DE3043712C2

DE3043712C2 - Arylalkansäure-phthalidylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Ester enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE3043712C2
Application number: DE3043712A
Authority: DE
Inventors: Marino Mailand/Milano Gobetti; Guido Dr. Vandoni
Original assignee: RESFAR Srl MAILAND/MILANO IT
Current assignee: RESFAR Srl MAILAND/MILANO IT
Priority date: 1979-11-23
Filing date: 1980-11-19
Publication date: 1986-10-09
Also published as: GB2063865A; DE3043712A1; FR2493317A1; IT1209145B; JPS5687577A; GB2063865B; FR2493317B1; IT7927539A0; FR2470125A1; FR2470125B1; US4529737A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte neue Arylalkansäure-phthalidylester mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften bezüglich entsprechender Arylalkansäuren mit analgetischer und entzündungshemmender Aktivität, sowie auf Arzneimittel, die sie als aktive Bestandteile enthalten, und auf ein Verfahren zum Verbessern der pharmakologischen Eigenschaften dieser Arylalkansäuren mit analgetischer und entzündungshemmender Aktivität.

Der Begriff »Arylalkansäuren mit analgetischer und entzündungshemmender Aktivität«, wie er hier verwsndet wird, bezeichnet Essig-, Propion- und Buttersäure, die an der Alkankette eine substituierte oder unsubsti-üierte Biphenyl-, Naphthyl- oder Phenylgruppe tragen, die als analgetische und entzündungshemmende Mittel bekannt sind.

Bekannt ist, daß die vorgenannten Arylalkansäuren mit analgetischer und entzündungshemmender Aktivität für die Behandlung von rheumatoider Arthritis und anderer degenerativer Zustände mit einer phlogistischen Komponente des lokomotorischen Systems brauchbar und weithin verwendet worden sind. Die Arylalkansäuren mit analgetischer und entzündungshemmender Aktivität weisen jedoch einige Nachteile auf, die im allgemeinen von ihrer Azidität und ihrer nicht vernachlässigbaren Toxizität herrühren.

Die chemische und pharmakologische Forschung war viele Jahre tätig, um neue Verbindungen zu finden, die neben gleicher oder höherer Aktivität als bei den bekannten Produkten weniger Nebenwirkungen zeigen. Es wurde nun gefunden, daß durch Einführen einer Phthalidylgruppe über eine Esterbindung in das Molekül der Arylalkansäuren mit analgetischer und entzündungshemmender Aktivität neue Phthalidylester der Arylalkansäuren mit analgetischer und entzündungshemmender Aktivität erhalten werden, bei den die oben erwähnten Nachteile der Arylalkansäuren mit analgetischer und entzündungshemmender Aktivität stark verringert und sogar beseitigt sind und ihre pharmakologische Aktivität im allgemeinen verstärkt ist

Aufgabe der Erfindung ist somit also die Schaffung neuer Phthalidylester von Arylalkansäuren mit analgetischer und entzündungshemmender Aktivität, die verringerte oder vernachlässigbare Nebenwirkungen und im allgemeinen eine verstärkte pharmakologische Aktivität im Vergleich zu den entsprechenden freien Säuren haben.

Gegenstand der Erfindung sind die folgenden neuen chemischen Verbindungen:

1. Phthalidyl-2-(4-isobutylphenyl)propionat
2.Phthalidyl-d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat.

3. Phthalidyl-2-(3-benzoylphenyl)propionat.

4. Phthalidyl-2-[4-( 1 -oxo-2-isoindolinyl)phenyl]-propionat.
so 5. Phthalidyl^-allyloxy-S-chlorphenylacetat.

6.Phthalidyl-2-(2,6-dichIoranilino)phenylacetat.

7. Phthalidyl-4-(4-biphenylyl)-4-oxobutyrat.

8. Phthalidyl-4-biphenylylacetat.

Ferner soll die Erfindung zu einem Verfahren zum Verbessern der pharmakologischen Eigenschaften von Arylalkansäuren mit analgetischer und entzündungshemmender Aktivität führen. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht im Einführen einer Phthalidylgruppe in das Molekül der Arylalkansäuren mit analgetischer und entzündungshemmender Aktivität über eine Esterbindung, um die neuen Phthalidylester der Arylalkansäure mit analgetischer und entzündungshemmender Aktivität zu erhalten.

