PL187160B1 - Sposób wytwarzania rozpuszczalnej wewnątrzustnie formowanej tłocznie wypraski - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania rozpuszczalnej wewnatrzustnie formowanej tlocznie wypraski o twardosci 3 kg lub wiecej i odznaczajacej sie szybkim rozpadaniem i rozpuszczaniem w przyblizeniu od 1 do 40 sekund w przedsionku jamy ustnej, znamienny tym, ze (1) tabletkuje sie (i) kompozycje obejmujaca granulki zawierajace sacharyd o niskiej formowalnosci tlocznej powleczony i/lub zgranulowany z sacharydem o wysokiej formowalnosci tlocznej, który jest roz- pylany jako srodek wiazacy i ze skladnikiem aktywnym i/lub (ii) kompozycje obejmujaca granulki zawiera- jace sacharyd o niskiej formowalnosci tlocznej i skladnik aktywny powleczony i/lub zgranulowany z sacha rydem o wysokiej formowalnosci tlocznej, który jest rozpylany jako srodek wiazacy i/lub (iii) kompozycje obejmujaca granulki zawierajace sacharyd o niskiej formowalnosci tlocznej powleczony i/lub zgranulowany z sacharydem o wysokiej formowalnosci tlocznej, który jest rozpylany jako srodek wiazacy i skladnik ak- tywny ewentualnie powleczony i/lub zgranulowany z sacharydem o wysokiej formowalnosci tlocznej, który jest rozpylany jako srodek wiazacy, (2) poddaje sie tabletke nawilzaniu kolejno po etapie (1), (3) suszy sie tabletke kolejno po etapie (2), przy czym jako sacharyd o niskiej formowalnosci tlocznej stosuje sie co najmniej jeden sacharyd wybrany z grupy obejmujacej laktoze, mannitol, glukoze, sacharoze i ksylitol, jako sacharyd o wysokiej formowalnosci tlocznej stosuje sie co najmniej jeden sacharyd wybrany z grupy obejmujacej maltoze, mal titol, sorbitol i laktosacharoze, a stosunek mieszanki sacharydu o wysokiej formowalnosci tlocznej i sacha- rydu o niskiej formowalnosci tlocznej wynosi od 2 do 20% wagowych. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania rozpuszczalnej wewnątrzustnie formowanej tłocznie wypraski, która szybko rozpada się i rozpuszcza w przedsionku jamy ustnej i odznacza się odpowiednią twardością, użytecznej w zastosowaniach farmaceutycznych.

Stosowany w niniejszym opisie termin „formowane tłocznie wypraski rozpuszczalne wewnątrzustnie” odnosi się do wyprasek formowanych tłocznie, które wykazują stopień rozpadania się i rozpuszczania, w wyniku działania śliny, praktycznie wystarczający w warunkach samego tylko trzymania ich w ustach, bez obecności wody wprowadzonej do przedsionka jamy ustnej, a zarazem odznaczających się odpowiednią twardością.

187 160

Stosowany w niniejszym opisie termin „stopień rozpadania się i rozpuszczania praktycznie wystarczający” oznacza, że wypraski rozpadają się lub rozpuszczają w przedsionku jamy ustnej w ciągu około 1-120 sekund, korzystnie w ciągu około 1-60 sekund, a korzystniej w ciągu około 1-40 sekund.

Stosowany w niniejszym opisie termin „odpowiednia twardość” oznacza, że wypraski odnaczają się twardością dostateczną do tego, aby nie ulegać połamaniu w trakcie kolejnych etapów produkcji i dystrybucji.

Tło wynalazku i dotychczasowy stan techniki.

Postacie dawkowania, w przypadku których połknięcie przez chorych odbywa się w łatwy sposób, zdarzają się rzadko i to pomimo istnienia rozmaitych, znanych preparatów farmaceutycznych w postaciach dawkowania przeznaczonych do podawania właśnie drogą doustną. W tej sytuacji, znaczne zainteresowanie nakierowane jest na opracowanie takiej postaci dawkowania, która będzie łatwa w stosowaniu, zwłaszcza w przypadku osób w podeszłym wieku lub dzieci, mających trudności w przełykaniu podawanych im preparatów.

I tak, na przykład, w przypadku tabletek i kapsułek często stosowanych jako preparaty doustne, wielu pacjentów spośród osób w podeszłym wieku i dzieci, o małej zdolności przełykania, odnosi się niechętnie do przyjmowania tego rodzaju preparatów w postaci stałej skarżąc się, że podawany im lek jest trudny do przełknięcia i zatrzymuje się w gardle lub w przełyku. Tabletki przeznaczone do żucia nie nadają się dla osób w podeszłym wieku i dzieci o małej zdolności żucia.

Jeśli chodzi o proszki i granulki, to stwarzają one trudności przy przełykaniu, a to ze względu na ich skłonność do pozostawania w przedsionku jamy ustnej, a przez to do powodowania powstawania nieprzyjemnego uczucia w ustach. W niektórych przypadkach, ludzie starsi mogą dławić się proszkami, albo cierpieć z powodu bólu lub przykrego wrażenia wywołanego dostawaniem się granulek między zęby sztucznej szczęki. Oprócz tego, proszków i granulek używa się dopiero po rozerwaniu każdego, zawierającego je opakowania, a przecież osobom w podeszłym wieku i dzieciom często z trudnością przychodzi rozerwanie takiego opakowania, czy też wysypanie z niego odpowiedniej porcji jego zawartości.

Do przyjęcia tego rodzaju preparatów doustnych niezbędne staje się użycie wody i zwłaszcza osoby w podeszłym wieku lub dzieci, potrzebują w wielu przypadkach popicia leku dużymi objętościami wody, ponieważ mają trudności w przełknięciu preparatu. Jednakże, istnieją sytuacje, w których należy przyjmować wodę w sposób umiarkowany, szczególnie przed udaniem się na spoczynek, a to z uwagi na możliwość wystąpienia problemów związanych z oddawaniem moczu w nocy. Poza tym, w przypadku chorych, którzy powinni przyjmować preparaty doustne w sposób ciągły podczas codziennych czynności, w niektórych sytuacjach woda może być trudno osiągalna w zależności od okoliczności, co tym samym pociąga za sobą zmniejszenie się zdyscyplinowania pacjenta.

Jako pożądane postacie dawkowania dla osób w podeszłym wieku lub dzieci uważa się syropy i podobne preparaty, jednakże w przypadku ludzi starszych lub dzieci, którym trudno przychodzi odmierzenie właściwej, potrzebnej objętości, nie można oczekiwać, że preparaty te przyjęte będą w stosownej dawce. Oprócz tego, ponieważ jest wielu chorych w podeszłym wieku, którzy sami tylko z trudnością mogą przyjmować preparaty płynne do ust, tego rodzaju postaci dawkowania nie można traktować jako postaci zawsze odpowiednich dła osób w podeszłym wieku i dzieci, a to ze względu na trudności podczas pobierania leku (z tym wyjątkiem, gdy chory może poprosić pielęgniarkę o przytrzymanie mu ręki).

Biorąc pod uwagę wspomniane powyżej okoliczności, podejmowano wysiłki zmierzające do opracowania preparatów rozpuszczających się wewnątrzustnie, jako preparatów nada jących się do podawania osobom w podeszłym wieku i dzieciom. Jednakże, preparaty te nie są w dostatecznym stopniu praktyczne, z powodu szeregu wad, spośród których należy wymienić :

(1) skomplikowany, kilkuetapowy proces produkcyjny oraz nakłady kapitałowe na wyposażenie aparaturowe, potrzebne do wytwarzania tego rodzaju preparatów, (2) ograniczenie zakresu stosowania składników aktywnych, oraz (3) trudność manipulowania tymi preparatami wynikająca z niedostatecznej ich twardości, spowodowanej koniecznością zapewnienia szybkiego rozpadu i rozpuszczania się ich

187 160 w przedsionku jamy ustnej, które to właściwości mają stanowić cechy charakterystyczne tych preparatów.

Gdy weźmie się pod uwagę nadchodzący stan postępującego starzenia się społeczeństwa, staje się oczywista potrzeba bezzwłocznego opracowania praktycznego preparatu, łatwego w użyciu zwłaszcza przez ludzi starych, ponieważ współczynnik zachorowalności na choroby przewlekłe wzrasta z wiekiem i u chorych w podeszłym wieku przejawia się tendencja do przyjmowania leku przez długi czas. Również, z punktu widzenia utrzymania poziomu jakości życia pożądane staje się opracowanie preparatu, który można byłoby łatwo połykać i którym można byłoby łatwo manipulować zgodnie z możliwościami i stanem zdrowia każdego pacjenta.

W opublikowanym, poddanym badaniu patencie japońskim nr 58-24410, ujawniono sposób wytwarzania porowatych tabletek odznaczających się doskonałymi właściwościami, jeśli chodzi o rozpad, obejmujący zmieszanie składników tabletki z rozpuszczalnikiem obojętnym dla składników tabletki i krzepnącym w temperaturze w zakresie od -30°C do +25°C, przy czym rozpuszczalnika tego używa się w ilości stanowiącej od 5 do 80% wag w przeliczeniu na cała mieszaninę, a następnie zestalenie mieszaniny za pomocą wprowadzenia jej do obojętnego środowiska oziębiającego, sprasowanie zestalonej mieszaniny w temperaturze niższej od temperatury krzepnięcia rozpuszczalnika, z uformowaniem mieszaniny w tabletki, a potem przeprowadzenie odparowania rozpuszczalnika na drodze liofilizacji, samorzutnego wysuszenia itp.

W opublikowanym, nie poddanym badaniu japońskim zgłoszeniu patentowym nr 386837 ujawniono łatwo ulegający rozpuszczeniu materiał nośnikowy odznaczający się dostateczną wytrzymałością, który otrzymuje się za pomocą skontaktowania kompozycji zawierającej rozpuszczalny w wodzie uwodniony żel lub substancję spienioną z bezwodnym, organicznym płynnym środkiem osuszającym, takim jak bezwodny etanol, w temperaturze około 0°C lub niższej, przez czas tak długi, jaki potrzebny jest do usunięcia z kompozycji zasadniczo całej ilości wody zawartej w tej kompozycji.

