DE69732412T2

DE69732412T2 - Bukales, polares spray

Info

Publication number: DE69732412T2
Application number: DE69732412T
Authority: DE
Inventors: A. Harry DUGGER
Original assignee: Flemington Pharmaceutical Corp
Current assignee: Flemington Pharmaceutical Corp
Priority date: 1996-04-12
Filing date: 1997-02-21
Publication date: 2006-01-05
Anticipated expiration: 2017-02-22
Also published as: EP0910339A2; ES2234010T3; WO1997038662A2; EP0910339B1; DE69732412D1; WO1997038662A3; PT910339E; US6110486A; ATE288255T1; AU2190697A

Description

Es ist bekannt, dass bestimmte biologisch aktive Verbindungen besser durch die orale Mukosa als über andere Verabreichungswege, wie z.B. durch den Magen oder durch den Darm, absorbiert werden. Jedoch haben Formulierungen, die für eine derartige Verabreichung über die letzteren Wege geeignet sind, ihre eigenen Probleme. Beispielsweise muss die biologisch aktive Verbindung mit anderen Komponenten der Zusammensetzung, wie z.B. den Treibmitteln, Lösungsmitteln usw., kompatibel sein. Viele derartige Formulierungen wurden vorgeschlagen. Beispielsweise beschreibt US-A-4,689,233 von Dvorsky et al. eine weiche Gelatinekapsel für die Verabreichung des Antikoronararzneimittels Nifedipin, welches in einer Polyetheralkoholmischung aufgelöst ist. US-A-4,755,389 von Jones et al. beschreibt eine kaubare, harte Gelatinekapsel, die Nifedipin enthält. Eine kaubare Gelatinekapsel, die eine Lösung oder eine Dispersion eines Arzneimittels enthält, wird in US-A-4,935,243, von Borkan et al. beschrieben. US-A-4,919,919 von Aouda et al. und US-A-5,370,862 von Klokkers-Bethke beschreiben ein Nitroglycerinspray zur Verabreichung an die orale Mukosa, welches Nitroglycerin, Ethanol und andere Komponenten enthält. Ein oral verabreichtes Pumpspray wird von Cholcha in US-A-5,186,925 beschrieben. Aerosol-Zusammensetzungen, die ein Kohlenwasserstoff-Treibmittel und ein Arzneimittel zur Verabreichung an eine mucosale Oberfläche enthalten, werden in GB-A-2,082,457 von Su, US-A-3,155,574, von Silson et al., US-A-5,011,678 von Wang et al. und von Parnell in US-A-5,128,132 beschrieben. Es sollte bedacht werden, dass diese Referenzen die biologische Verfügbarkeit von Lösungen durch Inhalation, und nicht über die Membranen diskutieren, an welche sie verabreicht werden.
DE-A-39 22 650 offenbart eine Spray-Zusammensetzung, die Nitroglycerin als ein polares Lösungsmittel enthält, von dem bekannt ist, dass es über viele Membranen gut absorbiert wird, die Kunststoffe und die orale Mukusa einschließen. Nitroglycerin besitzt ein niedriges Molekulargewicht und ist hoch fettlöslich. Nitroglycerin ist als einer der Wirkstoffe bekannt, die, selbst ohne einen Penetrationsbeschleuniger, am schnellsten durch die Hautbarriere transportiert werden. DE-A-35 44 692 beschreibt flüssige Zusammensetzungen zur Verabreichung an Patienten mit Blutkreislaufstörungen. Es wird von der Halsmukosa gut vertragen. DE-A-33 38 978 beschreibt eine Zusammensetzung für ein Mundspray, die Verapamil oder Gallopamil und als ein Lösungsmittel eine Mischung aus ungefähr 7,3 Gew.-% Ethanol und ungefähr 90 Gew.-% Wasser enthält. WO-A-94/13280 offenbart eine sprühbare, schmerzstillende Zusammensetzung zur Absorption über die bukkale Mukosa in den Blutkreislauf. EP-A-0 557 129 offenbart Nikotin in flüssiger Form, der in mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger dispergiert ist. Die Formulierung enthält Nikotin, Alkohol, Saccharin, Glycerin und Pfefferminzaroma. US-A-5,456,677 offenbart ein Verfahren und eine Vorrichtung zur leichten Verabreichung von Koffein in Kombination mit einem Atemerfrischer.
Es wurde nun ein bukkales Aerosolspray entwickelt, das ein polares Lösungsmittel verwendet und biologisch aktive Verbindungen zur schnellen Absorption über die orale Mukosa bereitstellt, welches zu einem schnellen Wirkungsbeginn führt.
