DE3530780C2 - Neue pharmazeutische Verwendung von 5-(3-n-Butyloxalylaminophenyl)-tetrazol - Google Patents
Neue pharmazeutische Verwendung von 5-(3-n-Butyloxalylaminophenyl)-tetrazolInfo
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Description
Asthma ist eine Krankheit, die durch paroxymale Dyspnoe
und Stridor, verursacht durch eine Stenose der Luftwege,
gekennzeichnet ist.
Typische Ursachen der Stenose der Luftwege sind eine
Konstriktion der glatten Muskulator der Luftwege, die Bildung
von Ödemen in der Mundschleimhaut, vermehrtes Sputum
und die Bildung von Mukozelen in den Luftwegen; von diesen
Ursachen ist die Konstriktion der glatten Muskulatur
der Luftwege die wichtigste.
Die Luftwege eines Asthmapatienten neigen allgemein zur
Produktion von IgE-Antikörpern gegen viele Antigene einschließlich
inhaliertem Allergen. Aus diesem Grunde enthält
der Körper von Asthmapatienten eine große Menge von
IgE-Antikörpern. Wenn sie also Antigene, wie z. B. Pollen
oder andere Allergene, einatmen, so wird eine Antigen-Antikörper-Reaktion
auf der Oberfläche der Mastzellen ausgelöst,
die in reichem Maße in der Submukosa der Luftwege
vorhanden sind. Histamin und SRS-A (slow reacting substance
of anaphylaxis), deren Freisetzung durch die Antigen-Antikörper-Reaktion
ausgelöst wird, verursachten Asthmasymptome,
zu denen auch die Konstruktion der glatten Muskulatur gehört
(Progress in Medicine, Bd. 3 (1983), S. 655 bis 666).
Die durch Histamin verursachte Verkrampfung der glatten
Bronchialmuskulatur ist stark und äußerst schmerzhaft,
ein ernster Anfall ist aber innerhalb verhältnismäßig kurzer
Zeit vorbei (Allergy, Bd. 7 (1958), S. 93-104).
Im Gegensatz dazu erfolgt die Konstriktion der glatten
Bronchialmuskulatur durch SRS-A langsam, hält jedoch
lange an, so daß der Asthmapatient unter starken Schmerzen
leidet. Die Entwicklung eines Wirkstoffes, der wirksam
die Freisetzung von SRS-A inhibiert, war daher wünschenswert
(Progress in Medicine, Bd. 3 (1983), S. 655 bis 666).
SRS-A wird aus Mastzellen oder dergleichen durch eine
Antigen-Antikörper-Reaktion freigesetzt, an der ein IgE-Antikörper
beteiligt ist. Im Gegensatz zum Histamin, das
einem präformierten Mediator zuzuordnen ist, wird
SRS-A durch die Stimulierung
der Reaktion synthetisiert und gehört zu einem neu
erzeugten Mediator, der im wesentlichen aus den Leukotrienen
C₄, D₄, E₄ (LTC₄, LTD₄, LTE₄) besteht, die durch
eine Reihe von Reaktionen gebildet werden einschließlich
der durch 5-Lipoxygenase ausgelösten Reaktion von Arachidonsäure,
und deren chemische Strukturen aufgeklärt wurden
(Immunology and Pharmacology, Bd. 2, Nr. 2 (1984),
S. 207 bis 213).
In der JP-OS 11 975/1982 ist 5-(3-n-Butyloxalylaminophenyl)-tetrazol
(nachstehend mit MTB bezeichnet) als
eine Verbindung beschrieben, die eine antiallergische Wirkung
zeigt. Die Verbindung hat die nachstehend chemische
Struktur:
Obwohl es danach bekannt war, daß MTB eine antiallergische
Wirkung zeigt, wobei die Freisetzung von Histamin inhibiert
wird, war es nicht bekannt, daß MTB eine ausgezeichnete inhibierende
Wirkung gegenüber der SRS-A-Freisetzung aufweist
(Japanese Journal of Pharmacology, Bd. 32 (1982),
S. 689 bis 697).
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein
Asthmamittel zur Behandlung von durch SRS-A Freisetzung
bedingtem Asthma zur Verfügung zu stellen.