Jednakże, każdy z tych sposobów wytwarzania wymaga prowadzenia skomplikowanego procesu kilkuetapowego i stosowania dodatkowych urządzeń produkcyjnych takich jak liofilizator itp., co pociąga za sobą wysokie koszty produkcji.

W opublikowanym, nie poddanym badaniu japońskim zgłoszeniu patentowym nr 232014 ujawniono preparat stały w postaci tabletek, stanowiących produkt procesu tabletkowania przeprowadzonego metodą mokrą i nadających się do podawania drogą doustną. Ponieważ jednak tego rodzaju tabletki wytwarza się na zasadzie sporządzenia masy mokrej przy użyciu mieszaniny etanolu i wody lub samej tylko wody, oraz z zastosowaniem suszenia w matrycy, sposób wytwarzania tych tabletek charakteryzuje się niskim poziomem produktywności, zwłaszcza w porównaniu z typowymi sposobami wytwarzania tabletek.

W opublikowanym, nie poddanym badaniu japońskim zgłoszeniu patentowym nr 6115830, ujawniono kompozycję zawierającą środek zobojętniający kwas, o porowatej, ultrasubtelnej strukturze krystalicznej, zawierającą oprócz środka zobojętniającego kwas także substancję słodzącą z przeznaczeniem do otrzymania postaci cukierniczej oraz podstawę tej postaci cukierniczej z zawartością plastfikatora.

W opublikowanym, nie poddanym badaniu japońskim zgłoszeniu patentowym nr 3209336, ujawniono kompozycję farmaceutyczną otrzymywaną za pomocą równomiernego rozproszenia cząstek co najmniej jednego, farmaceutycznie aktywnego związku w krystalicznej strukturze krystalicznego alkoholu cukrowego, wywodzącego się z co najmniej jednego monosacharydu lub polisacharydu. Jednakże, każdy z tych sposobów wytwarzania odznacza się tą wadą, że stosowanie składników aktywnych jest ograniczone z punktu widzenia odporności cieplnej, ponieważ sposób ten obejmuje etap topienia składników cukrowych w temperaturze 100°C lub wyższej.

Oprócz tego, pomimo, że obecnie dostępny jest w handlu rozpuszczający się wewnątrzustnie preparat farmaceutyczny produkcji firmy R.P. Scherer Company pod nazwą handlową „Zydis”, to jest on bardzo drogi, z tego powodu, że sposób jego wytwarzania wymaga stosowania dodatkowych urządzeń produkcyjnych, takich jak liofilizatory, a do jego

187 160 wyprodukowania zużywa się więcej czasu. Także z tego powodu, że preparat farmaceutyczny wytworzony za pomocą liofilizacji ma niewielką moc, nie jest on zadowalający, jeśli chodzi o stosowanie dla osób w podeszłym wieku. I tak, na przykład, inaczej niż w przypadku zwykłych tabletek, preparatu tego nie daje się łatwo wyjąć przez wywarcie nacisku na opakowanie, gdy zawarty jest on w opakowaniu (PTP : wyciskaj porzez opakowanie).

Wspomniany powyżej, rozpuszczający się wewnątrzustnie preparat farmaceutyczny otrzymany metodą liofilizacji (określany w dalszej części niniejszego opisu jako „preparat liofilizowany”), jest doskonały, zwłaszcza pod względem rozpadania się i rozpuszczania, ale nie zadowala z punktu widzenia dopuszczalnego okresu magazynowania, ponieważ nie ma dostatecznej twardości, pozwalającej na utrzymanie postaci jednostkowych tak w trakcie wytwarzania, jak i podczas dystrybucji.

Oprócz preparatów wytwarzanych typową metodą liofilizacyjną, przedmiotem doniesień są również inne rozpuszczające się wewnątrzustnie preparaty farmaceutyczne, otrzymywane metodą tabletkowania.

W opublikowanym, nie poddanym badaniu japońskim zgłoszeniu patentowym nr 5271054 ujawniono, że rozpuszczające się wewnątrzustnie tabletki o odpowiedniej wytrzymałości i o strukturze porowatej, szybko rozpadające się i rozpuszczające w przedsionku jamy ustnej można otrzymać za pomocą sporządzenia mieszaniny złożonej ze składnika aktywnego, sacharydu i wody (użytej w ilości dostatecznej do zwilżenia powierzchni granulek sacharydowych), a następnie sformowania tej mieszaniny w tabletki i wysuszenia tak otrzymanych tabletek.

Żaden z powyżej wspomnianych, rozpuszczających się wewnątrzustnie preparatów farmaceutycznych otrzymywanych metodą tabletkowania (określanych w dalszej części niniejszego opisu jako „preparaty tabletkowane”) nie wymaga wprowadzania do procesu wytwórczego etapów prowadzących do otrzymania preparatu liofilizowanego i każdy jest zadowalający z punktu widzenia dopuszczalnego okresu magazynowania (dzięki posiadanej twardości pozwalającej utrzymać postać dawki jednostkowej podczas dystrybucji). Jednakże, z uwagi na to, że preparat tabletkowany wytwarzany jest metodą polegającą, po prostu, na poddaniu mieszaniny, czy mieszanki, tabletkowaniu, istnieje ciągle jeszcze szerokie pole do popisu, jeśli chodzi o polepszenie szybkiego rozpadania się i rozpuszczenia w przedsionku jamy ustnej, która to właściwość stanowi cechę znamienną preparatów farmaceutycznych rozpuszczających się wewnątrzustnie.

Oprócz tego, przytoczone poniżej dokumenty skupiają swą uwagę na formowalności tłocznej sacharydu i na bezpośrednim tabletkowaniu.

W opublikowanym, nie poddanym badaniu japońskim zgłoszeniu patentowym nr 5310558 ujawniono, że w przypadku zmieszania mannitolu i laktozy, o niewielkiej zdolności wiązania i słabej formowalności tłocznej, z granulkami sorbitolu o gęstości nasypowej poniżej 60 g/l00 ml, można zmniejszyć ilość innych dodatków odznaczających się wysoką formowalnością tłoczną, takich jak pochodne celulozy, pochodne kwasu akrylowego, żelatyna itp., z otrzymaniem stałych kompozycji famaceutycznych odznaczających się doskonałymi właściwościami, jeśli chodzi o rozpad. Podobnie, w opublikowanym, nie poddanym badaniu japońskim zgłoszeniu patentowym nr 59-118058 oraz w DE-A-1617638, ujawniono preparat, do wytworzenia którego użyto sorbitolu o szczególnej wielkości ciężaru nasypowego. W dokumentach tych sugeruje się, że sorbitol o szczególnej wielkości ciężaru nasypowego może funkcjonować jako środek wiążący podczas prowadzenia operacji bezpośredniego tabletkowania. Jednakże, przedmiotem wynalazków, których dotyczą wspomniane dokumenty, jest substancja dodatkowa oraz proces produkcyjny ukierunkowany na wytwarzanie tabletek o zwiększonej twardości, z zastosowaniem ciśnienia zwykle używanego przy otrzymywaniu tabletek, i celem tych wynalazków jest wytwarzanie substancji dodatkowej przeznaczonej do wykorzystania przy bezpośrednim tabletkowaniu.

Zgodnie z opublikowanym, nie poddanym badaniu japońskim zgłoszeniem patentowym nr 5-170669, formowalność tłoczna laktozy poprawia się w wyniku dodania do laktozy o wysokiej zawartości β-laktozy alkoholu cukrowego i wysuszeniu ich wodnego roztworu metodą

187 160 suszenia na walcach. Jednakże, z uwagi na to, że wymagane jest tu użycie specjalnych sacharydów, sposoby te są skomplikowane i kosztowne, a przez to niepraktyczne.

W patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4698101 ujawniniono adiuwanta farmaceutycznego opartego na fruktozie, otrzymywanego za pomocą granulowania fruktozy z wodnym roztworem maltozy, którego można użyć do bezpośredniego tabletkowania.

W opublikowanym, nie poddanym badaniu japońskim zgłoszeniu patentowym nr 4505918, opartym na zgłoszeniu PCT, ujawniono adiuwanta farmaceutycznego opartego na fruktozie, wytwarzanego za pomocą granulowania fruktozy z wodnym roztworem poliolu, zawierającym sorbitol, maltitol, laktitol, ksylitol, mannitol, izomaltol lub ich mieszaniny, i który nadaje się do bezpośredniego prasowania.

Aczkolwiek fruktozy używa się przy granulowaniu jako rdzenia, dokumenty te dotyczą tabletek zwykłych, a wiec nie tabletek rozpuszczających się wewnątrzustnie. Oprócz tego, powstaje problem polegający na tym, że w przypadku manipulacji prowadzonych w zwykły sposób, granulki absorbują wilgoć w rezultacie wysokiej higroskopijności fruktozy, z czego wynika niemożność uzyskania wystarczającej płynności, a to prowadzi do pojawienia się tendencji do wywoływania przeszkód w operacji tabletkowania.

Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania formowanej tłocznie rozpuszczalnej wewnątrzustnie wypraski, posiadającej twardość 3 kg lub więcej i odznaczającej się szybkim rozpadaniem i rozpuszczaniem w przybliżeniu od 1 do 40 sekund w przedsionku jamy ustnej

Opis wynalazku

Ogólnie, produkty otrzymywane za pomocą prasowania, takiego jak tabletkowanie (formowane tłocznie wypraski, takie jak tabletki) posiadają, jako takie, odpowiednią twardość. Jednakże, wytwarza się je bez zwracania uwagi na szybki rozpad i rozpuszczanie się w przedsionku jamy ustnej, ponieważ przeznaczenie tego rodzaju produktów jest doprowadzenie do wchłonięcia składników aktywnych, poprzez rozpad i rozpuszczenie wyprasek w przewodzie pokarmowym, po podaniu ich drogą doustną.

Tak więc, ich rozpad i rozpuszczenie w przedsionku jamy ustnej nie były wystarczające i uzyskanie jednoczesnego szybkiego rozkładu i rozpuszczenia okazało się niemożliwe.