Die neuen Phthalidylester der Arylalkansäuren mit analgetischer und entzündungshemmender Aktivität „ gemäß der Erfindung werden durch Umsetzen äquimolarer Mengen der entsprechenden freien Säuren oder

JjJ ihrer Kalium-, Natrium- oder Ammoniumsalze mit einem 3-Halogenphthalid in einem organischen Lösungsmittel hergestellt.

·/' Geeignete 3-Halogenphthalide sind das 3-Chlor- und vorzugsweise das 3-Bromphthalid.

[< 65 Als organisches Lösungsmittel wird vorzugsweise ein halogeniertes Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, oder

ein polares aprotisches Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid eingesetzt.

; Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur ab: Bei Raumtemperatur, d. h. zwischen 20 und 24^DC, schwankt

die Reaktionszeit zwischen 20 und 30 h, vorzugsweise zwischen 22 und 27 h und besonders vorteilhaft zwischen 24 und 26 h.

Wenn eine freie Säure als Ausgangsmaterial verwendet wird, erfolgt die Umsetzung in Gegenwart eines Protonenakzeptors, d. h. einer organischen Base, wie Triäthylamin und 1-Methylpiperidin, oder einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumbicarbonat Bevorzugte Ausgangsmaterialien sind die freien Arylalkansäuren oder ihre Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalze.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie zumindest so aktiv wie die entsprechenden freien Arylalkansäuren mit analgetischer und entzündungshemmender Aktivität, aber im allgemeinen zeigen sie eine verstärkte analgetische und entzündungshemmenoe Aktivität, verglichen mit den entsprechenden Arylalkansäuren.

Die spätere Tabelle I faßt die akute Toxizität, ausgedrückt als DL50 bei Ratten und Mäusen, die analgetische Aktivität, ausgedrückt als DE₅₀ beim Schwanzdrucktest und die entzündungshemmende Aktivität, ausgedrückt als DE50 beim Carrageenininduzierten Pfotenödemtest für acht repräsentative Verbindungen gemäß der Erfindung im Vergleich mit denen der entsprechenden freien Säuren zusammen.

Die geprüften Verbindungen sind folgende:

Verbindung

I 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure, IA Phthalidyl-2-(4-isobutylphenyl)propionat,

I1 d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure,

HA Phthalidyl-d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat,

III 2-(3-Benzoylphenyl)propionsäure,

111A Phthalidyl-2-(3-benzoylphenyl)propionat,

IV 2-[4-( 1 -Oxo-2-!Soindolinyl)phenyl]propionsäure,

IVA Phthalidyl-2-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionat,

V 4-AlIyloxy-3-chlorphenylessigsäure,

VA Phthalidyl-4-allyloxy-3-chlorphenylacetat;

VI 2-(2,6-Dichloranilino)phenylessigsäure, VIA Phthalidyl-2-(2,6-dichloranilino)phenylacetat;

VII 4-(4-Bipheny lyl)-4-oxobuttersäure,
VIIA Phthalidyl-4-(4-biphenylyl)-4-oxobutyrat;

VIII 4-Biphenylylessigsäure,
VIIIA Phthalidyl-4- bipheny lylacetat.

Der Schwanzdrucktest wurde bei Mäusen nach der von C. Bianchi (Brit. J. Pharmacol. 11,104,1956) beschriebenen Methode durch Bestimmen der Zeit in Sekunden zwischen der Schmerzstimulation und der Reaktion der Maus durchgeführt.

Zur Bestimmung der entzündungshemmenden Aktivität wurde der Carrageenin-induzierte Rattenpfoten-Ödemtest ils Abwandlung der von C. A. Winth et al. (Proc. Exptl. Biol. Med„ 111,544,1962) berichteten Methode herangezogen. Dabei wird das durch Injektion einer 2°/oigen Carrageeninlösung in die Rattenpfote verursachte ödem verringert. Die untersuchten Verbindungen wurden oral 1 h vor der Injektion des ödem hervorrufenden Mittels verabreicht. Das Volumen der Rattenpfote wurde durch ein Plethismometer vor und 5 h nach der Injektion des Carrageenins gemessen.