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand.
Bei der Suche nach einem Asthmolytikum bemerkten die Erfinder,
daß die Substanz, die die wichtigste Rolle bei der
Verstärkung der Asthmasymptome spielt, die langsam reagierende
Anaphylaxiesubstanz SRS-A ist, worauf in zahlreichen
Screeningtests eine Verbindung gesucht wurde, die wirksam
die Freisetzung von SRS-A inhibiert. Dabei wurde als wirksame
Substanz MTB gefunden.
Die weiteren Untersuchungen betrafen eine Verbesserung der
pharmazeutischen Zubereitung von MTB als Medikament. Dabei
wurde festgestellt, daß das MTB in seiner ursprünglichen
Pulverform sehr schlecht bei der Konfektionierung zu
handhaben ist, da es praktisch unlöslich in Wasser ist.
Darüber hinaus wurde festgestellt, daß bei dem auf
herkömmliche Weise konfektionierten Pulver, die
erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen hinsichtlich
ihrer Abbau- und Auflösungseigenschaften minderwertig sind,
was zu einer ungenügenden Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs
führt. Zur Lösung dieser Probleme wurde ein
Verfahren zur Herstellung eines MTB enthaltenden Arzneimittels
entwickelt.
Die Erfindung betrifft somit die Verwendung des
Wirkstoffs MTB in einer die SRS-A-Freisetzung hemmenden
Menge zur Behandlung von durch SRS-A
Freisetzung bedingten Asthma.
MTB hat eine ausgezeichnete Wirkung als Inhibitor der
SRS-A-Freisetzung und der Histaminfreisetzung.
Bei Verabfolgung an einen Asthmapatient inhibiert
MTB wirksam die Freisetzung der vorstehend genannten
zwei Komponenten, die Asthma verursachen und zeigt
somit eine ausgezeichnete Wirkung als Asthmolytikum.
Das erfindungsgemäß verwendete MTB wird
im allgemeinen in Form eines Präparats zur oralen Gabe, beispielsweise
als Tabletten, Granulat, Pulver oder Kapseln verabreicht;
es kann jedoch auch in Form eines Inhalats,
von Suppositorien, Cataplasmen, Injektionen oder ähnlichem
verabreicht werden.
Die erfindungsgemäß verwendete Zusammensetzung zeigt ausgezeichnete spasmolytische
Wirkung; im allgemeinen liegt eine Dosiseinheit
bei etwa 10 bis etwa 500 mg, vorzugsweise bei etwa 50
bis etwa 300 mg für einen erwachsenen Patienten.
Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzung
erfolgt auf herkömmliche Weise. Um jedoch die
Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs zu vergrößern erfolgt die
Herstellung vorzugsweise nach einem neuen Verfahren, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) MTB und mindestens
eine Komponente, ausgewählt aus Polysorbat-80, Polyvinylpyrrolidon
(nachstehend als PVP bezeichnet), mit Polyoxyäthylen
gehärtetes Ricinusöl, Polyäthylenglykol (nachstehend
mit PEG bezeichnet), Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose
und Hydroxypropylmethylcellulose (die ausgewählten
Komponenten werden nachstehend als das spezifische
Dispergiermittel bezeichnet) zusammen mit einem nicht-wäßrigen
Lösungsmittel gleichmäßig vermischt und anschließend
das nicht-wäßrige Lösungsmittel aus dem Gemisch
entfernt, oder b) das MTB in flüssigem PEG auflöst und damit
ein den Wirkstoff enthaltendes flüssiges PEG erhält.
Nötigenfalls kann die Zubereitung mit einem pharmazeutisch
verträglichen Träger verdünnt werden.
Es kann jedes inerte Lösungsmittel verwendet werden,
das sowohl MTB als auch das spezifische Dispergiermittel
gleichzeitig löst oder dispergiert und das leicht wieder
abgezogen werden kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel
sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton und Dichlormethan.
Sie können allein oder in Kombination verwendet
werden.
