JP2598703B2 - ブチル３′―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）オキサニレートの製造法 - Google Patents
ブチル３′―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）オキサニレートの製造法Info
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- C07D257/04—Five-membered rings
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Description
【発明の詳細な説明】 （１）産業上の利用分野 本発明は、優れた抗アレルギー剤であるブチル３′−
（1H−テトラゾール−５−イル）オキサニレート（以
下、TAZANOLAST:タザノラストという）の、工業的に有
利な製造方法に関する。
（1H−テトラゾール−５−イル）オキサニレート（以
下、TAZANOLAST:タザノラストという）の、工業的に有
利な製造方法に関する。
（２）従来の技術 タザノラストは特公昭59−1705の特許請求の範囲２記
載の方法、すなわち次の方法により作ることができる。
載の方法、すなわち次の方法により作ることができる。
一般式 （但し、式中R2及びR3は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基又はハロゲン原子を示す。）で示される
化合物と、 一般式 （但し、式中Ａはハロゲン原子又は低級アルコキシ基を
示し、R1は低級アルキル基を示す。）で示される化合物
とを反応させ、所望により、薬学上適当なカチオンと造
塩させることを特徴とする、一般式 （但し、式中R1、R2及びR3は前記と同じ意義を示す。） で示されるアミノフェニルテトラゾール誘導体及びその
薬学上適当なカチオンとの塩の製造法。
級アルコキシ基又はハロゲン原子を示す。）で示される
化合物と、 一般式 （但し、式中Ａはハロゲン原子又は低級アルコキシ基を
示し、R1は低級アルキル基を示す。）で示される化合物
とを反応させ、所望により、薬学上適当なカチオンと造
塩させることを特徴とする、一般式 （但し、式中R1、R2及びR3は前記と同じ意義を示す。） で示されるアミノフェニルテトラゾール誘導体及びその
薬学上適当なカチオンとの塩の製造法。
さらに詳しくは、３−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）アニリンとシュウ酸誘導体とを反応させることによ
り容易に製造できる。
ル）アニリンとシュウ酸誘導体とを反応させることによ
り容易に製造できる。
ところで、シュウ酸誘導体として、ブチルオキサリル
クロライドを用いる場合、不活性有機溶媒中、トリエチ
ルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、室温以下で実施
する必要がある。
クロライドを用いる場合、不活性有機溶媒中、トリエチ
ルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、室温以下で実施
する必要がある。
一方、シュウ酸ジブチルを用いる場合には不活性有機
溶媒中で行っても良いが、反応の進行が遅く、しかも低
収率となる。
溶媒中で行っても良いが、反応の進行が遅く、しかも低
収率となる。
そこで原料自体を溶媒として用い、100〜180℃に加熱
して反応させ、再結晶により精製し、タザノラストを得
ているのが実情である。
して反応させ、再結晶により精製し、タザノラストを得
ているのが実情である。
しかしながらこれらの方法では、工業的に不利な点が
多く、実際にタザノラストを製造する適切な方法とは言
えない。例えば、ブチルオキサリルクロライドを用いた
場合には、原料の入手難ならびに反応の際の無水条件の
維持という問題があった。
多く、実際にタザノラストを製造する適切な方法とは言
えない。例えば、ブチルオキサリルクロライドを用いた
場合には、原料の入手難ならびに反応の際の無水条件の
維持という問題があった。
またシュウ酸ジブチルを用いる場合には、100〜180℃
という高温反応条件が必須であるため著しい着色が起
り、そのため、脱色に煩雑な工程を組む必要があった。
しかもテトラゾール基を有するため、100℃以上の高温
での反応は安定性確保の点で不適当であった。