Dla rozwiązania wspomnianych powyżej problemów, tworzywo przeznaczone do wytwarzania formowanych tłocznie rozpuszczalnych wewnątrzustnie wyprasek powinno odznaczać się jednocześnie następującymi właściwościami: powinno wykazywać dużą szybkość rozpuszczania się w przedsionku jamy ustnej oraz powinno wykazywać wysoką formowalność tłoczną, zapewniającą odpowiednią twardość w warunkach przyjęcia metody formowania tłocznego, takiego jak tabletkowanie.

W pierwszym rzędzie, twórcy niniejszego wynalazku poddali badaniu sacharydy, stosowane ogólnie w formie dodatku, na przykład stanowiącego zaróbkę, jako tworzywo dla formowanych tłocznie wyprasek przewidzianych do podawania do jamy ustnej.

Dokonano pomiaru czasu rozpuszczania się wewnątrzustnego i twardości tabletek otrzymanych za pomocą poddania rozmaitych sacharydów (zwykle używanych w formie dodatku, na przykład stanowiącego zaróbkę w preparacie farmaceutycznym), tabletkowaniu pod ciśnieniem wynoszącym od 9,8 x 10² kPa do 49,0 x 10² kPa.

W efekcie okazało się, że nie udało się znaleźć tworzywa, które by jednocześnie posiadało obie powyżej wspomniane właściwości. Jednakże, w rezultacie nieoczekiwanie stwierdzono, że sacharydy dzielą się na dwie grupy, a mianowicie na takie, które (po sformułowaniu w tabletki) wykazują dużą szybkość rozpuszczania się w przedsionku jamy ustnej i na takie, które oznaczaj ą się wysoką formowalnością tłoczną, prowadzącą do uzyskania odpowiedniej twardości.

Jednakże, w przypadku użycia w operacji formowania tłocznego sacharydu o niskiej formowalności tłocznej lub sacharydu o wysokiej formowalności tłocznej pojedynczo, nie uzyskano jednoczesnej odpowiedniej twardości i szybkiego rozpadu i rozpuszczania w przedsionku jamy ustnej.

Zgodnie z tym, sacharyd o niskiej formowalności tłocznej, chociaż pod tym względem słaby, to jednak wykazywał znacząco dobry czas rozpuszczania w przedsionku jamy ustnej,

187 160 wynoszący nie więcej niż około 15 sekund (po sformułowaniu w tabletki). Jednakże, w takim przypadku nie uzyskano dostatecznej twardości. I tak, na przykład, gdy sformułowano w tabletkę 150 mg sacharydu o niskiej formowalności tłocznej, przy użyciu stempla x 102 kPa, nie uzyskano szybkiego rozpadu i rozpuszczenia się w przedsionku jamy ustnej, aczkolwiek osiągnięto wystarczającą twardość tabletki.

Także, sacharyd o wysokiej formowalności tłocznej okazał się doskonały pod tym względem, jednakże jego właściwości dotyczące rozpadu w przedsionku jamy ustnej były gorsze od odpowiednich właściwości sacharydu o niskiej formowalności tłocznej.

I tak, na przykład, w przypadku sformułowania w tabletkę 150 mg sacharydu o wysokiej fomowalności tłocznej przy użyciu stempla o średnicy (φ) 8 mm, pod ciśnieniem wynoszącym 49,0 x 1()2 kPa, nie uzyskano szybkiego rozpadu i rozpuszczenia tabletki w przedsionku jamy ustnej, aczkolwiek uzyskano w tym przypadku wys^ai^i^:^^iyj^(^:ąjej twardość.

Co więcej, nie uzyskano szybkiego rozpadu i rozpuszczenia się w przedsionku jamy ustnej po prostym zmieszaniu ze sobą sacharydu o niskiej formowalności tłocznej i sacharydu o wysokiej formowalności tłocznej i po stabletkowaniu utworzonej mieszaniny (mieszanina fizyczna). I tak, na przykład, po zmieszaniu ze sobą 189 g laktozy, 10 g maltitolu i 1 g stearynianu magnezowego i po stabletkowaniu utworzonej tak mieszaniny z otrzymaniem tabletek ważących po 300 mg każda, przy użyciu tabletkarki rotacyjnej i stempla 10 mmR, o φ 10 mm, pod ciśnieniem 432,2 x 10² kPa, nie uzyskano szybkiego rozpadu i rozpuszczania w przedsionku jamy ustnej.

Następnie, twórcy wynalazku przeprowadzili intensywne badania nad kombinacją sacharydów o niskiej formowalności tłocznej i dobrej rozpuszczalności, z sacharydami o wysokiej formowalności tłocznej, a mianowicie nad wzajemnymi stosunkami ilościowymi składników przy zestawianiu mieszaniny i sposobu mieszania itp., w celu wynalezienia metody, dzięki której można by jednocześnie uzyskać dwie omawiane właściwości, a mianowicie polepszoną formowalność tłoczną dla sacharydu o niskiej formowalności tłocznej, w celu uzyskania odpowiedniej twardości w czasie formowania tłocznego, z utrzymaniem jego szybkiego rozpuszczania się. W rezultacie, otrzymano tworzywo będące przedmiotem zainteresowania, za pomocą naprawienia wad sacharydów o gorszej formowalności tłocznej, ale wykazujących doskonałe rozpadanie się i rozpuszczanie, a mianowicie sacharydów o niskiej formowalności tłocznej i wad sacharydów o wysokiej formowalności tłocznej. Osiągnięto to za pomocą poddania sacharydu o niskiej formowalności tłocznej granulowaniu z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej. Uformowane w ten sposób wypraski, otrzymane za pomocą poddania tak otrzymanego tworzywa obróbce w ogólnie stosowanym etapie formowania tłocznego, takim jak, na przykład, etap tabletkowania, odznaczały się odpowiednią twardością i szybkim rozpadaniem się i rozpuszczaniem przy trzymaniu ich w ustach.

Innymi słowy, twórcy wynalazku przeprowadzili intensywne badania nad formowanymi tłocznie rozpuszczalnymi wewnątrzustnie wypraskami, w celu rozwiązania powyżej wspomnianych problemów i, w ich rezultacie, stwierdzili, że w przypadku poddania obróbce tworzywa otrzymanego za pomocą granulowania sacharydu o niskiej formowalności tłocznej, odznaczającego się szybkim rozpadaniem się i rozpuszczaniem, z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej, przeprowadzonej w ogólnie stosowanym etapie formowania tłocznego, otrzymane wypraski odznaczały się szybkim rozpadaniem się i rozpuszczaniem w przedsionku jamy ustnej przy samym tylko trzymaniu ich w ustach, a jednocześnie posiadały odpowiednią twardość, wystarczającą do tego, aby postacie jednostkowe nie ulegały połamaniu tak w trakcie procesu produkcyjnego jak i podczas dystrybucji. Wynalazek niniejszy został dokonany na podstawie tego stwierdzenia.

Poza tym, formowane tłocznie rozpuszczające się wewnątrzustnie wypraski według niniejszego wynalazku różnią się całkowicie od typowych, rozpuszczających się wewnątrzustnie preparatów pod względem swego składu i kształtu, a to z powodu użycia jako środka wiążącego w etapie granulowania sacharydu o wysokiej formowalności tłocznej zamiast ogólnie stosowanych rozpuszczalnych w wodzie polimerycznych środków wiążących, takich jak hydroksypropyloceluloza (HPC) i hydroksypropyłometyloceluloza (HPMC).

187 160

Wynalazku niniejszego dokonano także na podstawie innego stwierdzenia polegającego na tym, że jako tworzywa użytecznego przy wytwarzaniu formowanych tłocznie rozpuszczalnych wewnątrzustnie wyprasek, korzystnie rozpuszczalnych wewnątrzustnie tabletek, użyć można sacharydu o niskiej formowalności tłocznej zgranulowanego z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania rozpuszczalnej wewnątrzustnie, formowanej tłocznie wypraski o twardości 3 kg lub więcej i odznaczającej się szybkim rozpadaniem i rozpuszczaniem w przybliżeniu od 1 do 40 sekund w przedsionku jamy ustnej, polegającego na tym, że:

(1) tabletkuje się (i) kompozycję obejmującą granulki zawierające sacharyd o niskiej formowalności tłocznej powleczony i/lub zgranulowany z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej, który jest rozpylany jako środek wiążący i ze składnikiem aktywnym i/lub (ii) kompozycję obejmującą granulki zawierające sacharyd o niskiej formowalności tłocznej i składnik aktywny powleczony i/lub zgranulowany z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej, który jest rozpylany jako środek wiążący i/lub (iii) kompozycję obejmującą granulki zawierające sacharyd o niskiej formowalności tłocznej powleczony i/lub zgranulowany z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej, który jest rozpylany jako środek wiążący i składnik aktywny ewentualnie powleczony i/lub zgranulowany z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej, który jest rozpylany jako środek wiążący, (2) poddaje się tabletkę nawilżaniu kolejno po etapie (1), (3) suszy się tabletkę kolejno po etapie (2), przy czym jako sacharyd o niskiej formowalności tłocznej stosuje się co najmniej jeden sacharyd wybrany z grupy obejmującej laktozę, mannitol, glukozę, sacharozę i ksylitol, jako sacharyd o wysokiej formowalności tłocznej stosuje się co najmniej jeden sacharyd wybrany z grupy obejmującej maltozę, maltitol, sorbitol i laktosacharozę, a stosunek mieszanki sacharydu o wysokiej formowalności tłocznej i sacharydu o niskiej formowalności tłocznej wynosi od 2 do 20% wagowych.

Stosowany w niniejszym opisie termin „o niskiej formowalności tłocznej” (stanowiący jeden ze składników według niniejszego wynalazku) oznacza sacharyd wykazujący ogólnie twardość od 0 do 1,96 N po sformułowiuu 150 mg sacharydu w tabletkę przy użyciu tłoka o średnicy (φ) wynoszącej 8 mm, pod ciśnieniem 9,8 x 10² kPa - 49,0 x 10² kPa. Do przykładowych sacharydów tego rodzaju należą: mannitol, glukoza, sacharoza, ksylitol itp., spośród których korzystne są laktoza i mannitol.