Die bukkalen Aerosolspray-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindungen zur transmukosalen Verabreichung einer pharmakologisch aktiven Verbindung, die in einem pharmakologisch akzeptablen polaren Lösungsmittel löslich ist, umfassen in Gew.-% der Gesamtzusammensetzung: 75–99,8% polares Lösungsmittel, 0,0025–40% aktive Verbindungen, und umfassen weiterhin geeigneter Weise, bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung, 0,05–5% eines Aromamittels. Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung: 75–99% polares Lösungsmittel, 0,025–20% aktive Verbindung, 0,1–2,5% Aromatmittel, insbesondere 75–98% polares Lösungsmittel, 0,125–12,5% aktive Verbindung, 0,1–2,5% Aromamittel.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, die mukosalen Membranen mit extrem feinen Tropfen des Sprays zu beschichten, die die aktiven Verbindungen enthalten.
Ein weiteres Ziel ist ein Pumpspraybehälter, der eine Zusammensetzung der Sprayformulierung und ein Dosierventil enthält, welches in der Lage ist, eine vorbestimmte Menge der Zusammensetzung aus dem Behälter abzugeben.
Das Lösungsmittel ist ein niedermolekularer, pharmakologisch akzeptabler Alkohol, Wasser, Glycerin oder Polyethylenglykol oder eine Mischung davon.
(Hierin sind, sofern nichts anderes angegeben ist, alle Prozentangaben Gewichtsprozentangaben.)
Die Sprayzusammensetzungen der Erfindung sollen mit einem Pumpspray verabreicht werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Die Figur ist ein schematisches Diagramm, das die Absorptionswege und der Verarbeitung der pharmakologisch aktiven Substanzen in einem Säugetiersystem zeigt.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Die bevorzugten aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindungen sind Nikotin, Clemastin, Testosteron, Estradiol, Progesteron, Fluoxetin und Piroxicam in ihrer nicht-ionisierten Form oder als freie Base der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon (unter der Voraussetzung, dass sie sind für die Aerosol- oder Sprayzusammensetzungen im Spraylösungsmittel löslich). Diese Verbindungen sind in den polaren Lösungsmitteln der Erfindung in verwendbaren Konzentrationen löslich. Diese Konzentrationen können kleiner als die standardmäßig akzeptierten Dosen für diese Verbindungen sein, weil es eine erhöhte Absorption dieser Verbindung über die orale Mukosa gibt. Dieser Aspekt der Erfindung ist insbesondere dann wichtig, wenn es eine große (40–99,99%) Erstdurchgangs-Wirkung gibt.
Als Lösungsmittel für die Sprays können niedermolekulare Polyethylenglykole (PEG) mit 400–1000 Mw (vorzugsweise 400–600) verwendet werden. Niedermolekulare Alkohole und Polyole, wie bspw. Glyzerin, können auch vorliegen und Wasser kann auch verwendet werden.
Die bevorzugten Aromastoffe sind synthetisches oder natürliches Pfefferminzöl, Öl der grünen Minze, Zitrusöl, Fruchtaromen, Schokolade, Süßstoffe (Zucker, Aspartam, Saccharin usw.) und Kombinationen davon.
Die aktiven Substanzen schließen die aktiven Verbindungen ein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkaloiden, Antihistaminen, Steroidhormonen und Antidepressiva, Benzodiazepinen, wie z.B. Tamezepam, besteht.
Clemastinhydrogenfumarat ist ein bekanntes (Tavist^®, Sandoz) Antihistamin. Das Spray der Erfindung beschichtet die orale Mukosa in vorteilhafter Weise mit einer sofort zur Verfügung stehenden Dosis von Clemastin, welches schnell absorbiert werden kann. Dies ist besonders wünschenswert, wie z.B. während einem akuten Asthmaanfall.
