CN101443015A - 具有改善的生物利用率的乙炔雌二醇及其药物前体的固体剂型的给药方法 - Google Patents

具有改善的生物利用率的乙炔雌二醇及其药物前体的固体剂型的给药方法 Download PDF

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Abstract

通过给患者口服含有乙炔雌二醇或者其药物前体的固体剂型以改善乙炔雌二醇的生物利用率的方法，其中该剂型至少在口腔中释放部分乙炔雌二醇或者其药物前体，使其通过口腔粘膜吸收以治疗患者从而达到例如激素代替治疗或避孕的预定效果。固体剂型可以选自咀嚼片剂、速溶片、膜剂、溶解膜剂、粘膜粘着剂片、锭剂和口香糖。

Description

具有改善的生物利用率的乙炔雌二醇及其药物前体的固体剂型的给药方法
本申请要求申请日为2006年6月8日申请的美国临时专利申请No.60/812,016的优先权。
发明背景
发明领域
本发明涉及具有改善的生物利用率的乙炔雌二醇及其药物前体的固体剂型的口服给药方法。这些方法通过使口腔粘膜吸收乙炔雌二醇而避免了肝脏的首次通过和首过代谢。利用本发明的方法，通过降低实现患者临床所需生物可用浓度需要的乙炔雌二醇的剂量提高了口服给药乙炔雌二醇的安全性。作为减少的潜在副作用的结果，患者顺应性也得到提高。
相关背景技术
当适当地使用时，含有雌激素和孕激素化合物的避孕组合物在有效控制排卵和受孕方面是公知的。该组合物的孕激素成份是在该组合物的避孕效力中起主要作用，雌激素成份被包含以减少不希望的副作用，例如突破性出血或淋漓出血。事实上，少量的雌激素可以帮助坚固子宫内膜并且获得周期性的撤退性出血，这类似于自然的月经周期。
该组合物也可以用以治疗绝经症状。这样的激素代替治疗是被熟知的。
最早的这些雌激素/孕激素避孕组合物是单相给药的(固定剂量)，并且含有相对较高剂量的雌激素成份。为了使得雌激素在血液凝固因子上的副作用最小化，雌激素的剂量随着时间增加而减少。然而，因为雌激素剂量的减少，不希望的突破性出血或淋漓出血的发病率就增加了。
多相口服避孕药用来人工模拟孕激素的周期性自然上升以试图解决这个问题。然而，一个始终不变的目标是减少这种组合物中雌激素的效应，但不减少避孕效果也不增加不希望的副作用。
美国专利No.5,888,543公开了多种用药法，其中孕激素和雌激素的组合以单相和多相方案被给药(不同的剂量，例如，双相的或三相的)。在一个具体实施方案中，一种孕激素组合物和雌激素组合物的组合被给药，其中第二相孕激素的日剂量比第一相孕激素的日剂量大，并且第二相雌激素的日剂量大于或等于第一相雌激素的日剂量。
美国专利No.6,667,050公开了一种可咀嚼的适口的口服避孕药片，它含有口服避孕药，适合人消费的可咀嚼载体，并且不含有二茂络铁化合物。在人类女性口服避孕药的方法中和在人类女性口服避孕药服药法时增强顺应性的方法中的片剂的使用也被公开。虽然据建议可咀嚼的适口的片剂可以在没有液体时服用，但是其并没有建议选择可以提供改善的口腔吸收的片剂配方或者建议该片剂中的乙炔雌二醇剂量需要减少以维持与现有技术的片剂配方相当的生物利用率
美国专利No.6,974,590公开了一种适合于为口腔的颊、舌下或牙龈的药物吸收提供药剂的药物剂型，其含有与泡腾剂结合的口服给药的药剂以促进口腔中药剂的吸收。该专利同时公开了附加的pH调节物质与泡腾剂的结合使用以促进药物吸收。美国专利No.6,110,486描述了一种口腔极化喷雾或胶囊，它可以提供生物学活性物质，例如雌二醇，以使得通过口腔粘膜迅速吸收。其没有给出使用递送型固体剂型的建议。
仍然需要有一种方法以增加固体剂型给药中的激素的生物利用率从而增加其治疗效果。当激素的生物学效率增加了，所需的有效剂量就减少了。减少的激素剂量，尤其是雌激素，减少了不需要的副作用。
发明概述