Das spezifische Dispergiermittel ist relativ hochmolekular
und kann sowohl in Wasser als auch in einem nicht-wäßrigen
Lösungsmittel gelöst oder dispergiert werden. Obwohl die
Menge des verwendeten spezifischen Dispergiermittels in
Abhängigkeit von dessen Art außerordentlich schwankt,
liegt sie im allgemeinen im Bereich von 0,01 bis 10
Gewichtsteilen pro Gewichtsteil MTB.
PEG mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 200 bis
etwa 6000 wird bevorzugt verwendet.
Jeder inerte Trägerstoff ist geeignet, soweit er pharmazeutisch
verträglich ist. Beispiele für inerte Trägerstoffe
sind kristalline Cellulose, Maisstärke, Mannit, leichtes
Kieselsäureanhydrid und Kaolin.
Der Wirkstoff MTB wird
in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel zusammen mit dem
spezifischen Dispergiermittel gelöst bzw. dispergiert,
wonach das Lösungsmittel abgezogen wird. Es hinterbleibt
eine feste Lösung oder eine Mitfällung, die das pharmazeutische
Präparat darstellt. Bei Verwendung von flüssigem
PEC kann auch ein pharmazeutisches Präparat durch Auflösen
von MTB in dem PEG erhalten werden. Aufgrund seines ausgezeichneten
Dispersions- und Auflösungsvermögens weist
somit die hergestellte
pharmazeutische Zusammensetzung eine hohe Bioverfügbarkeit
auf.
Messungen mit einem Differentialthermokalorimeter
(DSC 30-Typ hergestellt von Shimadzu Corporation, Japan)
zeigen, daß MTB einen Absorptionspeak aufweist, der eine
kristalline Struktur anzeigt, wogegen das durch Vermischen
von MTB mit dem spezifischen Dispersionsmittel zusammen
mit einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel erhaltene Produkt
keinen derartigen Peak aufweist. Diese Beobachtung bestätigt,
daß die Behandlung mit dem nicht-wäßrigen Lösungsmittel
nicht nur den Grad
des Vermischens erhöht, sondern auch eine Änderung in der
Kristallstruktur des MTB herbeiführt.
Es kann auch wahlweise
zunächst eine Vormischung mit einer hohen Konzentration
MTB ohne einen Trägerstoff oder mit einer begrenzten Menge
eines Trägerstoffes hergestellt werden und die erhaltene
Vormischung anschließend mit einem Trägerstoff nach herkömmlichen
Verfahren verdünnt werden, um die pharmazeutische
Zubereitung in der gewünschten Form zu erhalten.
Darüber hinaus kann auch eine größere Menge des spezifischen
Dispergiermittels verwendet werden, das auch als Trägerstoff
dient.
Zur Herstellung eines körnigen oder pulverförmigen Produktes
wird im allgemeinen in einem nassen Herstellungsverfahren
MTB gleichzeitig mit einem üblichen Träger, Bindemittel,
Süßstoff und anderen Hilfsmitteln zusammen mit einem nicht-wäßrigen
Lösungsmittel vermischt. Erforderlichenfalls wird
das körnige oder pulverförmige Produkt in eine Kapsel gefüllt,
oder tablettiert.
Selbst wenn MTB und das spezifische Dispergiermittel nicht
vollständig in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel gelöst
sind, zeigt das MTB-Präparat noch ein unerwartet hohes
Auflösungsvermögen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Ein Gemisch von 50 g MTB, 44 g kristalliner Cellulose,
10 g Maisstärke und 10 g Hydroxypropylcellulose mit einem
niedrigen Substitutionsgrad wird mit 6 g PVP gelöst in
30 ml Isopropanol versetzt und das erhaltene Gemisch
gleichmäßig vermisch, granuliert, bei 40°C 5 Stunden lang
getrocknet und gesiebt. Es wird ein feinkörniges Produkt
erhalten.
Ein feinkörniges Produkt wird auf die in Beispiel 1 beschriebene
Weise erhalten, wobei anstelle von 6 g PVP 4 g PVP und
2 g Polysorbat-80 verwendet werden. Das erhaltene feinkörnige
Produkt wird dann in eine Hartgellatinekapsel gefüllt.
100 g MTB werden in 500 ml Aceton gelöst und mit 10 g Polysorbat-80
versetzt, wobei ein Gemisch erhalten wird.