Tabelle I

Verbindung	DL50* akute Toxizität, mg/kg Maus Ratte	1480.00 2180.36	Analgetische Aktivität DE₅₀	Entzündungshemmende Aktivität DE₅₀
I IA	877.16 1536.34	574.79 1058.90	5.28 » 2.08	59.14 » 4.30
Il MA	1190.72 2142.53	116.00 342.45	21.90 5.81	16.36 14.82
III IHA	364.78 513.50	3.01 1.34	4.36 5.15

(Fortsetzung)

Verbindung

DL₅₀ *akute Toxizität, mg/kg Maus Ratte

Analgetische Aktivität
DE₅₀

Entzündungshemmende Aktivität DE₅₀

IV IVA	536.32 987.43
V ίο VA	1094.66 2060.00
VI VlA	3689.03 592.60
15 VII VIIA	83934 1401.45
VIII VIIIA	75035 1405.10

62.34 2.58

233.89 2.18

1029.75 2.43

1767.00 2.50

180.94 3.81

342.00 4.33

660.40 4.02

137534 2.95

635.40 3.07

1170.23 2.78

Die angegebenen Daten sind statistisch signifikant.

5.45 4.45

1058.45 11734

189.54 144.21

30.53 20.08

21.79 13.28

Ferner besitzen die Phthalidylester der Arylalkansäuren mit analgetischer und entzündungshemmender Aktivität neben der verstärkten pharmakologischen Aktivität und der verringerten akuten Toxizität im Vergleich zu den entsprechenden freien Säuren eine weitaus weniger ausgeprägte Aktivität des Geschwürerzeugungsvermögens als die entsprechenden freien Säuren.

Die geschwürerzeugende Aktivität der oben genannten acht repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit der der entsprechenden freien Säuren ist in der folgenden Tabelle II aufgeführt Diese Aktivität wird ausgedrückt als DU50 bei Ratten nach der von Dabrodie et al. (Science 170,183,1970) beschriebenen Methode.

Tabelle II	DU₅₀* (mg/kg)
Verbindung	85.90 143.61
I IA	78.70 132.80
II HA	31.50 76.72
HI HIA	51.10 116.00
IV IVA	213.88 380.00
V VA	13.10 26.06
VI VIA	78.70 145.54
VII VIIA	6530 185.72
VIII VHIA

60 * Die angegebenen Daten sind statistisch signifikant

Die toxischen Symptome sind sowohl für die Phthalidylester als auch für die entsprechenden freien Säuren neurodepressiver Art Nach autoptischer Untersuchung scheint es, daß die mit den freien Säuren behandelten Tiere interstitielle Geschwüre und Verletzungen mit Blutungen zeigen. Andererseits zeigen die mit den erfindungsgemäßen Phthalidylestern behandelten Tiere nur eine hyperämische Magenschleimhaut

Aus den obigen Daten ergibt sich, daß neben einer verbesserten pharmakologischen Aktivität die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bessere Verträglichkeit, verglichen mit den Bezugsverbindungen, sowohl was die akute Toxizität (DL») als auch das Geschwürerzeugungsvermögen (DU50) betrifft, zeigen.

Somit ist es ein weiteres Ziel der Erfindung, Arzneimittel zu schaffen, die als aktive Bestandteile die Phthalidylester der Arylalkansäuren mit analgetischer und entzündungshemmender Aktivität im Gemisch mit festen, flüssigen oder halbflüssigen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern für parenterale, orale, lokale oder rektale Verabreichung enthalten.

Besonders bevorzugt sind die Arzneimittel, die als aktive Bestandteile die Phthalidylester der Arylalkansäuren mit analgetischer und entzündungshemmender Aktivität der obigen Formel 1 im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger enthalten.

Die Arzneimittel für orale Verabreichung umfassen Tabletten, Pillen, Tabletten, die dem Magen widerstehen, Pulver für das Rekonstituieren zu einem flüssigen oralen Mittel, Sirupe, Granulate und Kapseln.

Als pharmazeutisch annehmbare Träger werden die üblichen Excipientien, wie Talkum und Lactose verwendet.

Solche Mittel für orale Verwendung können auch mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, gemischt werden.

Flüssige Mittel für orale Verabreichung schließen Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Elixiere ein, die mit Süßungs- und Aromatisierungsmitteln gemischt werden können. Als flüssige Träger können bequemerweise Wasser, hydroalkoholische Lösungen und Paraffin verwendet werden.

Für orale Verabreichung können Kapseln, die eine feste oder halbflüssige Zubereitung enthalten, oder sogar den aktiven Bestandteil ohne ein Excipiens, verwendet werden.

Für parenteral Verabreichung wird der aktive Bestandteil mit einem flüssigen Träger, wie destilliertem Wasser, Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Pflanzenölen und deren organischen Estern wie Äthyloleat gemischt.

