DE69722610T2 - Neue Inhalationspräparate enthaltend CR 2039 (Andolast) - Google Patents
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Description
- Die gegenständliche Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zusammensetzung der Verbindung N-4-(1H-Tetrazol-5-yl)phenyl-4(1H-tetrazol-5-yl)-Benzamiddinatriumsalz (CR 2039, Andolast) oder eines anderen pharmazeutisch geeigneten Salzes hiervon, wobei die Zusammensetzung für eine Verabreichung durch orale Inhalation geeignet ist.
- CR 2039 ist eine Verbindung mit starker anti-allergischer und anti-asthmatischer Aktivität, deren pharmakologische Eigenschaften zum Beispiel bereits in Revel L, et al. (1992), Eur. J. Pharmacol. 229, 45–53 und im Europäischen Patent Nr. 0460083 beschrieben wurden.
- Viele Arzneimittel, die in der Behandlung von Atemwegserkrankungen verwendet werden, werden durch orale Inhalation verabreicht. Die Zubereitung von CR 2039 als ein mikronisiertes Pulver zur Verabreichung auf diese An und Weise hat aber erhebliche Probleme hervorgerufen, welche ihre Anwendung trotz der großen pharmakologischen Aktivität einschränken.
- Eines dieser Probleme liegt darin, dass CR 2039 einen stark bitteren Geschmack hat. Ein weiteres beachtliches Problem ist, dass CR 2039-Dinatriumsalz, so wie auch andere Salze hiervon, eine hygroskopische Substanz ist und daher die Partikel leicht zur Aggregatbildung neigen. In der Tat sind kleine Partikel in Anbetracht des großen Verhältnisses zwischen ihrer Oberfläche und dem Raum, welchen sie einnehmen, thermodynamisch völlig instabil. Wenn das Produkt in Form von mikronisiertem Puder verwendet wird, machen in der Verwendung Aggregationsphänomene die Aufrechterhaltung eines Partikeldurchmessers der Substanz von weniger als 5 Mikrometer, jenem Limit, über dem eine Substanz nur schwierig tief in die Luftwege eindringen kann um dort absorbiert zu werden und so die pharmakologische Aktivität zu erzielen, schwierig. Die Verabreichung auf diesem Weg war daher für Patienten, bei denen der erwartete Nutzen der Therapie ausblieb, einigermaßen unerfreulich.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer neuen pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Asthma und anderer pathologischer Zustände des Respirationstraktes, die als aktiven Bestandteil CR 2039-Dinatriumsalz oder ein anderes pharmazeutisch geeignetes Salz davon umfasst, für die Verabreichung durch orale Inhalation. Diese neue pharmazeutische Zusammensetzung umfasst zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil einen Geschmackstoff wie zum Beispiel Menthol oder Pfefferminzöl oder Mischungen daraus, und kann auch eine oder mehrere pharmazeutisch akzeptable inerte Trägersubstanzen sowie einen oder mehrere passende Süßstoffe enthalten. Die Verwendung von Geschmacksverbesserern wie etwa Menthol oder Pfefferminzöl ist aus mehreren Gründen wichtig. An erster Stelle wird der unangenehme Geschmack von CR 2039 überdeckt, welches die Akzeptanz („compliance") des Präparates steigert. An zweiter Stelle ist die sachgemäße Anwendung erfolgreicher, insbesondere aufgrund der Erhöhung von sowohl der lungengängigen Fraktion des Arzneimittels, der sogenannte "Feinpartikelfraktion", als auch der Gleichförmigkeit der Dosierung des verabreichten Arzneimittels.
- Die Süßstoffe können aus der Gruppe der Kohlenhydrate ausgewählt sein, wie zum Beispiel Saccharose, Fruktose, Glukose, Mannitol etc., oder Aspartam, Natriumcyclamat, Saccharin, Natriumsaccharin, etc.
- Die neue pharmazeutische Zusammensetzung umfasst als aktiven Bestandteil CR 2039, vorzugsweise in der Form des Dinatriumsalzes, als feines, mikronisiertes Puder mit bevorzugtem Partikeldurchmesser zwischen 0,1 und 10 Mikrometer und einem bevorzugten, durchschnittlichen Durchmesser zwischen 1 und 3 Mikrometer, sowie einen Geschmackstoff vorzugsweise Menthol, der in der Zusammensetzung in einem Gewichtsverhältnis (Gewicht/Gewicht) von zwischen 0,5 und 10%, vorzugsweise 3%, in Bezug auf das Gewicht des aktiven Bestandteils vorliegt.