という高温反応条件が必須であるため著しい着色が起
り、そのため、脱色に煩雑な工程を組む必要があった。
しかもテトラゾール基を有するため、100℃以上の高温
での反応は安定性確保の点で不適当であった。
さらに両反応共、得られるタザノラストにはブチルエ
ステルが水解した３′−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）オキサニリックアシドが副生成物として含有され、
それ故医薬品（原体）としては不適当であった。すなわ
ち３′−（1H−テトラゾール−５−イル）オキサニリッ
クアシドは、再結晶、カラムクロマトグラフィー等、従
来の精製法では完全に除去することが困難であるという
欠点を有していた。
ステルが水解した３′−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）オキサニリックアシドが副生成物として含有され、
それ故医薬品（原体）としては不適当であった。すなわ
ち３′−（1H−テトラゾール−５−イル）オキサニリッ
クアシドは、再結晶、カラムクロマトグラフィー等、従
来の精製法では完全に除去することが困難であるという
欠点を有していた。
（３）問題点を解決するための手段 本発明者等は前記の各種問題点を解決し、医薬品原体
として許容できる高純度のタザノラストを、工業的に有
利に製造する方法を確立すべく鋭意研究を重ねた結果、
本発明に到達した。すなわち、本発明は３−（1H−テト
ラゾール−５−イル）アニリンと、シュウ酸ジブチルと
の混液に、反応促進剤として酸を添加し、100℃以下の
反応温度で反応を完結することからなる。またその精製
工程では、吸着剤として通常用いられるシリカゲル、ア
ルミナ、シリシックアシド、フロリジル、活性炭などを
用いることができるが、特に活性アルミナを用いること
により、従来除去することが困難であった３′−（1H−
テトラゾール−５−イル）オキサニリックアシドを容易
にかつ完全に除去することからなる。
として許容できる高純度のタザノラストを、工業的に有
利に製造する方法を確立すべく鋭意研究を重ねた結果、
本発明に到達した。すなわち、本発明は３−（1H−テト
ラゾール−５−イル）アニリンと、シュウ酸ジブチルと
の混液に、反応促進剤として酸を添加し、100℃以下の
反応温度で反応を完結することからなる。またその精製
工程では、吸着剤として通常用いられるシリカゲル、ア
ルミナ、シリシックアシド、フロリジル、活性炭などを
用いることができるが、特に活性アルミナを用いること
により、従来除去することが困難であった３′−（1H−
テトラゾール−５−イル）オキサニリックアシドを容易
にかつ完全に除去することからなる。
（４）本発明の詳細な説明 本発明は、３−（1H−テトラゾール−５−イル）アニ
リン（Ｉ）とシュウ酸ジブチル（II）とを酸の存在下、
反応させることを特徴とするタザノラストの製造法に関
する。更に具体的には、（Ｉ）と（II）との混液に、反
応促進剤として酸を添加し比較的高くない温度（100℃
以下）で反応することからなる。本発明は又、反応終了
後、吸着剤特に、活性アルミナを用いて精製することを
特徴とする。
リン（Ｉ）とシュウ酸ジブチル（II）とを酸の存在下、
反応させることを特徴とするタザノラストの製造法に関
する。更に具体的には、（Ｉ）と（II）との混液に、反
応促進剤として酸を添加し比較的高くない温度（100℃
以下）で反応することからなる。本発明は又、反応終了
後、吸着剤特に、活性アルミナを用いて精製することを
特徴とする。
本発明に於いて、シュウ酸ジブチル（II）の使用量
は、それ自体、反応溶液としての機能を果たすため、本
来制限を受けるものではないが、各種観点より、３−
（1H−テトラゾール−５−イル）アニリン（Ｉ）に対し
て、５〜10倍量の使用が好ましい。
は、それ自体、反応溶液としての機能を果たすため、本
来制限を受けるものではないが、各種観点より、３−
（1H−テトラゾール−５−イル）アニリン（Ｉ）に対し
て、５〜10倍量の使用が好ましい。
次に反応促進剤として添加する酸としては、塩酸、硫
酸等の鉱酸、シュウ酸、マロン酸、ピルビン酸、オキザ
ロ酢酸等の有機酸が挙げられ、特に酢酸の使用が好まし
い。該酸の使用量としては、３−（1H−テトラゾール−
５−イル）アニリン（Ｉ）に対し、0.05〜等モル使用す
ることが好ましく、特に0.3〜0.4モルが好ましい。
酸等の鉱酸、シュウ酸、マロン酸、ピルビン酸、オキザ
ロ酢酸等の有機酸が挙げられ、特に酢酸の使用が好まし