Alle injizierbaren Zusammenstellungen können durch Filtermembranen oder Sterilisierungsmittel sowohl chemischer als auch physikalischer Art sterilisiert werden.

Für rektale Verabreichung wird der aktive Bestandteil in Suppositorien oder in absorbierbare Kapseln eingearbeitet, vermischt mit Trägern, wie Kakaobutter, Stearaten und Wachsen.

Die aktiven Bestandteile werden in die erfindungsgemäßen Arzneimittel in Dosismengen von etwa 10 bis etwa !000 mg/Dosierungseinheit eingearbeitet.

Bevorzugte Dosierungseinheiten enthalten etwa 25 bis etwa 750 mg aktiven Bestandteil.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden Säugetieren, den Menschen eingeschlossen, verabreicht, um Leiden zu lindern und Entzündungszustände zu behandeln.

Die aktiven Bestandteile werden in einer wirksamen Menge verabreicht, die im allgemeinen auf Molekularbasis der wirksamen Dosierung der freien Arylalkanstammsäuren mit analgetischer und entzündungshemmender Aktivität entspricht Aufgrund ihrer erhöhten Aktivität und ihrer verringerten Nebenwirkungen können die Phthalidylester jedoch in geringerer oder bevorzugt in höherer Dosierung verabreicht werden. Die höheren Dosierungen haben den Vorteil, eine bessere therapeutische Reaktion ohne nennenswerte Nebenwirkungen zu ergeben.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 6,2 g 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure in 30 ml Chloroform und 3,4 g Triäthylamin wird eine Lösung von 6,2 g 3-Bromphthalid in 20 ml Chloroform gegeben. Die so erhaltene Lösung wird 24 h bei Raumtemperatur (etwa +22° C) gerührt, die organische Phase mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne jf

eingeengt. Der Rückstand, aus Petroläther kristallisiert, ergibt 8,1 g Phthalidyl-2-(4-isobutylphenyl)propionat, §'

Schmp.62-65°C. IR: 1795 und 1780 crn-'. 45 |

Analyse für C22H18O5: IJ

ber.: C 74,54, H 6,66%; I

gef.: C 74,57, H 6,50%. f

Ebenso werden durch Umsetzen von S-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure, 2-(4-Cyclohexylphenyl)propionsäure, 2-[3-Chlor-4-(2,5-dihydro-l H-pyrrolyl)phenyl]propionsäure, 2-[4-(l -Cyclohexenyljphenyljpropionsäure, 2-[4-(2-Thenoyl)phenyl]propionsäure, 2-[3-Chlor-4-(2-thenoyl)phenyl]propionsäure, 2-(3-Phenoxyphenyl)propionsäure, 2-[4-(3-Oximino-1 -cyclohexyljphenyljpropionsäure, 2-(6-Chlor-2-carbazoyl)propionsäure,

2-(4-Chlorphenyl-5-benzoazoIyl)-propionsäure, 2-(7- Methoxy-10-methyl-2-phenothiazinyl)propionsäure,

2-(2-Fluorenyl)propionsäure, 2-(2-Phenyl-5-benzothiazolyl)propionsäure, 2-(10-Oxo-2-xanthyl)propionsäure bzw. 2-[5 H-(I )-Benzoyrano[23b]pyridin-7-yl]propionsäure

mit 3-Bromphthalid

Phthalidyl-2-(2-fIuor-4-biphenylyl)propionat, Phthalidyl-2-(4-cyclohexylphenyl)propionat,

PhthaIidyI-2-[3-chlor-4-(2,5-dihydro-lH-pyrrolyI)phenyl]propionat,

Phthalidyl-2-[4-(l-cyclohexenyl)phenyl]propionat,

Phthalidyl-2-[4-(2-thenoyl)phenyl]propionat,

Phthalidyl-2-f3-chlor-4-(2-thenoyl)phenyl]propionat, Phthalidyl-2-(3-phenoxyphenyl)propionat,

PhthaIidyl-2-[4-(3-oximino-l-cyclohexyl)phenyl]propionat,

Phthalidyl-2-(6-chlor-2-carbazolyl)propionat,

Phthalidyl-2-(4-chlorphenyl-5-benzoxazolyl)propionat,
Phthalidyl-2-(7-methoxy-10-methyl-2-phenothiazinyl)propionat,
PhthaIidyl-2-(2-fluorenyl)propionat,
Phthalidyl-2-(2-phenyI-5-benzothiazoIyl)propionat,
Phthalidyl-2-(10-oxo-2-xanthyl)propionat bzw.