- Die pharmazeutische Verbindung kann Süßstoffe, vorzugsweise Natriumsaccharin, umfassen, welche in der Zusammensetzung in einem Gewichtsverhältnis (Gewicht/Gewicht) von zwischen 1% und 30%, vorzugsweise zwischen 10% und 20%, in Bezug auf das Gewicht des aktiven Bestandteils vorliegen.
- Die Verbindung kann auch eine oder mehrere wasserlösliche Trägersubstanzen, vorzugsweise Laktose oder Dextrose, in einem Gewichtsverhältnis (Gewicht/Gewicht) vom 0,5- bis zum 5-fachen des Gewichtes des aktiven Bestandteils umfassen.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung wird vorzugsweise durch Auflösen des Geschmackstoffes, zum Beispiel des Menthols oder Pfefferminzöls, in einem flüchtigen, nicht-wäßrigen Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethylether oder vorzugsweise Methylenchlorid, und durch Mischen dieser Lösung mit dem aktiven Bestandteil in den oben erwähnten Verhältnissen hergestellt. Der Vorteil dieser Methode ist, dass nach der Verdampfung des Lösungsmittels so eine homogene, frei fließende, nicht-klebrige Mischung erhalten wird, im Gegensatz zu dem, was bei trockenem Mischen der Komponenten eintreten würde. Überdies wird mit dieser Methode die Tendenz zur Aggregatbildung der Partikel des aktiven Bestandteiles stark reduziert.
- Wie oben erwähnt, kann die Zusammensetzung eine inerte Trägersubstanz wie zum Beispiel Laktose oder Dextrose sowie einen Süßstoff, oder vorzugsweise beides, beinhalten. In diesem Fall werden die Bestandteile nach konventionellen Methoden mit dem aktiven Bestandteil gemischt und wie oben beschrieben aromatisiert.
- Falls inerte Trägersubstanzen und Süßstoffe verwendet werden, können diese zuvor auch mit dem aktiven Bestandteil trocken gemischt werden, und die erhaltene Mischung wird dann mit der organischen Lösung versetzt, welche den Geschmacksstoff enthält. Nach der Fertigstellung wird das Lösungsmittel mit gängigen Techniken eingedampft.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung der gegenständlichen Erfindung kann in der erfindungsgemäßen Form mit Hilfe von konventionellen, tragbaren Inhalatoren für trockene Pulver verwendet werden. Alternativ dazu kann die Mischung durch Rollen mit konventionellen Techniken und Siebung durch ein rostfreies Stahlsieb in Pellets umgewandelt werden, um Pellets mit einer Größe zwischen 100–1000 Mikrometer zu erhalten, sodass die Fluidität der pharmazeutischen Zusammensetzung im Reservoir des Inhalators erhöht wird. Alternativ dazu können auch Hartgelatinekapseln, die mit der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung gefüllt sind, verwendet werden. Die Kapseln werden in einem konventionellen Einzel- oder Mehrfachapplikations-Inhalator geladen, der, nachdem die Kapseln in geeigneter Weise gestanzt wurden, es ermöglicht, dass der Inhalt in einer zur Inhalation durch den Patienten geeigneten Weise dispensiert wird.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, welche jedoch die Erfindung in keiner Weise limitieren sollen.
- Herstellung von 10 000 Dosen:
- 2,4 g Menthol werden in 50 ml Methylenchlorid aufgelöst und zu 80g CR 2039-Dinatriumsalz gegeben. Nach der Mischung werden 72,6 g Laktose und 5 g des mikronisierten Natriumsaccharines zu der homogenen Masse, wieder unter Rühren, hinzugefügt. Die homogene Masse wird im Vakuum getrocknet bis das Lösungsmittel entweicht. Die Verbindung, welche 50,0% des aktiven Bestandteils enthält, konnte in Mengen von 16,0 mg/Kapsel zur Füllung von Hartgelatinekapseln zur Dispensierung mittels eines passenden Inhalators nach Stanzen der Kapseln verwendet werden, oder konnte so wie sie ist durch Füllung einer Beladevorrichtung mit einer Pulverkammer mit derselben Menge der Mischung und Dispensierung an den Patienten durch Inhalation mittels eines passenden Gerätes für die Abgabe von Pulver verwendet werden.