Nach Verrühren des Gemisches wird dieses mit 400 g kristalliner
Cellulose, 50 g Hydroxypropylcellulose mit einem
niedrigen Substitutionsgrad und 440 g Maisstärke versetzt,
anschließend gleichmäßig vermischt, bei 50°C 5 Stunden getrocknet
und gesiebt. Es wird ein pulverförmiges Produkt
erhalten.
Ein Gemisch von 100 g MTB, 420 g kristalliner Cellulose,
400 g Kornstärke und 30 g Hydroxypropylcellulose mit einem
niedrigen Substitutionsgrad wird mit 50 g PVP, gelöst in
550 ml Isopropanol, versetzt. Das erhaltene Gemisch wird
verknetet und durch ein Sieb der lichten Maschenweite von
0,7 mm extrudiert, wobei ein Granulat erhalten wird, das
anschließend 5 Stunden bei 50°C getrocknet und gesiebt
wird. Es wird ein Granulat erhalten, das 50 mg MTB pro
500 g Produkt enthält.
10 g MTB und 20 g Hydroxypropylmethylcellulose werden in
200 ml eines Gemisches von Dichloräthan und Äthanol (1/1)
gelöst. Das erhaltene Gemisch wird mit 20 g leichtem
Kieselsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird gleichmäßig
vermischt und durch Abdestillieren des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck getrocknet, wobei ein Pulver
erhalten wird. Dieses wird durch ein 40-mesh-Sieb (lichte
Maschenweite ca. 0,37 mm) gegeben und gleichmäßig mit 50 g
Mannit vermischt, wobei ein Pulver erhalten wird.
100 g MTB werden in 300 ml eines Gemisches von Dichloräthan
und Äthanol (1/1) gelöst und mit 3 g Polysorbat-80
versetzt. Nach dem Auflösen des Polysorbats werden 167 g
kristalline Cellulose zugegeben und das Ganze gleichmäßig
vermischt. Anschließend wird das erhaltene Gemisch 4 Stunden
bei 50°C getrocknet, wobei ein Pulver erhalten wird,
das dann gleichmäßig mit 4 g Magnesiumstearat vermischt
wird. Das vermischte Pulver wird in Kapseln der Nr. 4 in
einer Menge von 137 mg Pulver pro Kapsel gefüllt. Es wird
eine Hartgelatinekapsel erhalten, die 50 mg MTB pro
Kapsel enthält.
100 g MTB werden in 400 g PEG mit einem mittleren Molekulargewicht
von 400 gelöst, wobei eine Lösung erhalten wird,
die mit 200 g leichtem Kieselsäureanhydrid und 300 g
Calciumcarboxymethylcellulose vermischt wird. Das erhaltene
Pulver wird durch ein 42-mesh-Sieb (lichte Maschenweite
0,351 nm) gegeben. Es wird ein Pulver erhalten, das 50 mg
MTB pro 500 mg Produkt enthält.
Ein Gemisch von 100 g MTB, 80 g kristalliner Cellulose,
20 g Kornstärke und 16 g Hydroxypropylcellulose mit einem
niedrigen Substitutionsgrad wird mit 16 g PVP und 4 g mit
Polyoxyäthylen gehärtetem Ricinusöl, gelöst in 120 ml
Äthanol, versetzt. Das erhaltene Gemisch wird gleichmäßig
verknetet, granuliert, 4 Stunden bei 50°C getrocknet und
durch ein Sieb gegeben. Zu dem erhaltenen Granulat werden
4 g Talcum gegeben, das Gemisch wird gleichmäßig vermischt
und in Kapseln der Nr. 4 in einer Menge von 120 mg
pro Kapsel abgefüllt. Es werden Hartgelatinekapseln erhalten,
die 50 mg MTB pro Kapsel erhalten.
100 g MTB und 80 g PEG mit einem mittleren Molekulargewicht
von 6000 werden in 500 ml eines Gemisches von Dichlormethan
und Äthanol (1/1) gelöst. Die erhaltene Lösung
wird mit 20 g leichtem Kieselsäureanhydrid versetzt,
gleichmäßig vermischt, 4 Stunden bei 50°C getrocknet und
pulverisiert. Das erhaltene Pulver wird mit 88 g kristalliner
Cellulose, 10 g Carboxymethylcellulose und 2 g Magnesiumstearat
versetzt, und das erhaltene Gemisch auf herkömmliche
Weise tablettiert. Die erhaltenen Tabletten enthalten
50 mg MTB pro Tablette.