い。該酸の使用量としては、３−（1H−テトラゾール−
５−イル）アニリン（Ｉ）に対し、0.05〜等モル使用す
ることが好ましく、特に0.3〜0.4モルが好ましい。
反応温度、反応時間は適宜選択可能である。たヾし、
反応温度はテトラゾール基の安定性を考慮し、80〜100
℃（好ましくは85〜90℃）、また反応時間は12〜20時
間、好ましくは15〜18時間反応させることにより有利に
進行する。
反応温度はテトラゾール基の安定性を考慮し、80〜100
℃（好ましくは85〜90℃）、また反応時間は12〜20時
間、好ましくは15〜18時間反応させることにより有利に
進行する。
本発明の別の特長の一つは精製法にある。すなわち特
定の吸着剤例えば活性アルミナを用いる点にある。以
下、活性アルミナを用いる方法につき説明する。
定の吸着剤例えば活性アルミナを用いる点にある。以
下、活性アルミナを用いる方法につき説明する。
活性アルミナによる精製方法は、（Ｉ）と（II）との
反応混液から、あらかじめタザノラストの粗精製品を得
た後に行なう方法、及び該反応混液に直接行なう方法の
どちらかでも採用できる。またバッチ法、カラム法の両
者を必要に応じ任意に選択できる。
反応混液から、あらかじめタザノラストの粗精製品を得
た後に行なう方法、及び該反応混液に直接行なう方法の
どちらかでも採用できる。またバッチ法、カラム法の両
者を必要に応じ任意に選択できる。
前記のタザノラストの粗精製品を得る方法としては、
ｎ−ヘキサン、エチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、ベンゼン、トルエン等、タザノラストが不溶の有機
溶媒で反応液から晶出させる方法や、反応混液に炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、反応生成物をナトリウム塩
として水層に移し、シュウ酸ジブチルを除去後、塩酸酸
性にすることにより晶出させる方法などが挙げられる。
ｎ−ヘキサン、エチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、ベンゼン、トルエン等、タザノラストが不溶の有機
溶媒で反応液から晶出させる方法や、反応混液に炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、反応生成物をナトリウム塩
として水層に移し、シュウ酸ジブチルを除去後、塩酸酸
性にすることにより晶出させる方法などが挙げられる。
両者ともに、シュウ酸ジブチルを回収できるため工業
的に有利な方法と言える。
的に有利な方法と言える。
使用する活性アルミナについては、特に限定されるも
のではないが、所謂、吸着精製用に良く、特にガンマー
アルミナが好ましい。その灼熱減量は１〜６％程度のも
のが良く、特に３〜５％のものが好ましい。
のではないが、所謂、吸着精製用に良く、特にガンマー
アルミナが好ましい。その灼熱減量は１〜６％程度のも
のが良く、特に３〜５％のものが好ましい。
その使用量は、採用する精製方法の違いにより異なる
が、粗精製品を経る場合には、粗精製品に対し0.6〜3.0
倍量が良く、特に0.8〜等倍量の使用が好ましい。ま
た、反応液から直接精製する場合には、（Ｉ）の仕込量
に対し、2.0〜5.0倍量が良く、特に2.5〜3.0倍量の使用
が好ましい。
が、粗精製品を経る場合には、粗精製品に対し0.6〜3.0
倍量が良く、特に0.8〜等倍量の使用が好ましい。ま
た、反応液から直接精製する場合には、（Ｉ）の仕込量
に対し、2.0〜5.0倍量が良く、特に2.5〜3.0倍量の使用
が好ましい。
精製に使用する有機溶媒は、一般に活性アルミナに使
用可能な有機溶媒であれば、特に制限はないが、タザノ
ラストの安定性および溶解性を考慮すると、アセトン、
メチルエチルケトン等のケトン類及び酢酸エチル、酢酸
メチル等のエステル類が挙げられ、特に酢酸エチルの使
用が好ましい。
用可能な有機溶媒であれば、特に制限はないが、タザノ
ラストの安定性および溶解性を考慮すると、アセトン、
メチルエチルケトン等のケトン類及び酢酸エチル、酢酸
メチル等のエステル類が挙げられ、特に酢酸エチルの使
用が好ましい。
その使用量は、タザノラストの粗精製品から行う場合
には、タザノラストの粗精製品に対し、20〜60倍量が良
く、特に30〜50倍量の使用が好ましい。一方、反応液か
ら直接精製する場合には、（Ｉ）の仕込量に対し、30〜
100倍量が良く、 特に50〜60倍量の使用がが好まし
い。