Sacharydów tych można używać pojedynczo lub w postaci mieszaniny, złożonej z dwóch lub większej ilości związków.

Stosowany w niniejszym opisie termin „sacharyd o wysokiej formowalności tłocznej” oznacza sacharyd, który, na ogół, przejawia twardość wynosząca 1,96 N lub więcej po sformułowaniu 150 mg sacharydu w tabletkę, przy użyciu tłoka o średnicy (φ) wynoszącej 8 mm, pod ciśnieniem wynoszącym od 9, 9 x 10 ² kPa do 49,0 x 102 kPa. Do przykładowych sacharydów tego rodzaju należą : maltoza, maltitol, sorbitol, oligosacharydy itp., spośród których korzystne są maltoza i maltitol.

Generalnie, jeśli chodzi o rodzaj oligosacharydu, jakieś szczególniejsze ograniczenia nie występują tak: długo, jak długo oligosacharyd ten wykazuje zdolność szybkiego rozpuszczania się w przedsionku jamy ustnej i złożony jest z dwu, lub więcej niż dwu reszt monosacharydow. Korzystne są oligosacharydy złożone z 2 - 6 reszt monosacharydów, przy czym nie są ograniczone ani typ, ani układ reszt monosacharydów składających się na oligosacharyd.

Oligosacharydy można podzielić na homooligosacharydy i heterooligosacharydy, w oparciu o typ i układ reszt monosacharydów składających się na oligosacharyd. Stosowane w sposobie według wynalazku oligosacharydem jest laktosacharoza w proszku (taka jak, na przykład, Nyuka Oligo LS-55P (nazwa wyrobu), wytwarzana przez firmę Hayashibara Shoji Co., Ltd.

Sacharydy można stosować pojedynczo lub w postaci mieszaniny złożonej z dwóch, lub większej ilości związków.

187 160

Formowana tłocznie rozpuszczająca się wewnątrzustnie, wypraska wytwarzana sposobem według wynalazku zawiera, jako składnik główny, sacharyd o niskiej formowalności tłocznej, przy czym mieszankę do tabletkowania zestawia się z zachowaniem udziału ilościowego sacharydu o wysokiej formowalności tłocznej w stosunku do sacharydu o niskiej formowalności tłocznej wynoszącego od 2 do 20%, korzystnie od 5 do 10%.

W przypadku, gdy ten udział ilościowy przy zestawianiu mieszanki wynosi mniej niż 2 %, nie daje się uzyskać odpowiedniej twardości tabletek, czego wynikiem jest łatwe łamanie się tabletek podczas ich przechowywania lub transportowania, albo przy wyjmowaniu ich z opakowania. W przypadku, gdy udział ten, przyjęty przy zestawianiu mieszanki, przewyższa 20% tabletki stają się nadmiernie twarde i nie można uzyskać pożądanego szybkiego ich rozpadu i rozpuszczenia w przedsionku jany ustnej. Korzystniejszy, z punktu widzenia skuteczności operacji granulowania (zwłaszcza wtedy, gdy bierze się pod uwagę możliwość prowadzenia procesu w skali przemysłowej), jest wspomniany udział ilościowy przy zestawianiu mieszanki mieszczący się w zakresie od 5 do 10%.

W sposobie według wynalazku substancję czynną, stosuje się w ilości zawierającej się między ilością klinicznie efektywną a 50% wagowymi w przeliczeniu na całą tabletkę, korzystnie w ilości zawierającej się między ilością klinicznie efektywną a 20% wagowymi w przeliczeniu na całą tabletkę.

Jako sacharyd o niskiej formowalności stosuje się laktozę lub mannitol, a jako sacharyd o wysokiej formowalności tłocznej stosuje się maltozę lub maltitol.

Korzystniej, w przeznaczeniu do wykorzystania w sposobie według wynalazku stosuje się granulki otrzymane za pomocą granulowania laktozy i/lub mannitolu (o niskiej formowalności tłocznej) z maltozą lub maltitolem (o wysokiej formowalności tłocznej) w ilości wynoszącej od 5 do 7,5% wag przeliczeniu na całkowity ciężar formowalnej tłocznie rozpuszczalnej wewnątrzustnie wypraski. Składnik aktywny można zmieszać w etapie stanowiącym:

(1) etap mieszania składnika aktywnego z sacharydem o niskiej formowalności tłocznej lub (2) etap mieszania składnika aktywnego z granulkami otrzymanymi w wyniku granulowania sacharydu o niskiej formowalności tłocznej z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej. Alternatywnie, składnik aktywny można zmieszać w etapie, stanowiącym:

(3) etap mieszania granulek otrzymanych w wyniku granulowania sacharydu o niskiej formowalności tłocznej z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej, z granulkami otrzymanymi w wyniku granulowania składnika czynnego z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej, (5) etapy powlekania sacharydu o niskiej formowalności tłocznej (rdzeń środkowy) sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej (pierwsza warstwa), a następnie składnikiem aktywnym (druga warstwa), oraz granulowania wytworzonego tak produktu z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej, lub (6) etap powlekania sacharydu o niskiej formowalności tłocznej składnikiem aktywnym i granulowania produktu po powlekaniu z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej. Korzystnie, sacharyd o wysokiej formowalności tłocznej można wprowadzić w ilości wynoszącej od 5 do 7,5 % wag w przeliczeniu na całkowity ciężar formowanej tłocznie rozpuszczalnej wewnątrzustnie wypraski, na przykład, całkowity ciężar sacharydu o niskiej formowalności tłocznej lub całkowity ciężar sacharydu o niskiej formowalności tłocznej i składnika aktywnego.

Rozkład wielkości ziarn i średnica cząstek nie są ograniczone w jakiś szczególny sposób tak długo, jak długo utrzymuje się płynność i przy tabletkowaniu można przyjąć zwykle stosowany rozkład wielkości ziarn. I tak, na przykład, wielkość cząstek może mieścić się w zakresie od 1000 - 10 pm.

Nie istnieją, jakieś szczególne ograniczenia, jeśli chodzi o rodzaj składników czynnych, których można użyć w preparatach wytwarzanych sposobem według wynalazku. Do korzystnych, przykładowych preparatów należą leki przenaczone dla chorych, którzy mają trudności w połykaniu tabletek, osób w podeszłym wieku i dzieci, leki przeznaczone dla chorych, którzy wymagają przyjmowania leków z pominięciem wody w trakcie wykonywania codziennych

187 160 czynności, preparaty przeznaczone dla chorych, w przypadku których zalecane jest ograniczenie picia wody oraz leki przeznaczone do przyjmowania w dużych dawkach.

Do podanych dla objaśnienia przykładowych leków o wysokiej wartości pod względem przydatności, należą leki następujące: środki zobojętniające kwas, takie jak wodorowęglan sodowy, wysuszony żel wodorotlenku glinowego, węglan wapniowy, wodorotlenek magnezowy, glinokrzemian magnezowy, syntetyczny krzemian glinowy, syntetyczny hydrokalcyt, wodorotlenek magnezowo-glinowy, żel wodorotlenku glinowego, produkt otrzymany w wyniku koprecypitacji wodorotlenku glinowego i wodorowęglanu sodowego, mieszanina wysuszonego żelu wodorotlenku glinowego i węglanu magnezowego, produkt otrzymany w wyniku koprecypitacji wodorotlenku glinowego, węglanu magnezowego i węglanu wapniowego, metakrzemian glinowo-magnezowy, glinokrzemian bis-magnezowo-bizmutowy, produkt otrzymany w wyniku koprecypitacji wodorotlenku magnezowego i siarczanu potasowoglinowego, sproszkowane muszle ostryg, kwas aminooctowy, ekstrakt z lulecznicy kraińskiej itp.;

- antagoniści receptora serotoniny 5HT3, tacy jak chlorowodorek (R)-5-[(1-metylo-3indolilo)karbonylo]-4,5,6,7-tetrahydro-IH-benzimidazolu i jego sole, ondasetron, granisetron itp.;

- niesteroidowe leki przeciwzapalne, takie jak indometacyna, ibuprofen, ibufenak, alklofenak, diklofenak, kwas mefenamowy, flurbiprofen, kwas flufenamowy, ketoprofen, fenylobutazon, salicylan metylu itp.;

- steroidowe leki przeciwzapalne, takie jak kortyzon, hydrokortyzon, prednizolon, deksametazon, dipropionian betametazonu, walerianian betametazonu, prednizolon, triamcinolon, acetonid fluocynolonu itp.;

- leki moczopędne, takie jak bendroflumetiazyd, politiazyd, metyklotiazyd, trychlormetiazyd, cyklopentiazyd, pentylhydrochlorotiazyd, hydrochlorotiazyd, bumetanid itp.

- leki antypsychotyczne, takie jak emonapryd, diazepam, nitrazepam, flunitrazepam, lorazepam, prazepam, fludiazepam, klonazepam, chlorpropmazyna, rezerpina, klofluperol, tryfluperydol, haloperydol, moperon, bromperydol, etyzolam itp.;

- leki nasenne, takie jak barbital, tiopental, fenobarbital, cyklobarbital, lormetazepam, triazolam, alprazolam itp.;

- leki przeciwpadaczkowe, takie jak etosuksymid, sól sodowa kwasu walproinowego, acetazolamid, meprobamat itp.;

- leki przeciw parkinsonizmowi, takie jak chlorzoksanon, lewodopa itp.;

- leki przeciwwymiotne, takie jak metoklopramid, chlorowodorek metoklopramidu itp.;

- leki hormonalne, takie jak insulina, testosteron, metylotestosteron, progesteron, estradiol itp.;

- leki przeciwbólowe, takie jak morfina, aspiryna, kodeina, acetanilid, aminopiryna, loksoprofen itp.;

- „sulfaleki”, takie jak sulfamina, sulfamonometoksina, sulfametyzol itp.;

- leki rozszerzające naczynia wieńcowe, takie jak nitrogliceryna, diazotan izosorbidu, tetraazotan pentaerytrytylu, Propatynitrate, dipirydamol, chlorowodorek papaweryny itp.;

- antagoniści receptora H₂, tacy jak famotydyna, cymetydyna, chlorowodorek ranitydyny, chlorowodorek octanu roksatydyny itp.;

- leki arytmiczne, takie jak ajmalina, pidolol, propranolol, chinidyna, amrynon, milrynon itp.;

- leki nasercowe, takie jak kofeina, digoksyna, digitoksyna itp.;

- antagoniści Ca, tacy jak chlorowodorek nikardypiny, chlorowodorek diltiazemu, niwadypina, nifedypina, nitrendypina, Nisoldipine, nimodypina, niludypina itp.;

- leki przeciwhistaminowe, takie jak chlorowodorek difenhydraminy, karbinoksamina, difenylpiralina, fenbenzamina, maleinian chlorfeniraminy, maleinian bromfeniraminy, difenyloimidazol, klemizol itp.;

- antybiotyki, takie jak tetracyklina, oksytetracyklina, metacyklina, doksycyklina, minocyklina, chloramfenikole, erytromycyny, linkomycyna, penicylina G, klindamycyna, kanamycyna, chloramfenikol, fradiomycyna, streptomycyna, gentamycyna itp.;

187 160

- leki przeciwnowotworowe, takie jak 5-fluorouracyl, uracyl, cytarabina, floksurydyna, busulfan, aktynomycyna, bleomycyna, mitomycyna itp.;

- leki przeciwcukrzycowe, takie jak glibenklamid, Epalrestat itp.