Ein Gemisch von 100 mg MTB, 80 mg kristalliner Cellulose,
36 g Kornstärke und 10 g Hydroxypropylcellulose mit einem
niederen Substitutionsgrad wird mit 10 g PVP und 2 g
Polysorbat-80, gelöst in 120 ml Äthanol, versetzt und anschließend
gleichmäßig verknetet. Das verknetete Gemisch
wird durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,7 mm extrudiert
und das erhaltene Granulat 5 Stunden bei 50°C getrocknet
und gesiebt. Nach Zugabe von 2 g Magnesiumstearat
wird das Granulat auf herkömmliche Weise tablettiert. Es
werden Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm und einem
Gewicht von 120 mg erhalten.
2 g MTB werden in 10 g Aceton gelöst, mit 0,2 g Polysorbat-80
versetzt und anschließend geschüttelt und vermischt.
Die erhaltene Lösung wird mit 511,8 g Kaolin versetzt,
gleichmäßig vermischt und getrocknet, wobei ein getrocknetes
Pulver erhalten wird. Hiervon getrennt werden 440 g
Glycerin auf 100°C erhitzt, um darin enthaltenes Wasser zu
entfernen und anschließend mit 45 g Borsäure versetzt. Zu
der erhaltenen Glycerinlösung wird das vorstehend beschriebene
trockene Pulver gegeben. Nach dem Abkühlen wird
das Gemisch mit 0,5 g Thymol, gelöst in 0,5 g Pfefferminzöl,
versetzt und das ganze Gemisch gründlich vermischt, wobei
ein Cataplasma erhalten wird.
Die erfindungsgemäß verwendete Zusammensetzung ist ein Asthmolytikum, das
die Freisetzung von Histamin und von SRS-A sehr wirkungsvoll
inhibiert und eine Stenosis der Luftwege (Abnahme
des Atemvolumens) während eines Asthmaanfalls sehr wirksam
verhindert.
Die nachstehenden Versuche erläutern die Wirkung der erfindungsgemäß
verwendeten pharmazeutischen Zubereitungen.
Männliche Hartley-Meerschweinchen werden durch intravenöse
Gabe von 0,5 ml pro Kopf von anti-BSA Meerschweinchen-Blutserum
passiv sensibilisiert.
2 Tage später werden nach dem Ausbluten und Töten der Meerschweinchen
die Lungen entnommen und in Scheiben geschnitten,
die mit gegebenen Konzentrationen des zu untersuchenden
Wirkstoffs behandelt werden. Nach 5minütiger Behandlung
wird die durch die Wirkung des Antigens freigesetzte Menge
von Histamin und SRS-A gemessen und das Freisetzung-Hemmungs-Verhältnis
in Prozent bezogen auf die freigesetzte
Menge der Kontrollgruppe, in der keine Behandlung mit dem
Wirkstoff durchgeführt wurde, berechnet.
RO: Freigesetzte Menge der Kontrolgruppe
R: Freigesetzte Menge der mit dem Wirkstoff behandelten Gruppe
R: Freigesetzte Menge der mit dem Wirkstoff behandelten Gruppe
Die eingesetzten Wirkstoffe sind der Wirkstoff der Erfindung
MTB und, als Vergleichsverbindungen, das Dinatriumsalz
der Cromoglicinsäure (nachstehend als DSCG benannt)
und Tranilast (nachstehend als N-5′ bezeichnet). Der Versuch
wurde in einem Konzentrationsbereich von 10⁻⁸ bis
10⁻⁴ g/ml durchgeführt. Das Histamin wurde durch die
Fluoreszenzmethode (siehe Journal of Allergy, Bd. 46
(1970), Seiten 12-20) und das SRS-A durch die Magnus-Methode
(siehe "Yakubutsugaku Jikken" (Experiments in
Pharmacology), veröffentlicht von Nanzando, Japan) bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Jeder der
in der Tabelle wiedergegebenen Werte stellt den Durchschnittswert
von drei Messungen dar.