には、タザノラストの粗精製品に対し、20〜60倍量が良
く、特に30〜50倍量の使用が好ましい。一方、反応液か
ら直接精製する場合には、（Ｉ）の仕込量に対し、30〜
100倍量が良く、 特に50〜60倍量の使用がが好まし
い。
前述の方法で得られたタザノラストの溶液は、次いで
通常行なわれる濃縮工程、再結晶工程を経ることによ
り、高純度のタザノラストを高収率で得ることができ
る。
通常行なわれる濃縮工程、再結晶工程を経ることによ
り、高純度のタザノラストを高収率で得ることができ
る。
なお、再結晶工程で使用する有機溶媒は、特に限定さ
れるものではないが、タザノラストの安定性および経済
性等を考慮すると、活性アルミナ精製工程で使用した酢
酸エチルの使用が好ましい。その使用量は、活性アルミ
ナ精製で得られたタザノラストに対し６〜10倍量が良
く、特に８〜10倍量の使用が好ましい。
れるものではないが、タザノラストの安定性および経済
性等を考慮すると、活性アルミナ精製工程で使用した酢
酸エチルの使用が好ましい。その使用量は、活性アルミ
ナ精製で得られたタザノラストに対し６〜10倍量が良
く、特に８〜10倍量の使用が好ましい。
（５）本発明の効果 本発明の製造方法により医薬品原体として十分許容で
きる純度を持つタザノラストを、工業的に有利に、しか
も再現性よく高収率で得ることができる。
きる純度を持つタザノラストを、工業的に有利に、しか
も再現性よく高収率で得ることができる。
（６）実施例 以下に実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明
するが、本発明は、これらに何等限定されるものではな
い。
するが、本発明は、これらに何等限定されるものではな
い。
実施例１ ３−（1H−テトラゾール−５−イル）アニリン5g（31
mmol）をシュウ酸ジブチル25ml（123mmol）に懸濁さ
せ、この懸濁に酢酸0.65ml（11.4mmol）を加え、内温85
〜90℃で17時間撹拌した。この反応液を液体クロマトグ
ラフィーにより定量するとタザノラストは、98.2％であ
った。
mmol）をシュウ酸ジブチル25ml（123mmol）に懸濁さ
せ、この懸濁に酢酸0.65ml（11.4mmol）を加え、内温85
〜90℃で17時間撹拌した。この反応液を液体クロマトグ
ラフィーにより定量するとタザノラストは、98.2％であ
った。
実施例１で使用した酢酸の他に種々の酸を使用した結
果を表１に示す。
果を表１に示す。
実施例２ ３−（1H−テトラゾール−５−イル）アニリン20kg
（124mol）をシュウ酸ジブチル100（495mol）、酢酸
2.6（45.5mol）を加え、内温85〜90℃で17時間撹拌し
た。反応終了後、冷却し、反応混液に炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、室温で30分間撹拌溶解後静置し、有機
層を分液により除去した。水層を塩酸で酸性とし、粗精
製タザノラストを晶出させた。得られた粗精製タザノラ
ストを酢酸エチルに懸濁させた後、活性アルミナ30kgを
加え、室温で撹拌した。その後、活性アルミナを含んだ
懸濁液を減圧濾過し、さらに酢酸エチルで活性アルミナ
を洗浄した後、瀘液と洗液を合せ減圧濃縮乾固し、得ら
れた結晶を再結晶し、タザノラストを26kg得た。
（124mol）をシュウ酸ジブチル100（495mol）、酢酸
2.6（45.5mol）を加え、内温85〜90℃で17時間撹拌し
た。反応終了後、冷却し、反応混液に炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、室温で30分間撹拌溶解後静置し、有機
層を分液により除去した。水層を塩酸で酸性とし、粗精
製タザノラストを晶出させた。得られた粗精製タザノラ
ストを酢酸エチルに懸濁させた後、活性アルミナ30kgを
加え、室温で撹拌した。その後、活性アルミナを含んだ
懸濁液を減圧濾過し、さらに酢酸エチルで活性アルミナ
を洗浄した後、瀘液と洗液を合せ減圧濃縮乾固し、得ら
れた結晶を再結晶し、タザノラストを26kg得た。
収率72.4％ 融 点 157〜158℃ 元素分析 C13H15N5O3 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 53.97 5.23 24.21 実測値（％） 53.65 5.39 24.13 I.R.ズジョールνmaxcm-1:3350,1730,1500,1290,1180,1