- leki przeciwdnawe, takie jak allopurynol, kolchicyna, benzbromaron i tp.;

- leki przeciwuczuleniowe, takie jak fumaran ketotyfenu, kromoglikan sodowy, Amlexanox itp,;

- leki obniżające ciśnienie, takie jak klonidyna, atenalol, doksazosyna, Bisoprolol, cylazapryl, lizynopryl, nilwadypina, manidypina, diazotan izosorbidu, diltiazem, nikorandyl, siarczan guanetydyny, chlorowodorek amosulalolu, alacepryl, chlorowodorek delaprylu, maleinian enalaprylu itp.;

- leki działające na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak chlorowodorek indeloksazyny, chlorowodorek tiaprydu, chlorowodorek bifemelanu itp.;

- aktywatory kanału potasowego, takie jak YM934 [N-tlenek 2-(3,4-dihydro-2,2dimetylo-6-mtro-2H-1,4-benzoksazyn-4-ylo)-pirydyny] itp.;

- leki rozluźniające mięśnie szkieletowe, takie jak sól sodowa dantrolenu itp.;

- leki przeciwskurczowe, takie jak chlorowodorek eperyzonu, chlorowodorek tyzanidyny, butyloskopolamina, metylobromek atropiny itp.;

- leki antyhiperlipemiczne, takie jak symwastatyna, sól sodowa prawastatyny itp.;

- leki rozszerzające oskrzela, takie jak fumaran formoterolu, siarczan salbutamolu, chlorowodorek prokaterolu itp.;

- leki blokujące receptory a-adrenergiczne, takie jak chlorowodorek tamsulozyny, prazosyna itp.;

- leki obniżające poziom cukru w krwi;

- doustne środki antykoncepcyjne;

- leki przeciwbólowe/przeciwzapalne, takie jak loksoprofen itp.;

- leki poprawiające motoryczność przewodu pokarmowego, takie jak domperydon, cyzapryd itp.

- leki przeciw nieżytowi żołądka i przeciw wrzodowi żołądka, takie jak teprenon itp.;

- leki przeciw osteoporozie, takie jak alfakalcydol itp.;

- leki przeciw przerostowi prostaty, takie jak octan chlormainonu itp.;

- leki wykrztuśne, takie jak amboksol itp.;

- leki przeciw nieżytowi nosa alergicznemu, takie jak oksatomid, ketotifen itp.,

- leki przeciwastmatyczne, takie jak azelastyna, prokaterol, terfenadyna itp; oraz

- leki dla zwierząt, o działaniu przeciwgorączkowym/przeciwbólowym/przeciwzapalnym, przeciw wrzodom przewodu pokarmowego itp., oraz organopreparaty zwierzęce przeznaczone do leczenia narządów rozrodczych itp.

Oprócz tego, z uwagi na to, że formowana tłocznie rozpuszczalna wewnątrzustnie wypraska wytworzona sposobem według wynalazku przyjmowana jest przez chorego z rozpadaniem się i rozpuszczaniem w przedsionku jamy ustnej, stosowana być może ona w tych przypadkach, w których składnik czynny zostaje wchłonięty właśnie w przedsionku jamy ustnej, a więc stosownie do okoliczności. Pod tym względem, poza powyżej wspomnianymi składnikami aktywnymi, można przykładowo wymienić wyszczególnione poniżej peptydy.

I tak, zgodnie z niniejszym wynalazkiem, jako składników aktywnych użyć można skutecznie peptydów, które są podatne na rozkład w górnej części przewodu pokarmowego, ale ulegają wchłonięciu w dolnej części przewodu pokarmowego i przejawiają działanie fizjologiczne, a zatem rozmaitych polipeptydów, białek i ich pochodnych itp., reprezentatywnych z tego punktu widzenia. Do przykładowych tego rodzaju peptydów należą: insulina, kalcytonina, angiotensyna, wazopresyna, desmopresyna, LH-RH (hormon uwalniający hormon luteinizujący), somatostatyna, glukagon, oksytocyna, gastryna, cyklosporyna, somatomedyna, sekretyna, h-ANP (ludzki przedsionkowy peptyd sodopędny), ActH (hormon adrenokortykotropowy), MSH (hormon stymulujący melanofory), β-endorfina, dipeptyd muramylowy, enkefalina, neurotensyna, bembozyna, VIP (wazoaktywny polipetyd jelitowy), CCK-8 (cholecytokinina-8) , PTH (parathormon), CGRP (peptyd związany z genem kalcytoniny), TRH (hormon uwalniający tyreotropinę), endotelina, hGH (ludzki hormon wzrostu) i cytokiny, ta12

187 160 kie jak interleukina, interferon, czynnik pobudzający wzrost kolonii, czynnik martwicy nowotworu itd., jak również pochodne tych peptydów.

Do wymienionych powyżej peptydów i białek należą, oprócz występujących w przyrodzie, także ich farmakologicznie aktywne pochodne i homologi. I tak, na przykład, przez „kalcytoninę”, której można używać zgodnie z niniejszym wynalazkiem, rozumie się także jej analogi, takie jak [Asu 1,7]-węgorzowa kalcytonina (elkatonina), oprócz substancji występujących w przyrodzie, takich jak kalcytonina łososiowa, kalcytonina ludzka, kalcytonina świńska, kalcytonina węgorzowa i kalcytonina drobiowa. Jeśli chodzi o insulinę, rozumie się przez to insulinę ludzką, insulinę świńską i insulinę bydlęcą a także ich homologi, takie jak rekombinanty genetyczne itp.

Korzystnymi składnikami aktywnymi, których można używać zgodnie z niniejszym wynalazkiem, są famotydyna, chlorowodorek tamsulozyny i YM934.

Nie istniejąjakieś szczególne ograniczenią jeśli chodzi o rodzaj składników aktywnych i w preparatach używać można nie tylko leków farmaceutycznych, ale także rozmaitych innych substancji, wykorzystując ich charakterystyczne właściwości. I tak, na przykład, może to być lek diagnostyczny, taki jak środek kontrastowy itp., odżywka, pokarm o funkcji fizjologicznej i leki stosowane podpoliczkowo, takie jak lek usuwający cuchnący oddech, środek odsłaniający osad nazębny itp.

Składnik aktywny można stosować w ilości wynoszącej 50% (wag/wag), lub mniejszej, korzystnie w ilości wynoszącej 20% (wag/wag) lub mniejszej, w przeliczeniu na całkowity ciężar składników, aczkolwiek ilość ta zmienia się w zależności od charakteru danego, zastosowanego w tym przypadku, składnika aktywnego.

Tworzywo do wytwarzania formowanych tłocznie rozpuszczalnych wewnątrzustnie wyprasek wytwarzanych sposobem według wynalazku otrzymuje się za pomocą zgranulowania sacharydu o niskiej formowalności tłocznej z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej. Użycie tego rodzaju surowca czyni możliwym wytwarzanie rozpuszczających się wewnątrzustnie, wyprasek formowanych tłocznie, które szybko rozpadają się i rozpuszczają w przedsionku jamy ustnej. W rezultacie, w przypadku wytwarzania formowanych tłocznie wyprasek, pożądane wyroby otrzymać można za pomocą dodania przewidzianego składnika aktywnego zasadniczo w jednym etapie procesu produkcyjnego. Składnik aktywny może być obecny w każdej części formowanych tłocznie rozpuszczalnych wewnątrzustnie wyprasek według niniejszego wynalazku.

Podane dla objaśnienia przykłady tworzyw zawierających składnik aktywny obejmują (bez ograniczania się do konkretnie tych): (I) surowiec złożony z granulek wytworzonych za pomocą zgranulowania składnika aktywnego i sacharydu o niskiej formowalności tłocznej z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej, (Π) surowiec złożony ze składnika aktywnego i granulek wytworzonych za pomocą zgranulowania sacharydu o niskiej formowalności tłocznej z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej, (III) surowiec złożony z granulek wytworzonych za pomocą zgranulowania sacharydu o niskiej formowalności tłocznej z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej i innych granulek wytworzonych za pomocą zgranulowania składnika aktywnego z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej, (IV) surowiec złożony z granulek wytworzonych za pomocą zgranulowania sachrydu o niskiej formowalności tłocznej ze składnikiem aktywnym i sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej w dowolnym porządku, (V) surowiec wytworzony za pomocą powleczenia sacharydu o niskiej formowalności tłocznej (rdzeń środkowy) sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej (warstwa pierwsza) i powleczenia otrzymanego tak produktu składnikiem aktywnym (warstwa druga), a następnie zgranulowania otrzymanego produktu z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej (warstwa trzecia), oraz (VI) surowiec wytworzony za pomocą powleczenia sacharydu o niskiej formowalności tłocznej ze składnikiem aktywnym i zgranulowania powleczonego produktu sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej.