Phthalidyl-2-[5H-[l]benzopyrano[2,3b]pyridin-7-yl]propionat

erhalten,
ίο Beispiel 2

Zu einer Lösung von 10,65 g 3-Bromphthalid in 100 ml Dimethylformamid werden 11,5 g Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in 500 ml Eiswasser gegossen. Nach Extrahieren mit Chloroform wird die organische is Phase mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand, aus Petroläther kristallisiert, liefert 12,3 g Phthaiidyi-2-(4-isobutylphenyl)propionat mit den gleichen physikalisch-chemischen Eigenschaften der Verbindungen des Beispiels 1.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 10,65 g 3-Bromphthalid in 100 ml Dimethylformamid werden 12,2 g Kalium-2-(4-isobutylphenyl)propionat unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in 500 ml Eiswasser gegossen. Nach Extrahieren mit Chloroform wird die organische Phase mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand, aus Petroläther kristallisiert, liefert 11,8 g Phthalidyl-2-(4-isobutylphenyl)propionat mit den gleichen physikalisch-chemischen Eigenschaften wie die Verbindung des Beispiels 1.

Beispiel 4

Zu einer gerührten Lösung von 4,6 g d-2-(Methoxy-2-naphthyl)propionsäure in 20 ml Chloroform und 2,2 g Triäthylamin bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 4,3 g 2-Bromphthalid in 20 ml Chloroform gegeben. Die so erhaltene Lösung wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, die organische Phase wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt Der Rückstand, aus Äthanol kristallisiert, liefert 6,2 g Phthalidyl-d-2-(6-methoxy)-2-naphthyl)propionat: Schmp. 117—119° C

Analyse für C22H18O5:
ber.: C 72,92, H 5,010/0;
gef.: C 72,85, H 4,94%.

Beispiel 5

Zu einer gerührten Lösung von 5,3 g 3-Bromphthalid in 50 ml Dimethylformamid von Raumtemperatur werden 6,3 g Natrium-d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in 250 ml Eiswasser gegossen. Nach Extrahieren mit Chloroform wird die organische Phase mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt Der Rückstand, aus Äthanol kristallisiert, liefert 6,7 g Phthalidyl-d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat mit den gleichen physikalisch-chemischen Eigenschaften wie die Verbindungen des Beispiels 4.

Beispiel 6

Zu einer gerührten Lösung von 5,3 g 3-Bromphthalid in 50 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 6,7 g Kalium-d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in 250 g Eiswasser gegossen. Nach Extrahieren mit Chloroform wird die organische Phase mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt Der Rückstand, aus Äthanol kristallisiert, liefert 6,3 g PhthaIidyl-d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat mit den gleichen physikalisch-chemischen Eigenschaften wie die Verbindung des Beispiels 4.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 7,6 g 2-(3-Benzoylphenyl)propionsäure in 30 ml Chloroform und 3,4 g Triäthylamin wird eine Lösung von 6,2 g 3-Bromphthalid in 20 ml Chloroform gegeben. Die so erhaltene Lösung wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, die organische Phase mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, um das

Phthalidyl-2-(3-benzoylphenyl)propionat in 79% Ausbeute zu ergeben.

Analyse für C24HI₈O₅
ber.: C 74,60, H 4,69O/o;
gef.: C 74,57, H 4,63%.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 8,4 g 2-[4-(l-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]-propionsäure in 40 ml Chloroform und 3,4 g Triäthylamin wird eine Lösung von 6,2 g 3-Bromphthalid in 20 ml Chloroform gegeben. Die so erhaltene Lösung wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, die organische Phase mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, um das Phthalidyl-2-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionat in 75% Ausbeute zu ergeben.

Analyse für C25H19O5 ber.: C 72,63, H 4,63, N 3,39%;
gef.: C 72,66, H 4,69, N 3,36%.

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 6,6 g 4-Allyloxy-3-chlorphenylessigsäure in 30 ml Chloroform und 3,4 g Triäthylamin wird eine Lösung von 6,2 g 3-Bromphthalid in 20 ml Chloroform gegeben. Die so erhaltene Lösung wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, die organische Phase mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, um das PhthalidyM-allyioxy-S-chlorphenylacetat in 78% Ausbeute zu ergeben.