240,1000,750 N.M.R.（DMSO−d6）δ:0.95（t,3H）,1.50（m,2H）,1.8
0（m,2H）,4.33（t,2H）,7.60（t,1H）,7.90（m,2H）,
8.65（m,1H）,11.08（s,1H） Mass:m/z 289〔M+〕 実施例３ 実施例２と同じく反応させた反応混液に酢酸エチル50
0を加え、この懸濁液に活性アルミナ50kgを加え、室
温で撹拌した。その後、活性アルミナを含んだ懸濁液を
減圧濾過し、さらに酢酸エチルで活性アルミナを洗浄し
た後、瀘液と洗液を合せ、減圧濃縮した。得られた濃縮
残渣よりｎ−ヘキサンで結晶化し、析出したタザノラス
トを減圧濾過し、再結晶し、タザノラストを27kg得た。
収率75.2％ 機器分析データは、実施例２と一致した。
240,1000,750 N.M.R.（DMSO−d6）δ:0.95（t,3H）,1.50（m,2H）,1.8
0（m,2H）,4.33（t,2H）,7.60（t,1H）,7.90（m,2H）,
8.65（m,1H）,11.08（s,1H） Mass:m/z 289〔M+〕 実施例３ 実施例２と同じく反応させた反応混液に酢酸エチル50
0を加え、この懸濁液に活性アルミナ50kgを加え、室
温で撹拌した。その後、活性アルミナを含んだ懸濁液を
減圧濾過し、さらに酢酸エチルで活性アルミナを洗浄し
た後、瀘液と洗液を合せ、減圧濃縮した。得られた濃縮
残渣よりｎ−ヘキサンで結晶化し、析出したタザノラス
トを減圧濾過し、再結晶し、タザノラストを27kg得た。
収率75.2％ 機器分析データは、実施例２と一致した。
Claims (9)
- 【請求項１】３−（1H−テトラゾール−５−イル）アニ
リンとシュウ酸ジブチルとを酸の存在下、反応させるこ
とを特徴とするブチル３′−（1H−テトラゾール−５−
イル）オキサニレートの製造法。 - 【請求項２】シュウ酸ジブチルの使用量が、３−（1H−
テトラゾール−５−イル）アニリンに対し５〜10倍量で
ある請求項（１）記載の製造法。 - 【請求項３】酸が、塩酸または硫酸、あるいはそれらの
混合物である請求項（１）記載の製造法。 - 【請求項４】酸が、シュウ酸、マロン酸、ピルピン酸、
オキザロ酢酸からなる群から選ばれた少くとも一つの有
機酸である請求項（１）記載の製造法。 - 【請求項５】酸の使用量は、３−（1H−テトラゾール−
５−イル）アニリンに対し0.05〜1.0モルである請求項
（１）記載の製造法。 - 【請求項６】反応を、80〜100℃で行う請求項（１）記
載の製造法。 - 【請求項７】反応を、12〜20時間行う請求項（１）記載
の製造法。 - 【請求項８】反応させた後、吸着剤で精製することから
なる請求項（１）記載の製造法。 - 【請求項９】吸着剤が活性アルミナである請求項（８）
記載の製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1180547A JP2598703B2 (ja) | 1989-07-14 | 1989-07-14 | ブチル３′―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）オキサニレートの製造法 |
| KR1019890014038A KR910003709B1 (ko) | 1989-07-14 | 1989-09-29 | 부틸 3'-(1h-테트라졸-5-일)옥사닐레이트의 제조법 |
| ES90120051T ES2075110T3 (es) | 1989-07-14 | 1990-10-19 | Un metodo para producir 3'-(1h-tetrazol-5-il) oxanilato de butilo. |
| EP90120051A EP0481118B1 (en) | 1989-07-14 | 1990-10-19 | A method for producing butyl 3'-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1180547A JP2598703B2 (ja) | 1989-07-14 | 1989-07-14 | ブチル３′―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）オキサニレートの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03101668A JPH03101668A (ja) | 1991-04-26 |