Składnik aktywny można wprowadzać do dowolnej części kompozycji i w dowolnym etapie procesu produkcyjnego.

Szczególnie korzystnym wykonaniem niniejszego wynalazku jest wspomniana powyżej konstrukcja (V), gdy dawka składnika aktywnego jest krańcowo mała i bardzo trudno jest

187 160 uzyskać równomierność rozprowadzenia składnika aktywnego. W przypadku, gdy składnik aktywny odznacza się niską formowalnością tłoczną, korzystne są powyżej wspomniane konstrUkcje (I) lub (III). W rezultacie, każda z formowanych tłocznie rozpuszczalnych wewnątrzustnie wyprasek wytwarzanych sposobem według wynalazku zawiera składnik aktywny, sacharyd o niskiej formowalności tłocznej i sacharyd o wysokiej formowalności tłocznej i otrzymana jest za pomocą poddania granulek ostatecznie zgranulowanych z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej formowaniu tłocznemu.

Ogólnie, korzystnie stosuje się te składniki aktywne, które podczas rozpuszczania się nie powodują odczuwania nieprzyjemnego smaku. W przypadku użycie składnika o nieprzyjemnym smaku, korzystnie stosuje się obróbkę maskującą (na przykład zgodnie z WO 92/09275).

Poza tym, w przypadku, gdy pożądane jest sformułowanie składnika aktywnego w postać o przedłużonym uwalnianiu, korzystnie dokonuje się odpowiedniej, typowej obróbki zapewniającej otrzymanie postaci o przedłużonym uwalnianiu (na przykład zgodnie z patentem kanadyjskim nr 2038400-0) tak, że uzyskuje się regulowane uwalnianie składnika aktywnego z wytworzonych granulek.

Preparat stały wytwarzany sposobem według wynalazku odznacza się wytrzymałością dostateczną, jeśli chodzi o manipulowanie (w szczególności dotyczy to manipulacji dokonywanych w procesie produkcyjnym) i dlatego może być praktycznie użytkowany w taki sam sposób jaki przyjęty jest w przypadku zwykłych tabletek.

Stosowany w niniejszym opisie termin „wytrzymałość dostateczna jeśli chodzi o manipulacje dokonywane w procesie produkcyjnym” oznacza taką wytrzymałość, która pozwala tabletkom zachować trwałość (całość) co najmniej w warunkach operacji pakowania w listki, a także w warunkach innych manipulacji, takich jak dostarczanie, przenoszenie itp.

Twardość tabletek w kierunku wzdłużnym można wykorzystać jako wskaźnik wytrzymałości, nadający się do wykorzystania przy pakowaniu w tak zwane „listki”. Jest to ta wytrzymałość, która wymagana jest w przypadku wyjmowania preparatu za pomocą wypchnięcia go poprzez arkusz pokrywający opakowania stanowiącego typowy listek. Twardość ta jest zmienna, zależnie od wielkości i kształtu tabletek i korzystnie może wynosić 0,98 N, lub więcej, gdy tabletka ma średnicę około 8,0 mm, 1,47 N, lub więcej, dla średnicy około 10,0 mm i 1,96 N, lub więcej, dla średnicy około 12,0 mm. Preparat stały ma wytrzymałość dostateczną do tego, aby można go było, bez uszkodzenia, wyjmować z opakowania listkowego, niezależnie od wielkości tabletki.

W przypadku, gdy ma się do czynienia z opakowaniem w postaci buteleczek (opakowaniem jest pojemnik wykonany ze szkła, tworzywa sztucznego itd., w którym umieszczone są tabletki), korzystnie tabletki mają wytrzymałość wynoszącą 2,94 N, lub więcej, przy czym jest to wytrzymałość potrzebna do zachowania przez tabletki trwałości (całości) w warunkach kontaktu tabletek ze sobą i ze ścianami pojemnika przy jego przenoszeniu lub napełnianiu. Preparat według niniejszego wynalazku odznacza się wytrzymałością dostateczną, jeśli chodzi o transport i dostarczanie opakowania w postaci buteleczek zawierających ten preparat.

Stosowany w niniejszym opisie termin „szybki rozpad i rozpuszczanie” oznacza praktycznie wystarczająco szybkie rozpadanie się lub rozpuszczanie preparatu w ślinie w przedsionku jamy ustnej, bez przyjmowania wody.

Termin „praktycznie wystarczająca szybkość rozpadania się i rozpuszczania” oznacza, że preparat rozpada się, lub rozpuszcza, w przedsionku jamy ustnej na ogół w ciągu około 1 120 sekund, korzystnie w ciągu około 1-60 sekund, korzystniej w ciągu około 1 - 40 sekund, z tym, że zaistnieć tu mogą odchylenia zależne od specyfiki przyjmowania leku przez poszczególnych chorych.

Preparat wytwarzany sposobem według wynalazku szybko zostaje rozkruszony działaniem śliny w przedsionku jamy ustnej i stopniowo rozpada się lub rozpuszcza, przy czym to rozpadanie się lub rozpuszczanie staje się szybsze w przypadku wywierania na preparat ciśnienia wewnątrzustnego, a mianowicie nacisku występującego między górną szczęką a językiem, albo ruchu „liżącego” itp.

187 160

Osoba o wysuszonych ustach, lub o niewielkiej ilości śliny w przedsionku jamy ustnej, może przyjmować preparat posługując się zimną lub ciepłą wodą pobieraną do ust w ilości wystarczającej do zwilżenia przedsionka jamy ustnej.

Preparat można połknąć razem w niewielką ilością wody po rozpadnięciu się lub rozpuszczeniu preparatu w przedsionku jamy ustnej lub gdy rozpadł się on lub rozpuścił tylko częściowo. Takie i w przypadku takiego sposobu podawania preparatu według niniejszego wynalazku, przejawiają się takie jego zalety, jak łatwość przełknięcia, niewielka ilość wody potrzebna do tego itp.

Oczywiście, preparat można przyjmować razem z wodą, z uniknięciem problemów podobnych do tych, które pojawiają się w przypadku zwykłych tabletek.

Preparat można stosować w dowolny sposób odnoszący się do przyjmowania leków, zgodnie z wyborem lub stanem zdrowia każdego pacjenta, oczywiście jeżeli nie występują żadne ograniczenia odnoszące się do składnika aktywnego zawartego w tym preparacie. (Sposób wytwarzania)

Poniżej opisano szczegółowo sposoby wytwarzania formowanych tłocznie rozpuszczalnych wewnątrzustnie wyprasek, przy czym sposoby te nie ograniczają. zakresu niniejszego wynalazku.

Sposób pierwszy.

Do sacharydu o niskiej formowalności tłocznej dodaje się składnik aktywny i utworzoną mieszaninę poddaje się granulowaniu z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej. W wytworzonych granulkach, granulki składnika aktywnego i granulki sacharydu o niskiej formowalności tłocznej połączone są z granulkami sacharydu o wysokiej formowalności tłocznej. Korzystnie, utworzone granulki można w dalszym ciągu poddać granulowaniu z sacharydem o wysokim stopniu formowalności tłocznej. Wytworzone tak granulki poddaje się formowaniu tłocznemu, w wyniku czego otrzymuje się, na przykład, rozpuszczalne wewnątrzustnie tabletki.

Sposób drugi.

Sacharyd o niskiej formowalności tłocznej poddaje się granulowaniu z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej. Otrzymane granulki miesza się ze składnikiem aktywnym i utworzoną mieszaninę poddaje się formowaniu tłocznemu, w wyniku czego otrzymuje się, na przykład, rozpuszczalne wewnątrzustnie tabletki.

Sposób trzeci.

Sacharyd o niskiej formowalności tłocznej poddaje się granulowaniu z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej, w wyniku czego otrzymuje się granulki. Osobno poddaje się granulowaniu składnik aktywny z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej, w wyniku czego również otrzymuje się granulki. Obie porcje granulek miesza się ze sobą i poddaje formowaniu tłocznemu, w wyniku czego otrzymuje się, na przykład, rozpuszczalne wewnątrzustnie tabletki.

Sposób czwarty.. .

Sacharyd o niskiej formowalności tłocznej poddaje się granulowaniu ze składnikiem czynnym i sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej, w dowolnej kolejności. Utworzone granulki poddaje się formowaniu tłocznemu, w wyniku czego otrzymuje się, na przykład, rozpuszczalne wewnątrzustnie tabletki.

Sposób piąty.

Sacharyd o niskiej formowalności tłocznej (rdzeń środkowy) powleka się sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej (warstwa pierwsza), a następnie składnikiem aktywnym (warstwa druga). Utworzony produkt poddaje się granulowaniu z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej (warstwa trzecia). Wytworzone granulki poddaje się formowaniu tłocznemu, w wyniku czego otrzymuje się, na przykład, rozpuszczalne wewnątrzustnie tabletki. Sposób szósty.

Sacharyd o niskiej formowalności tłocznej powleka się składnikiem aktywnym i powleczony produkt poddaje się granulowaniu z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej.

187 160

Otrzymane granulki poddaje się formowaniu tłocznemu, w wyniku czego otrzymuje się, na przykład, rozpuszczalne wewnątrzustnie tabletki.

Granulowania dokonać można z wykorzystaniem, na przykład granulatora fluidyzacyjnego (produkcji firmy Ohgawara Seisakusho), mieszalnika pionowego (produkcji firmy Sanei Seisakusho), granulatora z mieszadłem (produkcji firmy Fukae Kogya) itp., za pomocą zmieszania składnika aktywnego z sacharydem niskiej formowalności tłocznej i innymi środkami dodatkowymi powleczenia i/lub zgranulowania utworzonej mieszaniny przy użyciu wodnego roztworu sacharydu o wysokiej formowalności tłocznej, jako środka wiążącego. Dla pełniejszego objaśnienia można dodać, że w przypadku zastosowania granulatora fluidyzacyjnego, granulowanie prowadzi się tak, aby otrzymać granulki o pożądanej wielkości cząstek, zgodnie z ogólnie przyjętymi warunkami prowadzenia takiej operacji, na przykład pod ciśnieniem natrysku wynoszącym od 0,29 x 10² kPa do 1,96 x 10² kPa i w temperaturze od 20 do 30°C. W takim przypadku, efekty niniejszego wynalazku można jeszcze poprawić przez wprowadzenie wstępnej obróbki w operacji granulowania, polegającej na dokonaniu naniesienia na drobnoziarniste granulki powłoki, za pomocą bocznego natrysku przy użyciu części środka wiążącego.