Analyse für Ci₉Ht₅O₅

ber.: C 63,61, H 4,21%;
gef.: C 63,40, H 4,19%.

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 7,5 g 4-(4-Biphenyl)-4-oxobuttersäure in 40 ml Chloroform und 3,4 g Triäthylamin wird eine Lösung von 6,2 g 3-Bromphthalid in 20 ml Chloroform gegeben. Die so erhaltene Lösung wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, die organische Phase mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, um das Phthalidyl-4-(4-biphenylyI)-4-oxobutyrat in 73% Ausbeute zu ergeben.

Analyse für C24H18OS

ber.: C 74,60, H 4,69%; gef.: C 74,56, H 4,65%.

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 6,3 g 4-Bäphenyiylessigsäure in 30 ml Chloroform und 3,4 g Triäthylamin wird eine Lösung von 6,2 g 3-Bromphthalid in 20 ml Chloroform gegeben. Die so erhaltene Lösung wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, die organische Phase mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand, aus Petroläther kristallisiert, liefert das Phthalidyl-4-biphenylylacetat.

ber.: C 79,24, H 5,66%;
gef.: C 79,22, H 5,66%.

Beispiel 12

Tabletten

Phthalidyl-2-(4-isobutylphenyl)propionat 300 mg

Magnesiumstearat 50 mg

Lactose 400 mg

Der aktive Bestandteil wird mit einer 4gew./vol.-%igen wäßrigen Lösung von Methylcellulose granuliert Zu den getrockneten Granula wird ein Gemisch der übrigen Bestandteile gegeben und das endgültige Gemisch zu Tabletten verpreßt Befriedigende klinische Reaktion wird bei unter Schmerzen oder Entzündungszuständen leidenden Erwachsenen mit einer Tablette erreicht, die, wenn nötig, nach 8 h wiederholt werden kann. Durch wiederholte Verabreichungen zeigen die obigen Mittel weniger Nebenwirkungen, wie Magenschmerzen, als ein analoges Mittel, das 200 mg der entsprechenden freien Säure enthält.

Beispiel

ίο

15

20

25

30

35

40

50

55

60

65

Suppositorien

Phthalidyl-2-{4-iSobutylphenyl)propionat Fett- Excipientien

600 mg 700 mg

Die pulverisierte aktive Substanz wird in die gesdunoizene Suppositonenmasse, die auf 40° C heruntergekühlt worden ist, mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators eingerührt Die Masse wird dann in Formen gegossen, die zuvor leicht gekühlt worden sind.

Beispiel Mit Magenschutz überzogene Tabletten Phthalidyl-d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat

Lactose Talkum der Mageneinwirkung widerstehender Komplex

250 mg 250 mg 50 mg 250 mg

Beispiel Suppositorien

Phthalidyl-2-(3-benzoylphenyl)propionat in Wasser dispergierbare Fett-Excipientien

75 mg 290 mg

Beispiel

Tabletten

Phthalidyl-2-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionat

Lactose

Magnesiumstearat

200 mg 200 mg 20 mg

Beispiel

Ampullen

Phthalidyl-4-allyloxy-3-chlorphenylacetat Wäßrig-alkoholische Lösung ausreichend zu 5 ml

150 mg

Beispiel

Tabletten

Phthalidyl-4-(4-biphenyl)-4-oxobutyrat

Talkum

Magnesiumstearat

Lactose

300 mg 50 mg 50 mg 200 mg

Ähnlich werden Tabletten mit 600 mg Phthalidyl-4-(4-biphenyl)-4-oxobutyrat hergestellt.

Beispiel Tabletten

PhthaIidyl-2(2,6-dichloranilino)phenylacetat Siliciumdioxid (Aerosil)

Lactose

Kartoffelstärke

Weinsäure

Magnesiumstearat

100 mg 80 mg 220 mg 90 mg

5 mg

5 mg

Die aktive Substanz wird mit dem Siliciumdioxid, Lactose und der Hälfte der angegebenen Menge an Kartoffelstärke vermischt und mit einer 3,5°/oigen wäßrigen Lösung der Weinsäure durch ein 1,5-mm-Maschensieb granuliert. Die feuchte Substanz wird bei 45° C getrocknet und wieder durch das obige Sieb geführt. Das Granulat wird mit der restlichen Kartoffelstärke vermischt und das Magnesiumstearat und das

