DE3046325C2

DE3046325C2 - Pharmazeutische Mittel mit antiphlogistischer, antipyretischer und analgetischer Wirkung

Info

Publication number: DE3046325C2
Application number: DE3046325A
Authority: DE
Inventors: Giancarlo Milano Sportoletti
Original assignee: Italfarmaco SpA
Current assignee: Italfarmaco SpA
Priority date: 1980-08-05
Filing date: 1980-12-09
Publication date: 1983-01-05
Also published as: FR2488136A1; IT8023998A0; IE51465B1; AR225226A1; JPS5754120A; FR2488136B1; BE889704A; CA1177755A; PT73480B; IE811773L; ES504523A0; ES8304059A1; PT73480A; AU550428B2; GB2081093B; DE3046325A1; SE455572B; SE8104675L; NO812304L; FI812131A7

Description

OH

COCT

I⁺

H₁

Analysenwerte:
Schmelzpunkt: 123 bis 124° C

Elementaranalyse:

Theorie (%) C 58,25 H 4,89 N 13.5Π.
gefunden (%) C 57,90 H 4,98 N 13,80

UV-Absorptionsspektrum: Am«=300 nm.

Die Verbindung mit der Formel (I) ist z. B. aus der DE-OS 21 23 282 bekannt, aber die pharmakologische Wirksamkeit dieser Verbindung ist noch nicht beschrieben worden. Überraschenderweise konnte festgestellt werden, daß die Verbindung sehr deutliche antiphlogiitische, antipyretische und analgetische Wirkungen entwickelt

Mehrere antiphlogistische wirksame pharmakologische Mittel mit Derivaten von Salicylsäure sind bekannt Diese Mittel haben den Nachteil, daß sie bei Mensch und Tier, vor allem bei wiederholter Verabreichung, gastroenteritische Störungen hervorrufen, die ihre Anwendung in der Therapie natürlich erheblich beeinträchtigen. Diese Nebenwirkung scheint mit dem Mechanismus der antiphlogistischen Wirksamkeit zusammenzuhängen.

Es hat sich nun gezeigt daß Imidazolsalicylat nach Formel (I) die gleiche, oben angegebene Wirkung hat, aber nicht die störenden gastroenteritischen Nebenwirkungen zeigt. Damit ist eine deutliche und erhebliche therapeutische Verbesserung gegenüber den bekannten pharmazeutischen Mitteln erreicht. Darüber hinaus sind die verschiedenen pharmakotoxikologischen Eigenschaften der Verbindung nach Formel (I) vorteilhafter im Vergleich zu denen von Salicylsäure und lmidazol bei deren getrennter Verabreichung. Im einzelnen besitzt Imidazolsalicylat eine stärkere antiphlogistische Wirkung und eine bessere Verträglichkeit im gastroenteritischen Bereich im Vergleich zu Salicylsäure und zu Salzen der Salicylsäuren mit anorganischen Kationen.

Aus den hierunter angegebenen Werten ergibt sich, daß die Eigenschaften der Verbindung nach Formel (I) mit Vorteil zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln benutzt werden können, die bei allen Verabrei chungsformen einschließlich der äußerlichen Anwendung eingesetzt werden können.

I Mol (138.128 g) Salicylsäure und I Mol (68.088 g) ImidäZöl werden in 700 cm' analysenreinem Methanol gelöst. Die Mischung bleibt über Nacht stehen. Dann wird die Lösung bei Atmosphärendruck auf ein Volumen von 200 cm³ eingedampft; an diesem Punkt kristallisiert das Material unter Rühren. Dann wird die Lösung in ungefähr 300 cm³ siedendem Methanol wieder gelöst, und die Lösung wird auf ein Volumen von

Wasserlöslichkeit: > 100 mg/cm³.

Aus dem Ultrarotspektrum ergibt sich nachstehende Struktur:

coo-

OH

H₂ ⁺

y—ν

Pharmakotoxikologische Eigenschaften
(a) akute Toxizität

Imidazolsalicylat wird nachstehend durch die Abkür-

zung SZ gekennzeichnet Die DL» bei Mäusen nach einer einzigen oralen Verabreichung beträgt bei Tieren beiderlei Geschlechts 1109 mg/kg Körpergewicht Die

DUo von Natriumsalicylat beträgt 1600 mg/kg und die

von lmidazol 880 mg/kg. Die akute Toxizität von SZ liegt demnach zwischen den Werten des Natriumsalicylats und des Imidazole und liegt näher an der DUo von

Acetylsalicylsäure. Nach dem Schrifttum (Arrigoni Mertelli E, Aspects of

the Pharmacology of Inflammation, Tamburini Ed„ 1973,

so S. 127) beträgt die DL« von oral verabreichter

Acetylsalicylsäure bei der gleicher Tierart 1050 mg/kg Körpergewicht

(b) subakute Toxizität

Die subakute Toxizität wurde an Wiistar-Ratten während der Wachstumsphase durch tägliche Verabreichung von Dosen von 50. 100 und 200 mg/kg getestet, wobei an jedem Wochentag die Substanz Gruppen von jeweils zehn Tieren mit dem Magenrohr eingegeben wurden.