Wie aus den in Tabelle I zusammengefaßten Ergebnissen hervorgeht,
zeigt der erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff MTB ein
bemerkenswert hohes Histamin- und SRS-A-Freisetzung-Hemmungs-Verhältnis
verglichen mit den für die DSCG und
N-5′ berechneten Werten. Die Werte für das Freisetzung-Hemmungs-Verhältnis
bei SRS-A liegen für MTB mit 49 bis
66% im Konzentrationsbereich von 10⁻⁶ bis 10⁻⁴ g/ml besonders
hoch.
Anschließend wird auf die gleiche Weise wie in Versuch 1
beschrieben die Histamin- und SRS-A-Freisetzung-Hemmungs-Wirkung
des erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffs MTB mit der des
bekannten Wirkstoffs DSCG verglichen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt. Jeder
der in der Tabelle wiedergegebenen Werte stellt den Durchschnittswert
von drei Messungen dar.
Ein makrographisch normaler Abschnitt einer Probe aus einer
menschlichen Lunge, excidiert in einer Lungenkrebsoperation,
wird mit menschlichem Atopieblutserum auf die gleiche Weise
wie in Versuch 2 beschrieben, sensibilisiert. Anschließend
wird die Histamin- und SRS-A-Freisetzung-Hemmungswirkung
der Wirkstoffe auf die gleiche Weise wie in Versuch
1 gemessen und berechnet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt. Jeder
der in der Tabelle wiedergegebenen Werte stellt den
Durchschnittswert von drei Messungen dar.
Meerschweinchen werden mit einem anti-DNP-AS-Blutserum von
Meerschweinchen passiv sensibilisiert, in eine luftdichte
Kiste verbracht und zum Inhalieren von 2,5 mg/ml DNP-BSA
innerhalb von 15 Sekunden ohne Narkose und ohne Einschränkung
der Bewegung veranlaßt; hierbei wird experimentelles
Asthma erzeugt. Die Fluktuation des Thorax der Meerschweinchen
wird mit einem Recorder über einen Differentialdruckumwandler
aufgezeichnet, um das Tidalvolumen pro Zeiteinheit
zu messen, wobei die Abnahme des Tidalvolumens bezogen auf
den Wert erhalten wurde, der vor der Erzeugung des Asthmas
gemessen wurde.
Die untersuchten Wirkstoffe waren MTB und N-5′, die jeweils
oral in einer Menge von 250 mg/kg 60 Minuten vor der Erzeugung
des Asthmas verabreicht wurden.
Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt. Jeder der
in der Tabelle wiedergegebenen Werte stellt den Durchschnittswert
von 7 Messungen dar.
Wie aus den Ergebnissen aus Tabelle IV hervorgeht, zeigt
die mit MTB behandelte Gruppe eine bemerkenswert niedrige
Abnahme des Tidalvolumens verglichen mit der Kontrollgruppe,
der kein Wirkstoff verabreicht wurde und der Gruppe,
der der Wirkstoff N-5′ verabfolgt worden war. Insbesondere
zeigt der Wirkstoff der Erfindung eine ausgezeichnete Wirkung
durch Verhinderung eines raschen Absinkens des Tidalvolumens
unmittelbar nach der Erzeugung des Asthmas.
In der nachstehenden Tabelle V sind die LD₅₀-Werte für
MTB gemessen an Warmblütern wiedergegeben.
Der Test wurde mit folgenden Tieren durchgeführt:
Maus: DDY, 20 bis 23 g Gewicht, 20 Mäuse pro Gruppe
Ratte: Wistar, 110 bis 130 g Gewicht, 10 Ratten pro Gruppe
Hund: Beagle, 8 kg Gewicht, 3 Hunde pro Gruppe.
Maus: DDY, 20 bis 23 g Gewicht, 20 Mäuse pro Gruppe
Ratte: Wistar, 110 bis 130 g Gewicht, 10 Ratten pro Gruppe
Hund: Beagle, 8 kg Gewicht, 3 Hunde pro Gruppe.