本发明提供了一种方法以增强固体药剂口服给药的乙炔雌二醇及其前体药物的生物利用率。在一些具体实施方案中，本发明还提供了一种方法以口服给药而不用水服的一种含有乙炔雌二醇的固体剂型。通过减少潜在的激素副作用，并且在一些案例中实现了含有乙炔雌二醇或前体药物的无水口服给药，本发明也被认为可以改善患者顺应性。
本发明涉及通过口服给药于患者一种含有乙炔雌二醇或其前体的固体剂型来改善乙炔雌二醇或其前体的生物利用率的方法，该固体剂型可以在口腔中释放有效量的乙炔雌二醇或药物前体以通过口腔粘膜吸收用于治疗患者以达到预定的效果。典型地，患者是女性，并且预定效果是服药避孕或激素代替治疗。然而本发明的另一个具体实施方案涉及一种具有改善的生物利用率的可以递送乙炔雌二醇或其药物前体的口服给药固体剂型。
该固体剂型可以选自咀嚼片剂、速溶片(也称为口腔崩解片)、膜剂、溶解膜剂、粘膜粘着剂片、锭剂和口香糖。优选地，剂型为咀嚼片剂，并且教导患者在吞咽之前咀嚼该片剂。同时，在一个尤其优选的具体实施方案中，教导患者在不服用水时口服给药该剂型，例如，咀嚼片剂。
附图的简要说明
附图1是根据本发明的与现有技术给药相比的乙炔雌二醇给药的随时间变化的平均乙炔雌二醇浓度的图。
附图2是根据本发明的与现有技术给药相比的醋酸炔诺酮给药的随时间变化的平均炔诺酮浓度的图。
发明详述
我们惊奇地发现，甚至对于固体剂型，乙炔雌二醇或其药物前体的生物利用率在其通过颊、舌下、或牙龈吸收时得到改善，这是因为至少有一部分给药的乙炔雌二醇或其前体药物避开了消化道。口腔吸收使得乙炔雌二醇或其药物前体直接进入血流而避免了肝脏首次通过和首过代谢。我们相信，由于肝脏首次通过和首过代谢被避免，乙炔雌二醇或其药物前体可以以很小的剂量给药。在本发明中，减少的乙炔雌二醇或其药物前体在保持治疗效果的同时有利地减少了不需要的副作用。
我们尤其惊讶地发现，虽然根据本发明给药时乙炔雌二醇及其药物前体的生物利用率得到显著改善，但是同样的给药的创造性技术对于炔诺酮的生物利用率没有显著的影响。该发现清楚地表明根据该给药技术预测激素的生物利用率事实上是十分困难的。
如这里所用的，乙炔雌二醇的药物前体是具有乙炔雌二醇部分的化合物，该乙炔雌二醇部分在给药后从化合物的余下部分分开或者分离并且达到血流中在治疗上的乙炔雌二醇的有效量。尤其优选的乙炔雌二醇的药物前体在申请于2006.7.3的美国专利申请No.11/478,582中有描述，其公开的内容在此完全整合。
本发明的治疗方法典型地在避孕或激素代替治疗中一天使用一次。乙炔雌二醇或其药物前体的有效量因为配方、适应症、特殊患者需求而不同。本领域技术人员可以根据使用特定的固体剂型和给药类型所达到的口腔吸收百分比而决定在特定治疗法中的乙炔雌二醇或其药物前体的效力，因而决定合适的剂量。在实施本发明的方法中，乙炔雌二醇或其药物前体需要与患者的口腔粘膜接触，这是为了至少乙炔雌二醇或其前体的一部分，优选的是显著的一部分可以通过患者口腔粘膜被吸收。合适的固体剂型需要能够在口腔中可以使乙炔雌二醇的一部分，优选的显著的一部分分散通过口腔粘膜。最优选地，所用的固体剂型可以导致乙炔雌二醇或其药物前体在口腔中的立即地或快速地释放。
一些适合在本发明中使用的固体剂型包括，但是不限于，咀嚼片剂、速溶片、溶解膜剂、粘膜粘着剂片、锭剂和口香糖。剂型的选择取决于乙炔雌二醇或其药物前体的物理和化学特性以及患者的需要。在一个优选的具体实施方案中，给药的固体剂型中通过口腔粘膜吸收至少15％，优选为至少30％，更优选为至少60，和最优选为至少80％的乙炔雌二醇是理想的。
优选地，固体剂型含有在女性患者中口服避孕或激素代替治疗有效量的乙炔雌二醇和孕激素。优选地，该剂型含有约0.5μg-50μg乙炔雌二醇(或者与乙炔雌二醇等效量的乙炔雌二醇的药物前体)，更优选为1μg-30μg乙炔雌二醇，和甚至更优选为约2μg-15μg乙炔雌二醇。优选地，当用于避孕或激素代替治疗，该剂型还含有至少一种与约0.3mg-约1.5mg醋酸炔诺酮或炔诺酮等效量的孕激素。优选地，本发明的方法提供了作为避孕或激素代替治疗方案的一部分的每日一次的固体剂型的给药法。