- Herstellung von 10 000 Dosen:
- 38,8 g Dextrose wurden zu 40 g des mikronisierten CR 2039-Natriumsalzes hinzugefügt. Nach dem Mischen wurden 1,2 g Menthol in 25 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren langsam zu der homogenen Masse beigemischt. Die so erhaltene homogene Masse wurde im Vakuum getrocknet, bis das Lösungsmittel entwich. Die oben in Beispiel 1 beschriebene Methode wurde danach angewendet, um 8,0 mg der Mischung, die 50% des aktiven Bestandteils enthält, dem Patienten zu verabreichen.
- Natürlich können die Verhältnisse der Komponenten in Übereinstimmung mit dem vorhergehenden Text von Experten variiert werden.
Claims (14)
- Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche als aktiven Bestandteil N-4-(1Htetrazol-5-yl)phenyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)benzamiddinatriumsalz (CR 2039, Andolast) oder ein anderes pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon und einen Geschmackstoff sowie wahlweise eine pharmazeutisch geeignete Trägersubstanz und/oder einen pharmazeutisch geeigneten Süßstoff umfasst, wobei die Zusammensetzung zur Verabreichung durch orale Inhalation geeignet ist.
- Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 1, in welcher der aktive Bestandteil CR 2039-Dinatriumsalz ist.
- Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß den Patentansprüchen 1 und 2, welche einen Geschmackstoff wie zum Beispiel Menthol oder Pfefferminzöl in einem Gewichtsverhältnis von zwischen 0,5 und 10% (Gewicht/Gewicht) in Bezug auf das CR 2039-Dinatriumsalz enthält.
- Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorher genannten Patentansprüche 1–3, welche auch einen Süßstoff, wie zum Beispiel Saccharose, Fruktose, Glukose, Mannitol, Aspartam, Natriumcyclamat, saures Saccharin oder Natriumsaccharin, enthält.
- Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorher genannten Patentansprüche 1–3, welche auch einen oder mehrere wasserlösliche, inerte Trägersubstanzen wie etwa Laktose oder Dextrose enthält.
- Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorher genannten Patentansprüche 1–3, welche sowohl einen Süßstoff, der zum Beispiel aus den in Patentanspruch 4 angegebenen Stoffen ausgewählt ist, als auch eine inerte, wasserlösliche Trägersubstanz wie zum Beispiel Laktose oder Dextrose, enthält.
- Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 4, welche einen Süßstoff wie etwa Natriumsaccharin in einem Gewichtsverhältnis zwischen 1 % und 30%, vorzugsweise zwischen 10 und 20 Gewichtsprozent(Gewicht/Gewicht) in Bezug auf das CR 2039-Dinatriumsalz enthält.
- Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 5, welche eine inerte, wasserlösliche Trägersubstanz, wie etwa Laktose oder Dextrose, in einem Gewichtsverhältnis zwischen dem 0,4- und 4-fachen des Gewichts des aktiven Bestandteils enthält.
- Einen nachfüllbaren Inhalator zur mehrfachen oralen Verabreichung trockener Pulver, die eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Patentansprüche 1–8 enthalten.
- Einen nachfüllbaren Inhalator zur mehrfachen oralen Verabreichung trockener Pulver bestehend aus mikrofeinen Pellets mit einem Durchmesser zwischen 100 und 1000 Mikrometer, die eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Patentansprüche 1–8 enthalten.
- Eine Hartgelatinekapsel enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Patentansprüche 1–8 zum Gebrauch mit einem passenden Gerät zur Verabreichung der trockenen Pulver zur oralen Inhalation.
- Ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil N-4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)-Benzamiddinatriumsalz (CR 2039, Andolast) oder ein anderes pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon und einen Geschmackstoff umfasst, sowie wahlweise eine pharmazeutisch geeignete, inerte Trägersubstanz oder einen pharmazeutisch geeigneten Süßstoff oder beides enthält, welches in der Zugabe des in einem flüchtigen, nicht-wäßrigen Lösungsmittel gelösten Geschmackstoffes, Mischen der Lösung mit dem aktiven Bestandteil und Eindampfen des restlichen Lösungsmittels mit gängigen Methoden besteht.
- Ein Verfahren gemäß Patentanspruch 12, in welchem der aktive Bestandteil zuvor mit Süßstoffen, wie etwa jenen, die in Patentanspruch 4 angegeben werden, sowie mit inerten Trägersubstanzen, wie etwa jenen, die in Patentanspruch 5 angegeben werden, vermengt wird.
- Ein Verfahren gemäß Patentanspruch 12, in welchem CR-2039 Dinatriumsalz als aktiver Bestandteil verwendet wird und Menthol als Geschmackstoff Saccharin-Natrium als Süßstoff und Laktose oder Dextrose als wasserlösliche inerte Trägersubstanz.
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