Formowania tłocznego dokonać można za pomocą tabletkowania przy użyciu tabletkarki typu ogólnie stosowanego przy prasowaniu tabletek, takiej jak tabletkarka uderzeniowa (produkcji firny Kikusui Seisakusho), tabletkarka obrotowa (produkcji firmy Hata Seisakusho) itp. Ciśnienie stosowane przy tabletkowaniu można, ewentualnie, odpowiednio dobrać w zależności od twardości i charakterystyki rozpuszczania się wytworzonych tabletek, a zatem nie jest ono ograniczone do konkretnych wartości. Jeśli chodzi o uformowaną tłocznie rozpuszczalną wewnątrzustnie wypraskę według niniejszego wynalazku, twardość tabletki po tabletkowaniu można jeszcze poprawić, z jednoczesnym utrzymaniem właściwości związanych z rozpuszczaniem się, przez odpowiednie poprowadzenie obróbki w etapie napryskiwania fizjologicznie dozwolonym rozpuszczalnikiem organicznym lub wodą, z następującym po tym suszeniem, w etapie z obróbką mokrą i suszeniem itp.

Preparat wytworzony sposobem według wynalazku może zawierać rozmaite środki dodatkowe, ogólnie używane do wytwarzana tabletek, w takim zakresie, w jakim nie szkodzą one efektom niniejszego wynalazku.

Do tego rodzaju środków dodatkowych należą środki rozsadzające, środki wiążące, środki zakwaszające, środki wytwarzające pęcherze, sztuczne środki słodzące, środki zapachowe, środki poślizgowe, środki barwiące itp.

Do przytoczonych przykładowo dla objaśnienia środków rozsadzających należy skrobia, taka jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana itp., jak również sól wapniowa karmelozy itp.

Do przytoczonych przykładowo dla objaśnienia środków wiążących należy sproszkowana guma arabska, żelatyna, pullulan itp.

Do przytoczonych przykładowo dla objaśnienia środków zakwaszających należy kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas jabłkowy.

Do przytoczonych przykładowo dla objaśnienia środków wytwarzających pęcherze, należy wodorowęglan wapniowy itp.

Do przytoczonych przykładowo dla objaśnienia sztucznych środków słodzących należy sól sodowa sacharyny, sol dwupotasowa glicyryzyny, aspartam, Stevia, Thaumatin itp.

Do przytoczonych przykładowo dla objaśnienia środków zapachowych należy aromat cytrynowy, aromat limetowy, aromat pomarańczowy, mentol itp.

Do przytoczonych przykładowo dla objaśnienia środków poślizgowych należy stearynian magnezowy, ester sachorozy z kwasem tłuszczowym, glikol polietylenowy, talk, kwas stearynowy itp.

Do przytoczonych przykładowo dla objaśnienia środków barwiących należą barwniki spożywcze, takie jak Food Yellow nr 5, Food Red nr 2, Food Blue nr 2 itp, jak również spożywcze barwniki lakowe, czerwień żelazowa itp.

Wspomnianych powyżej środków dodatkowych używać można pojedynczo lub w postaci mieszaniny dwóch lub więcej niż dwóch środków, z wprowadzeniem ich w ewentualnie

187 160 dodanym specjalnym etapie procesu wytwarzania formowanych tłocznie wyprasek rozpuszczalnych wewnątrzustnie, na przykład wtedy, gdy składnik aktywny zostaje zmieszany z sacharydem o niskiej formowalności tłocznej, albo wtedy, gdy miesza się roztwór powlekający, sporządzony przez rozpuszczenie składnika aktywnego razem z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej w wodzie, albo w etapie poprzedzającym wspomniane etapy, lub następującym po nich.

Zastosowalność przemysłowa.

Formowane tłocznie, rozpuszczalne wewnątrzustnie wypraski wytworzone sposobem według wynalazku wykazuj ą doskonałą rozpuszczalność, właściwą sacharydom o niskiej formowalności tłocznej i doskonałe rozpadanie się, wynikające z wysokiej rozpuszczalności, ponieważ każda tabletka zawiera, jako składnik główny, sacharyd o niskiej formowalności tłocznej oraz sacharyd o wysokiej formowalności tłocznej, użyty przy zestawianiu mieszanki w stosunku od 2 do 20% wag, korzystnie od 5 do 10*% wag, przy czym zastosowanie sacharydu o wysokiej formowalności tłocznej zapewnia uzyskanie innych jeszcze, pożytecznych właściwości fizycznych, takich jak odpowiednia twardość itp., których nie daje się stwierdzić w przypadku typowych, formowanych tłocznie tabletek rozpuszczających się wewnątrzustnie.

Formowane tłocznie rozpuszczalne wewnątrzustnie wypraski wytwarza się w procesie obejmującym zwykle prowadzone etapy, a mianowicie granulowanie i tabletkowanie, z pominięciem etapu liofilizacji, będącego etapem istotnym w przypadku wytwarzania typowych, formowanych tłocznie wyprasek rozpuszczających się wewnątrzustnie. Dzięki temu, wypraski według niniejszego wynalazku można wytwarzać, i to z dużą wydajnością, w sposób oszczędny, ponieważ nie ma w tym przypadku potrzeby stosowania specjalnej aparatury do liofilizacji.

Poza tym, odpowiednia twardość formowanych tłocznie rozpuszczalnych wewnątrzustnie wyprasek umożliwia łatwość manipulowania nimi tak w trakcie etapów procesu produkcyjnego, jak i podczas dystrybucji.

Formowaną tłocznie rozpuszczalną wewnątrzustnie wypraskę można stosować w tych przypadkach, w których składnik aktywny ulega wchłonięciu w przedsionku jamy ustnej, stosownie do okoliczości.

Próbę twardości można wykonać w zwykły sposób, na przykład przez poddanie próbek badaniu przy użyciu twardościomierza Schleunigera (produkcji firmy Schleuniger).

Najlepszy sposób wykonania wynalazku.

Następujące przykłady podano w celu dalszego objaśnienia niniejszego wynalazku, ale bez ograniczania zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób.

(Przykłady badawcze).

Aby dokonać dalszego, szczegółowego opisu korzyści uzyskiwanych dzięki niniejszemu wynalazkowi, dokonano pomiarów właściwości tabletek wytwarzanych w przykładach.

(1) Próba twardości.

Twardość zmierzono przy użyciu twardościomierza stosowanego do pomiarów twardości tabletek (produkcji firmy Schleuniger). Każdy test przeprowadzono 3-10 razy (n = 3 do 10) i stosowano następnie średnią z wyników.

(2) Test rozpadu-rozpuszczania się w przedsionku jamy ustnej z pominięciem użycia wody.

Próbki sformowanych tłocznie wyprasek: umieszczono w przedsionku jamy ustnej zdrowych mężczyzn-ochotników, z pominięciem użycia wody (a więc bez utrzymywania w ustach wody) i zmierzono czas potrzebny do całkowitego rozpadnięcia się i rozpuszczenia próbki w ślinie w przedsionku jamy ustnej.

(3) Test rozpadu.

Pomiaru rozpadu wyprasek dokonano zgodnie z wymaganiami testu rozpadu opisanego w The Japanese Pharmacopoeia, wyd. XII (określanego w dalszej części niniejszego opisu jako „test rozpadu JP”). Każdy test przeprowadzono 6 razy i stosowano następnie średnią z wyników.

Ponieważ właściwości fizykochemiczne i ilość składnika aktywnego wywierają wpływ na twardość, a na czas rozpuszczania tabletek według niniejszego wynalazku w przedsionku

18*7 160 jamy ustnej jedynie w rzadkich przypadkach, w niektórych z następujących przykładów nie stosowano składnika aktywnego.

Przykład 1

W 180 ml wody rozpuszczono 20 g maltozy (produkcji firmy Hayashibara Shoi). Przy użyciu utworzonego wodnego roztworu maltozy, 400 g mannitolu (produkcji firmy Towa Kasei Kogya) poddano granulowaniu przy użyciu granulatora ze złożem fluidalnym (produkcji firmy Ohgawara Seisakusho). W przypadku tego przykładu dokonano powleczenia drobnoziarnistych cząstek, z zastosowaniem ciśnienia natrysku wynoszącego 2,94 kPa dla pierwszych 10 g maltozy, po czym granulowanie prowadzono pod ciśnieniem natrysku wynoszącym 0,49 x 10² kPa (średnica średnia cząstek : 184 pm). Po wysuszeniu, domieszano stearynian magnezowy w ilości wynoszącej 0,5% i wytworzone tak granulki wprowadzono do tabletkarki rotacyjnej (produkcji firmy Hata Seisakusho) ze stemplem 10 mmR o średnicy (φ) 10 mm, w wyniku czego otrzymano tabletki, z których każda ważyła 300 mg. Próbę twardości powtórzono 3 razy (n = 3).

Przykład 2

Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast maltozy użyto maltitolu (produkcji firmy Towa Kasei Kogyo). Średnica średnia cząstek wynosiła w przypadku wytworzonych granulek 158 pm.

Przykład 3

Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast maltozy użyto sorbitolu (produkcji firmy Towa Kasei Kogyo). Średnica średnia cząstek wynosiła w przypadku wytworzonych granulek 146 pm.

Przykład 4

Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast mannitolu użyto laktozy (produkcji firmy Domo Milk). Próbę twardości powtórzono 3 razy (n = 3) . Średnica średnia c^tekwyrnosiła w przepadku wytworzonych granukk 136 pm.

Przykład 5

Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast maltozy użyto oligosacharydu Nyuka Oligo LS-55P (produkcji firmy Hayashibara Shoji). Próbę twardości powtórzono 3 razy (n = 3. . Średnica średnia cząsseek wynosiła w przypadku wytworzonych granulek 192 pm.