本发明的方法中使用的口服可消耗的膜剂和薄条典型的是由基于速溶聚合物的薄膜载体制成的。可消耗的膜剂和薄条典型地被给药到口腔，在口腔中它们与唾液接触后快速溶解，并且快速的传递有效成分。这样的膜剂成分一般可以包括水溶性成膜多聚体。该可消耗的膜剂还可以含有其它成分，例如调味剂和/或表面活性剂。这样的膜剂是公知的。
本发明的实行中可用的口香糖组合物典型地可以包括一种或多种香糖胶基和乙炔雌二醇。其它典型的胶质成分可以包括调味剂和/或甜味剂。
可用的锭剂有许多种形态，包括，但是不限于，呼吸薄荷，糖锭，软锭剂，微胶囊，和包括冷冻干燥形态的速溶固体形态(饼，薄片，薄膜，片剂)，以及口服可溶压制片剂。锭剂的基质包括硬质冰糖和甘油胶。本领域技术人员可以将锭剂制备成包括有效成分。压制片剂型锭剂典型地包括一种或多种填充剂(例如，可压缩糖)，调味剂和润滑剂。当然，无糖组分也可以构思用于本发明。
优选用于本发明中的另一种剂型是速溶片剂或口腔崩解片剂。含有乙炔雌二醇或其药物前体这样的片剂是公知的并且可以是固体剂型，当该剂型被放在舌头上时一般可以在数秒之内快速分解。有很多种方法可以制备口腔崩解片剂，并且它们包括，但不限于，压制片剂，压缩模制片和冷冻干燥(低压冻干的)薄片。参见例如Cremer，K.，＂Orally Disintegrating Dosage Forms＂，Industry summary report.Pharma Concepts GmbH R Co.(2001)，其公开的内容在这里全部整合。一般的口腔崩解片剂可以配制成不用水就能服用。
实行本发明方法的优选的口服剂型是含有乙炔雌二醇的咀嚼片剂。最优选的咀嚼片剂还可以含有醋酸炔诺酮或炔诺酮。咀嚼片剂的制备在美国专利No.6,667,050中有描述，其公开的内容作为参考整合。
然而，在配制用于本发明方法中的咀嚼片剂中，需要注意的是提供一种可以使乙炔雌二醇在口腔中显著溶出的载体。尤其优选的达到有效溶出的载体包括乳糖，玉米淀粉，麦芽糖糊精，葡萄糖，甘露醇，山梨糖醇，木糖醇，果糖，蔗糖及其混合物。有效量的磷酸二钙被发现不能促进本发明方法所需的吸收。在一个尤其优选的具体实施方案中，溶出增强载体是组合物重量的约10％-约95％，更优选为组合物重量的约30-90％，最优选为固体剂型组合物重量的约50％-约80％。在一个最优选的具体实施方案中，该载体是一种糖醇，例如甘露醇，山梨糖醇或木糖醇，并且甚至更优选它是甘露醇。该咀嚼片剂还可以含有其它这种片剂中常用的辅料，例如增甜剂，调味剂，崩解剂，粘合剂和润滑剂，只要附加的辅料本质上不会阻碍口腔粘膜对的吸收。
本发明的另一个具体实施方案涉及用于实行给需要的患者提供改善的乙炔雌二醇生物利用率的本发明方法的口服给药固体剂型。该固体剂型包含约0.5μg-约50μg乙炔雌二醇和例如上面描述的口服溶出增强载体，其在该固体剂型用2盎司或更少的水服用时提供通过口腔粘膜至少15％乙炔雌二醇的吸收。一般的，该口服溶出增强载体的存在量为约10％-约95％，更优选为约30％-90％，最优选为约50-80％组合物重量。最优选的固体剂型为咀嚼片剂或具有口服溶出增强载体的口腔崩解片剂，该载体选自乳糖，玉米淀粉，麦芽糖糊精，葡萄糖，甘露醇，山梨糖醇，木糖醇，果糖，蔗糖及其混合物。优选的固体剂型还可以包含约0.3-约1.5mg量的醋酸炔诺酮或炔诺酮。
