyl)-4-oxo-2-methyl-buttersäure, Calcium-di-(4-(4′-phenyl-phenyl)-4-oxo-2-methyl-butyrat) oder Aluminium-tri-(4-(4′-phenyl-phenyl)-4- oxo-2-methyl-butyrat), dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel wobei R Phenyl oder o-Chlorphenyl bedeutet, einer selektiven katalytischen Reduktion unterzieht und gegebenenfalls nach Neutralisation mit Calciumchlorid- Hydrat oder Aluminiumnitrat umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Palladium-auf-Kohlenstoff verwendet.