Gemisch zu Tabletten von jeweils 500 mg Gewicht komprimiert

Beispiel 20
Tabletten 5

Phthalidyl-2-(2,6-dichloranuino)phenylacetat 75 mg

Lactose 100 mg

Maisstärke 65 mg

kolloidale Kieselsäure 2 mg io

lösliche Stärke 5 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Der aktive Bestandteil wird mit einem Teil der Excipientien gemischt und mit einer Lösung löslicher Stärke in Wasser granuliert Nach dem Trocknen des Granulats werden die restlichen Excipientien zugesetzt und das 15 Gemisch zu Tabletten von jeweils 250 mg Gewicht gepreßt

Beispiel 21
überzogene Tabletten 20

Phthalidyl-2-(2,6-dichloranilino)phenylacetat 75 mg

Siliciumdioxid (Aerosil) 10 mg

Lactose 60 mg

Kartoffelstärke 13 mg 25

Weinsäure 1 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Die aktive Substanz wird mit Siliciumdioxid (Aerosil), Lactose und der Hälfte der angegebenen Menge an Kartoffelstärke gemischt und mit einer 3,5%igen wäßrigen Lösung der Weinsäure durch ein 1,5-mm-Maschen- 30 sieb granuliert Die feuchte Substanz wird bei 45^CC getrocknet und wieder durch das obige Sieb geführt. Das Granulat wird mit der restlichen Kartoffelstärke und dem Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch zu Kernen für die überzogene Tablette gepreßt

Die so hergestellten Kerne für überzogene Tabletten werden nach einem bekannten Verfahren mit einem im wesentlichen aus Zucker und Talkum bestehenden Überzug versehen. Die fertigen überzogenen Tabletten 35 werden mit Bienenwachs poliert. Das Gewicht der überzogenen Tabletten beträgt 240 mg.

Beispiel 22
Kapseln 40

Phthalidyl-4-biphenylylacetat 200 mg

gepulverte Lactose 100 mg

Die Bestandteile werden so gemischt, daß die aktiven Bestandteile gleichmäßig über die Lactose verteilt sind. 45 Das Pulver wird dann in leere Gelatinekapseln Nr. 1 gepackt. Ebenso werden Kapseln mit 300 mg Phthalidyl-4-biphenylylacetat hergestellt.

Beispiel 23

Nach den Beispielen 12 bis 22 werden Arzneimittel mit einer therapeutisch wirksamen Menge irgendeines der aktiven, in den Beispielen 1 bis 11 beschriebenen Bestandteile hergestellt.

Beispiel 24

Kapseln

000 zweistückige harte Gelatinekapseln für orale Verwendung, jeweils mit 350 mg Phthalidyl-2-(4-isobutylphenyl)propionat, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Phthalidyl-2-(4-isobutylphenyl)propionat 7000 g

Lactose 1000 g

Stärke 300 g Talkum 65 g

Magnesiumstearat 25 g 65

Das pulverisierte Phthalidyl-2-(4-isobutylphenyl)propionat wird mit dem Stärke/Lactose-Gemisch, dann mit Talkum und Magnesiumstearat gemischt. Das fertige Gemisch wird dann in üblicher Weise eingekapselt.

Die erfindungsgemäßen Kapseln werden zur Schmerzlinderung und zur Behandlung entzündlicher Zustände verwendet Wenn nötig, kann eine verlängerte Behandlung mit einer Kapsel alle 8 h erfolgen.

Ebenso werden Kapseln mit 200 mg Phthalidyl-d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat und 100 mg Phthalidyl-2-(2,6-dichloranilino)phenylacetat durch Ersatz von 4000 g Phthalidyl-d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat und 2000 g Phthalidyl-2^2,6-dichloranilino)phenylacetat für 7000 g Phthalidyl-2-(4-isobutylphenyl)propionat in der obigen Zusammensetzung hergestellt

Beispiel 25 ίο Weichelastische Kapseln

Einstückige weichelastische Kapsem für orale Verwendung, jeweils mit 75 mg Phthalidyl-2-(2,6-dichloranilino)phenylacetat, werden in üblicher Weise hergestellt, indem zuerst das gepulverte aktive Materia! in genügend Maisöl dispergiert wird, um das Material einkapselbar zu machen.