优选地，至少约30％的包含在固体剂型中的乙炔雌二醇或其药物前体通过口腔粘膜被吸收，并且更优选地，至少60％的乙炔雌二醇或其药物前体通过口腔粘膜被吸收。通过口腔粘膜吸收的乙炔雌二醇或其前体的量受到递药系统和在患者口中停留时间的影响。因此，在一个具体实施方案中，患者可以被教导在咀嚼该咀嚼片剂时和/或在该咀嚼片剂咀嚼后即刻，例如被完全咀嚼后少于两分钟之内不饮水或任何其它可食液体。或者患者可被教导在嚼服该片剂后摄取只是很少量的水，例如，2盎司或更少。然而，优选地教导患者在嚼服时和/或在嚼服该片剂后不要立即摄取水。
实施1和对照实施例
片剂A是一种含有1mg醋酸炔诺酮和35μg乙炔雌二醇的避孕片剂。片剂B含有相同量的醋酸炔诺酮和乙炔雌二醇但是被配制成咀嚼片剂。各片剂的成分在下面的表1中列出。由被咀嚼的用2盎司水服用的咀嚼片剂B和不用水服用的咀嚼片剂B的生物利用率与用8盎司水服用的吞咽片剂A的生物药效力相比较。
对照生物利用率研究的初步结果
该研究是在医学管理指导下单-中心的、随机法的、平衡的、单-剂量的、3-次治疗的、3-阶段的、6-序列的交叉研究。所有的受试者随机接受下面的治疗：
-不用水服用片剂B咀嚼片剂(测试1)
-用2盎司水服用片剂B咀嚼片剂(测试2)
-用8盎司水服用片剂A(整片吞咽)(参照)
受试者在至少10小时过夜禁食后接受所有的治疗；在3次治疗的给药之间有14天的廓清期。
该疗法在前剂量临床判定后执行，并且采集血液样品(0小时)。受试者在给药后在诊所留观36小时，在此期间血液样品在治疗后0.33，0.67，1，1.33，1.67，2，2.5，3，4，6，8，10，12，16，24，30和36小时采集。然后受试者在治疗后48和60小时后回到诊所进行进一步的血液样品采集。血液样品通过有效的LC/MS-MS法用来分析血浆乙炔雌二醇(EE)和炔诺酮(NE)浓度。
结果与讨论
27名受试者完成了该研究，并且所有27人进行了药物代谢动力学分析评估。
初步结果
平均血浆EE和NE浓度分别地在附图1和2中图解，药物代谢动力学值的概要在表2中给出，并且该测试：参照的药物代谢动力学参数比和置信区间在表3中给出。
EE和NE被快速吸收；中值峰值时间(最大浓度的时间)值对于遵循所有疗法的分析物都在1.33-1.67小时的范围内。
表2遵循将片剂A或片剂B咀嚼片剂给药于健康女性志愿者的口服给药法的乙炔雌二醇和炔诺酮药物代谢动力学值的概要(n＝27)
Figure A200780017087D00121
Cmax：最大血浆浓度
AUC 0-t：时间从0-t(最后可确定浓度的时间)时血浆浓度对时间的曲线下面积，通过直线梯形法计算
AUCinf：AUC 0-t加上最后可决定浓度/消除速率常数时浓度
测试1：不用水服用的片剂B咀嚼片剂-1/35(咀嚼的)
测试2：用(2盎司)水服用的片剂B咀嚼片剂-1/35(咀嚼的)
参照：用(8盎司)水服用的片剂A(整体吞咽的)
表3乙炔雌二醇和炔诺酮药物代谢动力学值的比率和置信区间(n＝27)
Figure A200780017087D00122
如果90％的Cmax和AUC的置信区间降低在80.00％-125.00％之间，那么两种疗法被认为是生物效价等值的。Cmax是吸收率和吸收程度的指示器。AUC是吸收程度的指示器。
当不用水服药时，片剂B咀嚼片剂的EE Cmax值为吞咽的片剂A的198％。咀嚼片剂的EE AUC值为片剂A的146％。该结果表明EE的吸收率和吸收程度(EE的生物利用率)由于不用水服用咀嚼片剂而显著增加(90％的置信区间在80.00和125.00％以外)。相反，对于炔诺酮，吸收率只是轻微的增加，并且吸收程度是等值的(90％的置信区间在80.00和125.00％之内)。
当用2盎司的水服用时(片剂块被水冲出口腔因而减少了口腔吸收的机会)，EE的吸收率和吸收程度更高了(Cmax和AUC的置信区间都不在80.00％-125.00％之内)，但是炔诺酮是生物效价等值的(Cmax和AUC的置信区间都在80.00％-125.00％之内)。因此，咀嚼该片剂和用2盎司的水服有该片剂之间的短时间的差别足于显著增加EE的吸收率和吸收程度。