Folgende Parameter wurden verfolgt: das Verhalten, das Körpergewicht, die wichtigsten biochemischen und klinischen Werte, und bei Versuchsende der makroskopische und mikroskopische Zustand der Tiere. Bei allen

Gruppen verlief das Wachstum normal, und biochemische und morphologische Veränderungen waren nicht festzustellen. Bei einigen Tieren jeder der Gruppen, die die höchste Dosierung erhielten, wurde eine Abnahme

der Kraft festgestellt, die für das Greifen von Gegenständen notwendig war.

Es ist insbesondere darauf hinzuweisen, daß Störungen in Form von Geschwüren und Blutungen im Bereich der Verdauungsschleimhaut nicht in Erscheinung traten.

Es ist daher erlaubt, den Schluß zu ziehen, daß Dosierungen im Bereich von '/io der DL» bei wiederholter Verabreichung nicht toxisch sind.

(c) analgetische Wirkung

Die analgetische Wirkung ist anhand des Tests von Writhing mit Phenylchinon in Muskeln nach der Methode von E. Siegmund ua (Proc. Soc. Experimental BioL Med, 95, 729, 1957) bei SZ-Dosierungen zwischen 50 und 300 mg/kg oral untersucht worden. Eine Einzeldosis SZ von 205 mg/kg oral hat zu einer Reaktionshemmung in Höhe von 46% geführt, und die äquimolare Dosis von Imidazol hat keinerlei Wirkung erkennen lassen.

Bei diesem Test ist die Wirkung von SZ geringer als die Wirkung von Acetylsalicylsäure, die unter den gleichen VersuchstKdingungen zu den folgenden Ergebnissen führte:

Imidazol in einer Dosis von 68 mg, was 260 mg SZ gleichwertig ist, hat sich unwirksam gezeigt Aufgrund von Schrifttumsergebnissen (puig Parallado, aa.O.) ergibt sich eindeutig, daß Imidazol eine anti-Hyperthermie-Wirkung bei einer Dosierung von mindestens 200 mg/kg oral zeigt

Die antipyretische Wirkung der Substanz SZ ist somit höher als diejenige von Acetylsalicylsäure.

(f) Spezifizität der antithermischen, antiphlogistischep. und analgetischen Wirkung

50 mg/kg oral
100 mg/kg oral
Indomethacin 5 mg/kg oral

Hemmung: 52% Hemmung: 94% Hemmung: 92%

Ausgehend von Schrifttumsdaten variiert in dem Writhing-Test die DE» von Acetylsalicylsäure in Abhängigkeit von dem störenden Agens zwischen 18 und 90 mg/kg oral, und die DE» von Imidazol variiert zwischen 23 und 12 mg/kg oral nach dem Bericht von P. Parellada ua (Pharmacology 10.161 > 973).

(d) antiphlogistiscKs Wirkung

Die antiphlogistische Wirkung von SZ ist nach dem Carrageen-Test an Ratten nach der Methode von C. A. Winter (Prox. Soc. Exp. Biol. III. 544. 1962) und an dem Granulom von Baumwollstückchen an Ratten nach C. A. Winter ua (J. Pharmacol, exper. ther. 141, 369. 1963) untersucht worden.

Die Wirkung zeigt sich bei einer Dosierung zwischen 50 und 200 mg/kg oral.

Bei dem durch Carrageen verursachten ödem, bei welchem Test die Substanz die stärkste Wirkung entwickelt, ist die DE₅₀ 150 mg/kg oral (LF. 50-200). Andererseits ist Imidazol in einer Dosierung zwischen 33 und 99 mg/kg oral ohne Wirkung, und Natriumsalicy-IaI hat eine DEm von etwa 240 mg/kg oral. Bei diesem Test zeigte die von uns in einer Dosis von 50 bis 200 mg/kg oral getestete Acetylsalicylsäure eine Hemmung von 50 bis 80%.

Die antiphlogistische Wirkung der Substanz liegt somit im Bereich der Aktivität von Acetylsalicylsäure und übersteigt die Wirkung von Natriumsalicylat.

(e) antipyretische Wirkung

Die antipyretische Wirkung von SZ wurde an der Untersuchung der Hyperthermie durch Bierhefe nach J. Eagle (Pharmacol, exper. ther. 99, 450, 1950) an Ratten gezeigt Diese Wirkung war am größten, d, h, si? gab einen vollständigen Schutz gegen Fieber, bei einer Dosierung von 100 mg/kg oral. Bei höheren Dosen, d. h. bei 200 bis 300 mg/kg oral entstand leichte Hyperthermie.

Bei diesem Test hat Acetylsalicylsäure eine Wirkung entsprechend einer Dosis von 200 mg/kg oral gezeigt.