Die folgenden Versuche zeigen, daß der erfindungsgemäß
konfektionierte Wirkstoff MTB sich durch
eine ausgezeichnete Auflösungsgeschwindigkeit und Bioverfügbarkeit
(Konzentration im Blut) auszeichnet.
500 ml künstlicher Magensaft (Japanese Pharmacopoeia, die
erste Flüssigkeit) werden als Eluat verwendet. Der künstliche
Magensaft wird in einen Behälter verbracht, bei
37±0,5°C gehalten und mit dem Testpräparat versetzt, das
50 mg MTB enthält. Die Mischung wird bei 100 RpM gerührt.
In Zeitabschnitten von festgesetzten Minuten wird jeweils
eine Probe entnommen, um die Menge des im Magensaft gelösten
MTB durch Spektrophotometrie zu bestimmen.
Die erhaltenen Werte sind in der Tabelle VI zusammengefaßt.
Gruppe A der Erfindung in der Hart-Gelatinekapsel entspricht Beispiel 6.
Gruppe B der Erfindung als Tablette entspricht Beispiel 10.
Vergleichsgruppe A in der Hart-Gelatinekapsel entspricht einem nach herkömmlicher Methode hergestellten Präparat.
Vergleichsprobe B als Tablette entspricht einem nach herkömmlicher Weise hergestellten Präparat.
Gruppe A der Erfindung in der Hart-Gelatinekapsel entspricht Beispiel 6.
Gruppe B der Erfindung als Tablette entspricht Beispiel 10.
Vergleichsgruppe A in der Hart-Gelatinekapsel entspricht einem nach herkömmlicher Methode hergestellten Präparat.
Vergleichsprobe B als Tablette entspricht einem nach herkömmlicher Weise hergestellten Präparat.
Wie aus der Tabelle VI hervorgeht, zeigen die erfindungsgemäß verwendeten
Präparate eine hohe Auflösungsgeschwindigkeit.
Die in den vorstehenden Tests verwendeten Vergleichspräparate
wurden wie folgt hergestellt.
50 g kristallines MTB in Pulverform werden gleichmäßig mit
68 g Lactose und 2 g Magnesiumstearat vermischt. 120 mg des
erhaltenen Gemisches werden in eine Kapsel gefüllt. Es
wird eine Hart-Gelatinekapsel mit 50 mg MTB erhalten.
Ein Gemisch von 50 g kristallinem MTB in Pulverform, 40 g
Lactose, 15 g Maisstärke, 10 g kristalliner Cellulose in
Pulverform und 3 g Stärke als Paste wird mit etwa 40 ml
Wasser verknetet und durch ein Sieb mit einem Durchmesser
von 7 mm extrudiert. Das erhaltene Granulat wird getrocknet,
gesiebt und mit 2 g Magnesiumstearat versetzt. Die erhaltene
Mischung wird tablettiert. Es werden Tabletten mit
50 mg MTB pro Tablette erhalten.
Fünf männlichen Beagle-Hunden mit einem Gewicht von jeweils
etwa 10 kg wird nach 24stündigem Fasten ein Testpräparat
oral verabreicht. In bestimmten Zeitintervallen wird den
Hunden Blut entnommen und die MTB-Konzentration im Blut
durch Flüssigchromatographie bestimmt.
Die Testpräparate waren die gleichen wie in Versuch 5.
Die Ergebnisse sind in Tabelle VII zusammengefaßt.
Die vorstehenden Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäß verwendete
Verbindung eine ausgezeichnete Wirkung als Inhibitor der
SRS-A-Freisetzung aufweist.
Claims (2)
1. Verwendung von 5-(3-n-Butyloxalylaminophenyl)-tetrazol
zur Behandlung von durch SRS-A-Freisetzung
bedingtem Asthma.
2. Verwendung von
5-(3-n-Butyloxalylaminophenyl)-tetrazol
nach Anspruch 1 in einer Zusammensetzung,
welche
mindestens einen Bestandteil aus der Gruppe Polysorbat-80,
Polyvinylpyrrolidon, mit Polyoxyethylen
gehärtetes Ricinusöl, Polyethylenglykol, Hydroxymethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose
enthält.
Applications Claiming Priority (2)
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CH (1) | CH665637A5 (de) |
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