使用AUC 0-t，结果表明片剂B可以用少于约33％的乙炔雌二醇配制，但是仍然达到与当不用水服用时片剂A的生物效价等值的给药。该结果进一步指出即使用2盎司水服用，片剂B中的乙炔雌二醇可以减少约22％的乙炔雌二醇而仍可维持与吞咽的片剂A的生物效价等值。
片剂A和B然后通过在禁食状态下服用咀嚼片剂B和用8盎司的水吞咽片剂A被研究。该研究进行了2次，第一次是23名受试者，然后是33名受试者。统计比较概要在下面的表4和表5中显示。
表4
Figure A200780017087D00131
表5
Figure A200780017087D00141
在研究1中，咀嚼的片剂B的炔诺酮与片剂A(吞咽的)是生物效价等值的。片剂B咀嚼片剂的EE、Cmax值与片剂A吞咽片剂相比是更高的。咀嚼片剂的EE吸收程度是吞咽片剂的115％(测量为AUCinf)。
在研究2中，对于炔诺酮，咀嚼的片剂B的吸收程度与片剂A(吞咽的)是生物效价等值的。咀嚼的片剂B的炔诺酮的吸收率高于吞咽的片剂A。对于EE，咀嚼的片剂B的吸收率(反映在Cmax值上)与吞咽的片剂A相比更高。咀嚼片剂的EE吸收程度(以AUC0-t测量)是吞咽片剂的115％。
虽然表4和5中给出的数据表明了较高EE的生物利用率趋势，但是90％AUCinf的置信区间的上限不超过125.00％。这些数据表明使剂型在口中存在有效量的时间是重要的。在这个案例中，显然的，8盎司的水减弱了由配方B达到的在口中改善的溶出的效果。因此，在一个本发明中较优选的具体实施方案中，剂型用2盎司或者更少的水给药，并且最优选地不用水或者其他任何可食液体服药。
然而在另一个研究中，片剂C和D如下面的表6所示配制。片剂C是一种含有0.4mg炔诺酮和35μ乙炔雌二醇的可咀嚼片剂，这与美国专利No.6,667,050中公开的可咀嚼片剂相似。片剂D是一种与片剂C含有相同量炔诺酮和乙炔雌二醇的吞咽片剂。
表6
片剂配方成分的概要
Figure A200780017087D00151
在第一个研究中，片剂C和D在禁食状态下用8盎司的水给药。这些结果的统计对照概要在下面的表7中给出。
表7
研究1：统计对照概要
Figure A200780017087D00152
在第二个研究中，片剂C和D在禁食状态下不用水给药。这些结果的统计对照概要在下面的表8中给出。
表8
研究2：统计对照概要
Figure A200780017087D00153
这些研究的结果表明，当咀嚼片剂C和吞咽片剂D用水服用时是生物效价等值的。此外，当不用水服用时，虽然对于咀嚼片剂来说，乙炔雌二醇的生物利用率趋于更高，但是炔诺酮和乙炔雌二醇的吸收率(AUC)被认为是等值的。此外，片剂C相比片剂D，其Cmax值只是轻微的更高。这些结果清楚地表明，只要不用水服用咀嚼片剂必定保证了改善的乙炔雌二醇生物利用率，但是剂型提供了在口腔中乙炔雌二醇的有效溶出也是很重要的。
一般地，本发明的方法的剂型可以含有比现有技术中的剂型至少少10％的乙炔雌二醇，但是确能达到与现有技术剂型相同的乙炔雌二醇生物利用率，现有技术的剂型不能提供至少15％的乙炔雌二醇口腔吸收，更优选至少30％的乙炔雌二醇的口腔吸收。因此，本发明的方法与现有技术的配方相比，在获得由现有技术的配方得到的Cmax和AUC生物效价等值的Cmax和AUC时，可以给药于需要乙炔雌二醇的人减少量的乙炔雌二醇。
实施例2
在本发明的方法中有用的另一种咀嚼片剂按下配制：
EE和NA口腔崩解片剂的配方成分
 
配方成分 ％w/w
醋酸炔诺酮 1.430
乙炔雌二醇 0.014
乳糖 7.069
抗氧化剂 0.057
甘露醇 65.830
微晶纤维素 15.000
交联聚乙烯吡咯酮 8.000
留兰香香料 1.000
三氯蔗糖 0.100
硬脂酸镁 1.500
总计 100.000
实施例3
本发明的方法中有用的一种速溶条按下配制：
EE和NA速溶膜条的配方成分
 