Die Verbindung SZ in der Dosierung, die zur Ausübung einer antipyretischen, antiphlogistischen und analgetischen Wirkung erforderlich ist beeinflußt weder Verhalten, noch motorische oder vegetative Funktionen des untersuchten Tiers. Erst bei einer Dosis von 200 mg/kg oral ist eine Zunahme der Spontanbeweglichkeit festzustellen.

(g) ulcerogene Wirkung

Während der Subakut-Behandiung mit Dosen von 50, 100, 200 mg/kg oral je Tag, fortgesetzt während einer Zeitspanne von fünf Wochen bei normal gefütterten Ratten, ließen sich keine Symptome einer ulcerativen Gastritis mit Blutungen feststellen, ebensowenig Symptome von Gastroduodenal-Geschwüren.

Bei dem Versuch, ulcerative Gastritis mit Blutungen

durch ausgedehntes Fasten (4 g bei Raumtemperatur) im letzten Zeitabschnitt der subakuten Behandlung während insgesamt !7 Tagen mit 200 mg/kg oral hervorzurufen, hat sich die ulcerogene Wirkung hinsichtlich der Zahl der Magengeschwüre, der Gesamtzahl der Geschwüre und der Zahl der blutenden Geschwüre an den nichtbehandelten Kontrollen als deutlich niedriger erwiesen als diejenige, die sich bei einer äquimoiaren Dosis Natriumsalicylat oder Aspirin einstellte.

(h) Wirkung auf Biosynthese von Prostaglandin

Die Wirkung der Substanz SZ wurde verglichen mit derjenigen von Natriumsalicylat. Imidazol und Indomethacin nach der Methode von Y. R. Vane (Nature New Biol. 231,239,1971).

Ein typischer Versuch zeigt, daß Natriumsalicylat in der Konzentration von 100μg/ml den Vollzug der Biosynthese sowohl von Prostaglandin E als auch von Prostaglandin F verhindert. Indomethacin in einer Konzentration von 1 μg/ml führt zu einer Hemmung von 30 bis 40%. Imidazol in der Konzentration \on 100μg/ml stimuliert die Biosynthese von Prostaglan din E ihne die Synthese von Prostaglandin F herbeizu-

führen. Die Substanz SZ in einer Konzentration von 100μ|»/πιΙ beeinflußt weder die Synthese von Prostaglandin E noch die Synthese von Prostaglandin F.

(i) Testsauf genetische Mutation

Bei einigen Tests auf genetische Mutation hat die Substanz SZ keinerlei mutagene Wirkung mit oder ohne Stoffwechselaktivierung entwickelt.

Zusammengefaßt läßt sich feststellen: Die Substanz SZ entwickelt eine spezifische antipyretische und

antiphlogistische Wirkung, die der Wirkung der

Acetylsalicylsäure gleichwertig ist, jedoch ist die

ulcerogene Wirkung wie auch die Hemmwirkung

gegenüber der Biosynthese von Prostaglandin wesentlich niedriger.

Die Substanz kann in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, in Lösung oder in Suspension mit inerten Trägern verabreicht werden. 5

Eine geeignete Dosierung ist: 4)

1) oral (Tabletten oder Tropfen):

a) Kinder: 4 bis 8 mg/kg, ein- bis viermal täglich 5)

b) Erwachsene: 250 bis 600 mg, ein- bis viermal io täglich

intravenös:

Erwachsene: 500 mg, ein- bis zweimal täglich intramuskuläre Injektion:

a) Kinder: 100 mg, ein- bis zweimal täglich

b) Erwachsene: 300 mg, ein- bis viermal täglich Suppositorien:

a) Kinder: 250 mg, ein- bis zweimal täglich b} Erwachsene: 500 mg, ein- bis zweimal täglich äußerliche Anwendung:
Salbe mit 5,10,20% aktiver Grundlage.

Claims

Patentanspruch:

Pharmazeutische Mittel mit antiphlogistischer, antipyretischer und analgedscher Wirkung, gekennzeichnetdurch den Gehalt an Imidazolsalicylat

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel mit antiphlogistischer, antipyretischer und analgetischer Wirkung, deren aktiver Bestandteil Imidazolsalicylat der chemischen Formel (1) ist.

ungefähr 250Cm³ eingedampft Nach Beginn der Kristallisation werden 50 cm³ Diäthyläther zugegeben, und das Gemisch bleibt bei einer Temperatur von -20⁰C stehen. Die entstehenden Feststoffe werden

s abfiltriert und mit einer kleinen Menge kaltem Methanol und Äther gewaschen.

Die erhaltene Materialmenge beläuft sich auf 150 g nassen Produkts. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Methanol und Äther rekristallisiert und ergibt 110g Material. Weitere 69 g kristallinen Materials werden aus der Mutterlauge durch Eindampfen und Kristallisation aus Methanol und Äther gewonnen.