Nikotin ist eine Komponente von Tabakprodukten, die als suchterzeugend eingestuft wird. Raucher, die mit dem Rauchen aufhören möchten, haben ein doppeltes Problem. Zunächst gibt es die suchterzeugenden Eigenschaften des Nikotins selber. Weiterhin sind dies die Gewohnheiten, die mit dem Rauchen verbunden sind, d.h. das Paffen, das Inhalieren usw.. Das Spray der Erfindung trennt diese beiden Probleme. Durch die Bereitstellung des Nikotins in einer Form, die leicht absorbiert werden kann, erlaubt das Spray dem Raucher, den Nikotingebrauch temporär fortzusetzen, beendet jedoch das Rauchen. Sobald die Rauchgewohnheit gestoppt ist, kann der ehemalige Raucher von der Nikotinverwendung entwöhnt werden, wie z.B. durch weniger häufigere Verwendung und/oder durch Verwendung einer niedrigeren Konzentration des Sprays. Während dieser Kur wird der Verwender vorteilhafter Weise keinen krebserregenden Stoffen ausgesetzt, die in Tabakrauch vorliegen.
Testosteron ist ein Hormon, das durch Gonadenzellen hergestellt wird. Insbesondere die Ester davon (z.B. Acetat, Propionat, Enanthat und Cyplopentanpropionat) wird bei der Behandlung von Hypogonadismus verwendet.
Estradiol ist ein Estrogensteroid, das von den Ovarien abgesondert wird. Estradiol, insbesondere die Ester davon (z.B. Diacetat und Benzoat) wird als Östrogen-Ersatztherapie, insbesondere bei Frauen nach der Menopause, verwendet.
Progesteron ist ein Hormon, das durch den Corpus Luteum hergestellt wird. Fluoxetin ist ein Antidepressivum, das auch als Prozac bekannt ist. Piroxicam ist ein bekanntes (Feldene^® Pfizer) entzündungshemmendes Mittel.
Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine aktive Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptables Salz" bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch akzeptablen, nicht-toxischen Säuren oder Basen hergestellt werden, die organische und anorganische Säuren oder Basen einschließen.
Wenn eine aktive Verbindung der vorliegenden Erfindung sauer ist, können die Salze aus pharmazeutisch akzeptablen, nicht-toxischen Basen hergestellt werden. Salze, die sich von allen stabilen Formen anorganischer Basen ableiten, schließen Aluminium, Ammonium, Calcium, Kupfer, Eisen, Lithium, Magnesium, Mangan, Kalium, Natrium, Zink usw. ein. Besonders bevorzugt werden die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze, die sich von pharmazeutisch akzeptablen, organischen, nicht-toxischen Basen ableiten, schließen Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, die natürlich vorkommende, substituierte Amine einschließen, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauscherharzen, wie z.B. Arginin, Betain, Coffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2- Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Isopropylamin, Lysin, Methylglycosamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purin, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin usw., ein.
Wenn eine aktive Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, können die Salze aus pharmazeutisch akzeptablen, nicht-toxischen Säuren hergestellt werden. Derartige Säuren schließen Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutamin-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Isethion-, Milch-, Malein-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Bernstein-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfonsäure usw. ein. Besonders bevorzugt werden Zitronen-, Bromwasserstoff-, Malein-, Phosphor-, Schwefel- und Weinsäuren.
Bei der Diskussion der Herstellung der bukkalen Aerosolpumpsprays hierin soll eine Bezugnahme auf die aktiven Verbindungen, auch die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon einschließen. Während bestimmte Formulierungen hierin beschrieben werden, müssen die jeweiligen Mengen die einem Säugetier oder einem Mensch verabreicht werden sollen, die dies benötigen, durch den behandelnden Arzt ermittelt werden.
Die Erfindung wird durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele weiter erklärt, die veranschaulichend und nicht-beschränkend sein sollen.
BEISPIEL 1
Clemastin-Spray
Ein Spray der Erfindung umfasst die folgende Formulierung:
Es ist besonders bevorzugt, das Spray so zu formulieren, dass es 1,34 mg/Betätigung abgibt:

Menge

Polares Lösungsmittel

Ethanol 66%

Wasser 31%

Clemastinfumarat 2,8%

Pfefferminzöl 0,2%
BEISPIEL 2
Nikotinspray
Ein Spray der vorliegenden Erfindung umfasst die folgende Formulierung:
Es ist besonders bevorzugt, das Spray derart zu formulieren, dass es 0,5 mg/Betätigung abgibt.

Menge

Polares Lösungsmittel

Ethanol 49,37%

Wasser 49,37%

Nikotin 1,06%

Pfefferminzöl 0,2%
BEISPIEL 3
Nikotinsulfat
Ein Spray der vorliegenden Erfindung umfasst die folgende Formulierung:
Es ist besonders bevorzugt, das Spray für 0,5 mg Nikotinsulfat zu formulieren.

Menge

Polares Lösungsmittel

Ethanol 9,84%

Wasser 88,9%

Nikotinsulfat 1,06%

Pfefferminzöl 0,2%
BEISPIEL 4
Fluoxetinhydrochlorid-Spray
Ein Spray der Erfindung umfasst die folgende Formulierung:
Es ist besonders bevorzugt, das Spray derart zu formulieren, dass es 5 mg/Betätigung abgibt.

Menge

Polares Lösungsmittel

Ethanol 48,4%

Wasser 10,0%

Polyethylenglykol 30,0%

Fluoxetin HCl 10,6

Orangenöl 1,0%
BEISPIEL 5
Testosteron-Spray, das 3 mg/Betätigung abgibt.
Ein Spray der vorliegenden Erfindung umfasst die folgende Formulierung:
Es ist besonders bevorzugt, das Spray so zu formulieren:

Menge

Polares Lösungsmittel

Wasser 10%

Polyethylenglykol 65%

Ethanol 16,6%

Testosteron 6,4%

Orangenaroma 1,0%

Zitronenöl 1,0%
BEISPIEL 6
Estradiol-Spray, das 0,1 mg/Betätigung abgibt.
Ein Spray der Erfindung umfasst die folgende Formulierung:
Es ist besonders bevorzugt, das Spray so zu formulieren:

Menge

Polares Lösungsmittel

Wasser 10%

Polyethylenglykol 75%

Ethanol 13,79%

Estradiol 0,21%

Pfefferminz 1,0%
BEISPIEL 7
Progesteron-Spray, das 0,32 mg/Betätigung abgibt.
Ein Spray der Erfindung umfasst die folgende Formulierung:
Es ist besonders bevorzugt, das Spray so zu formulieren:

Menge

Polares Lösungsmittel

Wasser 10%

Polyethylenglykol 75%

Ethanol 13,32%

Progesteron 0,68%

Pfefferminz 1,0%

Claims

Verwendung einer pharmazeutisch-aktiven Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus nicht-steroidalen Antirheumatika, Antihistaminen, Steroidhormonen, Benzodiazepinen und Antidepressiva, für die Herstellung einer bukkalen Aerosolpumpspray-Zusammensetzung, die durch die Mundschleimhaut absorbiert werden soll, wobei das Spray, in Gew.-% bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, 75–99,8% polares Lösungsmittel und 0,0025–20% aktive Verbindung umfasst.
Verwendung der pharmazeutisch-aktiven Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel ein Alkohol eines C_7-18 Kohlenwasserstoffes mit linearer oder verzweigter Konfiguration ist.
Verwendung der pharmazeutisch-aktiven Verbindung nach Anspruch 1, wobei die aktive Verbindung Clemastin, Testosteron, Estradiol, Progesteron, Temazepam oder Fluoxetin, in nicht-ionisierter Form oder als freie Base eines pharmazeutisch-annehmbaren Salzes davon, ist.
Verwendung der pharmazeutisch-aktiven Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Spray weiterhin synthetisches oder natürliches Pfefferminzöl, Spermintöl, Zitronenöl, Fruchtaroma, Süssstoffe oder Kombinationen davon als Aromastoffe umfasst.