配方成分 ％w/w
糊精-麦芽糖复合剂 20.0
丙三醇 4.0
微晶纤维素 6.0
褐藻酸(钠盐) 42.98
玉米淀粉 25.0
EE 0.02
乙炔雌二醇 2.00
总计 100.0

Claims (26)

1、一种将具有改善的生物利用率的乙炔雌二醇或其药物前体给药于患者的方法，包括口服给药一种含有乙炔雌二醇或其药物前体的、在口腔中释放通过口腔粘膜吸收的乙炔雌二醇或其药物前体以治疗患者达到预定效果的固体剂型，其中教导患者用约2盎司或者更少的水给药该固体剂型。
2、根据权利要求1的方法，其中至少约15％的包含于口腔固体剂型中的乙炔雌二醇或其药物前体通过口腔粘膜吸收。
3、根据权利要求1的方法，其中教导患者不服用水口服给药该固体剂型。
4、根据权利要求1的方法，其中患者是女性，并且预定效果是口服避孕。
5、根据权利要求1的方法，其中预定效果是激素代替治疗。
6、根据权利要求1的方法，其中固体剂型选自咀嚼片剂、口腔崩解片、膜剂、溶解膜剂、粘膜粘着剂片、锭剂和口香糖。
7、根据权利要求1的方法，其中剂型是咀嚼片剂，同时教导患者在吞咽前咀嚼该片剂。
8、根据权利要求7的方法，其中进一步教导患者不服用水口服给药该咀嚼片剂。
9、根据权利要求7的方法，其中进一步教导患者用2盎司或更少的水口服给药该咀嚼片剂。
10、根据权利要求1的方法，其中该剂型包含达到女性患者口服避孕有效量的乙炔雌二醇与孕激素。
11、根据权利要求1的方法，其中该剂型包含达到治疗绝经症状有效量的乙炔雌二醇与孕激素。
12、根据权利要求10的方法，其中剂型是咀嚼片剂。
13、根据权利要求11的方法，其中剂型是咀嚼片剂。
14、根据权利要求12的方法，其中剂型包含约0.5μg-约50μg乙炔雌二醇。
15、根据权利要求13的方法，其中剂型包含约0.5μg-约50μg乙炔雌二醇。
16、根据权利要求14的方法，其中剂型包含约0.3mg-约1.5mg醋酸炔诺酮或炔诺酮。
17、根据权利要求15的方法，其中剂型包含约0.3mg-约1.5mg醋酸炔诺酮或炔诺酮。
18、根据权利要求1的方法，其中剂型给药一天一次。
19、根据权利要求1的方法，其中剂型是口腔崩解片剂。
20、根据权利要求1的方法，其中固体剂型是咀嚼片剂，包含：(i)约0.5-约50μg乙炔雌二醇；(ii)约0.3mg-约1.5mg醋酸炔诺酮或炔诺酮；和(iii)按重量约10％-约95％的口腔溶出增强载体，其选自乳糖、玉米淀粉、麦芽糖糊精、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及其混合物。
21、根据权利要求17的方法，其中口腔溶出增强载体以按重量计30％-约90％固体剂型的量存在。
22、根据权利要求18的方法，其中口腔溶出增强载体是甘露醇。
23、根据权利要求19的方法，其中甘露醇以按重量40％-约80％组合物的量存在。
24、一种能够释放带有改善的生物利用率的乙炔雌二醇给需要的患者口服给药固体剂型，所述固体剂型包含：(i)约0.5-约50μg乙炔雌二醇；(ii)当所述固体剂型用2盎司或更少的水口服给药于患者时，可以提供通过口腔粘膜至少15％乙炔雌二醇吸收的口腔溶出增强载体。
25、权利要求24的固体剂型，其中固体剂型是咀嚼片剂，并且口腔溶出增强载体以按重量约10％-约95％固体剂型的量存在，该载体选自乳糖、玉米淀粉、麦芽糖糊精、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及其混合物。
26、权利要求25的固体剂型，进一步包含约0.3mg-约1.5mg量的醋酸炔诺酮或炔诺酮。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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