| JP2598703B2 true JP2598703B2 (ja) | 1997-04-09 |
Family
ID=16085187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1180547A Expired - Lifetime JP2598703B2 (ja) | 1989-07-14 | 1989-07-14 | ブチル３′―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）オキサニレートの製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0481118B1 (ja) |
| JP (1) | JP2598703B2 (ja) |
| KR (1) | KR910003709B1 (ja) |
| ES (1) | ES2075110T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007058189A1 (ja) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Zenoah Co., Ltd. | チェーンソウ |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5028845B2 (ja) * | 2006-04-14 | 2012-09-19 | 株式会社Ｓｕｍｃｏ | 貼り合わせウェーハ及びその製造方法 |
| KR20220055706A (ko) | 2020-10-27 | 2022-05-04 | 엘지전자 주식회사 | 냉장고 |
| KR20220067186A (ko) | 2020-11-17 | 2022-05-24 | 엘지전자 주식회사 | 냉장고 |
| KR20220102770A (ko) | 2021-01-14 | 2022-07-21 | 엘지전자 주식회사 | 냉장고 |
| CN115572238B (zh) * | 2022-09-27 | 2023-10-17 | 常州永和精细化学有限公司 | N-(2-乙氧基苯基)-n'-(2-乙基苯基)-草酰胺的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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1989
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- 1989-09-29 KR KR1019890014038A patent/KR910003709B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-10-19 ES ES90120051T patent/ES2075110T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-19 EP EP90120051A patent/EP0481118B1/en not_active Expired - Lifetime
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|---|---|---|---|---|
| WO2007058189A1 (ja) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Zenoah Co., Ltd. | チェーンソウ |
Also Published As
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| EP0481118A1 (en) | 1992-04-22 |
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| KR910002814A (ko) | 1991-02-26 |
| KR910003709B1 (ko) | 1991-06-08 |
| JPH03101668A (ja) | 1991-04-26 |
| ES2075110T3 (es) | 1995-10-01 |
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