Ähnlich werden weichelastische Kapseln mit einer therapeutisch wirksamen Menge irgendeines der aktiven, in den Beispielen 1 bis 11 beschriebenen Bestandteile hergestellt

Beispiel 26 Wäßrige Zubereitung

Eine wäßrige Zubereitung zur oralen Verwendung mit 50 mg Phthalidyl-2-(2,6-dichloranilino)phenylacetat in jeweils 5 ml wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Phthalidyl-2-(2,6-dichloranilino)phenylacetat 100 g Methylparaben 7,5 g Propylparaben 2,5 g Saccharinnatrium 12,5 g Glycerin 3000 ml Tragacanth-Pulver 10 g Orangeölaroma 10 g

entionisiertes Wasser, ausreichend zu 10 000 ml

Beispiel 27 Parenteral Suspension

Eine sterile wäßrige Suspension, geeignet für intramuskuläre Verabreichung und mit 25 mg Phthalidyl-2-(4-isobutylphenyl)propionat pro ml wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Phthalidyl-2-(4-isobutylphenyl)propionat 2,5 g Polyäthylenglykol 3 g Natriumchlorid 0,9 g Polysorbat 80 0,4 g Natriummetabisulfit 0,1 g Methylparaben 0,18 g Propylparaben 0,02 g Wasser zur Injektion ausreichend zu 100 ml

In den Figuren zeigt das IR-Spektrum (Fig. IA, IB und IC) die eingetretene Veresterung, wie sie sich durch die Gegenwart von Banden bei 1795 cm-¹ (Ring-C = O-Streckschwingung) und bei 1780 cm-' (Ester-C = O-Streckschwingung) zu erkennen gibt. Das UV-Spektrum (F i g. 2) hat die folgenden Adsorptionsmaxima (Äthanol als Lösungsmittel):

Maximum 279 (±2) nm E\ 32

Maximum 271 (±2) nm E\ 40

Maximum 227 (±2) nm E\ 307

Das NMR-Spektrum (F i g. 3A, 3B) zeigt die folgenden charakteristischen Peaks: eo

bei » 0,85 <?2CH₃, Dublett aufgrund CH

bei ** 1,5i*CH2,Dub!ett aufgrund Benzyl—CH

zwischen 1,6und2<?CH-Murtiplett,das2CH2und ICH₂ zeigt,

bei » 2,45 rfBenzyl-CHj,doppeltes Dublett zwischen 3,6 und 3,9 <i Benzyl—CH, doppeltes Quadruplex

zwischen 7 und 7,9 δ aromatische Protonen + CH der Phthalidylgruppe

Das IR-Spektrum (F i g. 4A, 4B und 4C) zeigt die eingetretene Veresterung, wie an den Banden bei 1805 cm-'

(Ring-C = O-Streckschwingung)undbei !770cm-'(Ester-C = O-Streckschwingung) zu erkennen.
Das UV-Spektrum (F i g. 5) hat die folgenden Adsorptionsmaxima (Lösungsmittel Äthanol):

Maximum 273 (±2) nm E\ 303

Maximum 232 (± 2) nm E] 2133 5

Das NMR-Spektrum (F i g. 6A, 6B) zeigt die folgenden charakteristischen Peaks:

zwischen 1,5 und 1,6 <*CH₃, Dublett aufgrund Benzyl—CH,

bei 3,8 <f CH₃O, Dublett aufgrund des Vorliegens zweier Diastereomerer, io

zwischen 3,8 und 4 δ Benzyl—CH, doppeltes Quadruplett aufgrund der Anwesenheit zweier Diastereomerer,

zwischen 7 und 7,8 δ aromatische Protonen und CH der Phthalidylgruppe.
[a]o- 50,7 in CHCl₃

15

Hierzu 12 Blatt Zeichnungen

11

Claims

Patentansprüche:

1. Phthalidyl-2-(4-isobutylphenyl)propionat

2.Phthalidyl-d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat

3. Phthalidyl-2-(3-benzoylphenyI)propionaL

4. Phtha!idyl-2-[4-(l -oxo-2-isoindolinyl)phenyl]-propionat

5. PhthalidyM-allyloxy-S-chlorphenylacetat.

6.PhthalidyI-2-(2,6-dichloranilino)phenylacetat

7.Phthalidyl-4-(4-biphenylyl)-4-oxobutyrat

8. Phthalidyl-4-biphenylylacetat.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1—8, dadurch gekennzeichnet, daß über eine Esterbindung eine Phthalidylgruppe in das Molekül einer Arylalkansäure eingeführt wird.

10. Arzneimittel mit einem festen, flüssigen oder halbflüssigen, pharmazeutisch annehmbaren Träger und als aktivem Bestandteil einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8.