Przykład 6

Zmieszano 200 g laktozy z 200 g mannitolu, po czym utworzoną mieszaninę poddano granulowaniu przy użyciu granulatora fluidyzacyjnego, przy użyciu 20 g maltitolu rozpuszczonego w 80 g wody. W przypadku tego przykładu, granulowanie prowadzono pod ciśnieniem natrysku wynoszącym 0,49 x 10² kPa (średnica średnia cząstek wynosiła 202 pm). Po wysuszeniu, domieszano stearynian magnezowy w ilości 0,5% i utworzone granulki wprowadzono do tabletkarki rotacyjnej ze stemplem 10 mmR, o średnicy (φ) wynoszącej 10 mm, w wyniku czego otrzymano tabletki, z których każda ważyła 300 mg. Próbę twardości powtórzono 3 razy (n== 3..

Tabela 1

	Stosunek ilościowy	Ciśnienie	Twardość	Czas
Przykład nr	cukier o niskiej formowalności tłocznej/cukier o wysokiej formowalności tłocznej	przy tabletkowaniu (N/stempel)	(N)	* (sec)
1	mannitol:maltoza 20:1	297	5,8	15
4	laktoza: maltoza 20:1	327	5,2	15
5	mannitol:oligosacharyd 20:1	432	3,5	20
6	mannitol:laktoza:maltoza 10:10:1	380	3,6	16

*’ czas rozpadu-rozpuszczenia w przedsionku jamy ustnej.

187 160

Przykład 7

Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast mannitolu użyto glukozy (produkcji firmy Nippon Shokuhin Kako), w wyniku czego otrzymano granulki (o średnicy średniej wynoszącej 295 gm). Po wysuszeniu granulki wprowadzono do olejowej prasy hydraulicznej ze stemplem 10 mmR o φ = 10 mm i stosując ciśnienie wynoszące 19,6 x 10² kPa otrzymano tabletki, z których każda ważyła 300 mg.

Przykład 8

Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie 7, z tą różnicą, że zamiast glukozy użyto ksylitolu (produkcji firmy Towa Kasei Kogyo).

Przykład 9

Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie 7, z tą różnicą, że zamiast glukozy użyto sacharozy (produkcji firmy Nisshin Seito). Średnica średnia cząstek wynosiła w przypadku wytworzonych granulek 355 fan.

Przykład 10

Zmieszano ze sobą 2,832 kg mannitolu, 2,832 kg laktozy, 1,0 kg famotydynyi 0,225 kg aspartamu i utworzoną mieszaninę poddano granulowaniu, z tym, że dokonano powleczenia drobnoziarnistych cząstek, z zastosowaniem ciśnienia natrysku wynoszącego 3,92 x 10² kPa dla pierwszego 1,0 kg 15% wodnego roztworu maltozy, po czym granulację prowadzono dalej. Następnie, na wytworzone granulki, w ten sam sposób, natryśnięto 77,8 g β-cyklodekstryny i 8,6 g mentolu w postaci zawiesiny wodnej. Po wysuszeniu, domieszano stearynian wapniowy w ilości 1%, po czym otrzymane granulki wprowadzono do tabletkarki rotacyjnej ze stemplem 9,6 mmR, o φ = 8 mm i stosując ciśnienie wynoszące 82,3 x 102 kPa/stempel otrzymano tabletki, z których każda ważyła 150 mg. Wytworzone tabletki wykazywały czas rozpadu-rozpuszczania w przedsionku jamy ustnej wynoszący 15 sekund oraz twardość (n = 5) wynoszącą 3,8 N.

Przykład 11

Zmieszano ze sobą 20 g famotydyny, 270 g laktozy, 40 g mannitolu, 8 g aspartamu i 2 g cytrynianu sodowego i utworzoną mieszaninę poddano granulowaniu przy użyciu granulatora fluidyzacyjnego (produkcji firmy Ohgawara Seisakusho), z zastosowaniem 16 g maltozy rozpuszczonej w 144 g wody. W przypadku tego przykładu dokonano powleczenia drobnoziarnistych cząstek pod ciśnieniem natrysku wynoszącym 2,94 x 102 kPa dla pierwszych 8 g maltozy, po czym granulowanie prowadzono pod ciśnieniem natrysku wynoszącym 0,49 x 1 ()2 kPa (średnica średnia cząstek : 198 gm). Po przeprowadzeniu granulacji, na otrzymane granulki natryśnięto, w ten sam sposób, 0,34 g mentolu i 2,46 g β-CD w postaci zawiesiny w gorącej wodzie. Po wysuszeniu, domieszano stearynian magnezowy w ilości 0,5% i wytworzone granulki wprowadzono do tabletkarki rotacyjnej (produkcji firmy Hata Seisakusho), ze stemplem 10 mmR, o φ = 10 mm, i pod ciśnieniem wynoszącym 130,3 x 102 kPa/stempel, otrzymano tabletki, z których każda waży 355,3 mg. Wytworzone tabletki wykazywały czas rozpadu-rozpuszczania w przedsionku jamy ustnej wynoszący 15 sekund i twardość (n = ) ) wynoszącą 3,7 N.

Przykład 12

W 189 g wody rozpuszczono 21 g maltozy. Przy użyciu utworzonego wodnego roztworu maltozy, mieszaninę złożoną z 396,9 g maannitolu i 3,5 g glibenklamidu poddano granulowaniu z zastosowaniem granulatora fluidyzacyjnego. W przypadku tego przykładu dokonano powleczenia drobnoziarnistych cząstek pod ciśnieniem natrysku wynoszącym 2,94 x 102 kPa dla pierwszych 8 g maltozy, po czym granulowanie prowadzono pod ciśnieniem natrysku wynoszącym 0,59 x 10 kPa (średnica średnia cząstek : 127 gm). Po wysuszeniu, domieszano stearynian magnezowy w ilości 0,5 i otrzymane granulki wprowadzono do tabletkarki rotacyjnej ze stemplem 10 mmR, o φ =10 mm i pod ciśnieniem wynoszącym 312,5 x 102 kPa/stempel otrzymano tabletki, z których każda ważyła 300 mg. Wytworzone tabletki wykazywały czas rozpadu-rozpuszczania w przedsionku jamy ustnej wynoszący 15 sekund i twardość (n= 00) wynoszącą 2,9 N.

18*7 160

Przykład 13

Przy użyciu roztworu 10 g maltozy w 90 g wody poddano granulowaniu 400 g mannitolu, z zastosowaniem granulatora fluidyzacyjnego (produkcji firmy Ohgawara Seisakusho) (średnica średnia cząstek : 98 pm). W przypadku tego przykładu, dokonano powleczenia drobnoziarnistych cząstek pod ciśnieniem natrysku wynoszącym 2,94 x 10² kPa. Po wysuszeniu, otrzymane granulki wprowadzono do olejowej prasy hydraulicznej, ze stemplem 10 mmR, o φ = 10 mm i stosując ciśnienie wynoszące 49,0 x 102 Pa otrzymano tabletki, z których każda ważyła 300 mg. Wytworzone tabletki wykazywały czas rozpadu-rozpuszczania w przedsionku jamy ustnej wynoszący 15 sekund i twardość (n = 3) wynoszącą 4,7 N.

Przykład 14

W 140 g wody rozpuszczono 35 g maltozy. Przy użyciu utworzonego wodnego roztworu maltozy poddano granulowaniu 350 g mannitolu, z zastosowaniem granulatora fluidyzacyjnego (produkcji firmy Ohgawara Seisakusho). W przypadku tego przykładu, dokonano powleczenia drobnoziarnistych cząstek pod ciśnieniem natrysku wynoszącym 2,94 x 102 kPa dla pierwszych 16 g maltozy, po czym granulowanie prowadzono dalej pod ciśnieniem natrysku wynoszącym 0,49 x 102 kPa (średnica średnia cząstek : 329 pm). Po wysuszeniu, domieszano stearynian magnezowy w ilości wynoszącej 0,5% i otrzymane tak granulki wprowadzono do tabletkarki rotacyjnej, ze stemplem 10 mmR, o φ = 10 mm. Wytworzono w ten sposób tabletki, z których każda ważyła 300 mg. Wykazywały one czas rozpadu-rozpuszczania w przedsionku jamy ustnej wynoszący 18 sekund i twardość (n = 3) wynoszącą 2,9 N.

Przykład 15

Przy użyciu wodnych roztworów maltozy, mieszaninę złożoną z 4 kg mannitolu i 4 kg laktozy poddano granulowaniu z zastosowaniem granulatora fluidyzacyjnego (FLO-5, produkcji firmy Ohgawara Seisakusho). W przypadku tego przykładu, dokonano powleczenia drobnoziarnistych cząstek pod ciśnieniem natrysku wynoszącym 2,94 x 102 kPa, przy użyciu 10% wodnego roztworu maltozy dla pierwszej, 0,2 kg, porcji maltozy, po czym granulowanie prowadzono dalej pod ciśnieniem natrysku wynoszącym 1,47 x 102 ^Pa, przy użyciu 30% wodnego roztworu maltozy, dla następnej ilości, 0,4 kg, maltozy (średnica średnia cząstek : 140 pm). Po wysuszeniu, 240,4 g otrzymanych granulek zmieszano z 8,3 g famotydyny i 1,25 g stearynianu magnezowego i utworzoną mieszaninę wprowadzono do tabletkarki rotacyjnej, ze stemplem 10 mmR, o φ = 10 mm. W ten sposób otrzymano tabletki, z których każda ważyła 300 mg. Wytworzone tabletki wykazywały czas rozpadu-rozpuszczania w przedsionku jamy ustnej wynoszący 20 sekund i twardość (n = 5) wynosząca 3,5 N.

Przykład 16.

Przy użyciu wodnych roztworów maltozy poddano granulowaniu 8 kg mannitolu z zastosowaniem granulatora fluidyzacyjnego (FLO-5, produkcji firmy Ohgawara Seisakusho). W przypadku tego przykładu, dokonano powleczenia drobnoziarnistych cząstek pod ciśnieniem natrysku wynoszącym 2,45 x 10² kPa przy użyciu 10% wodnego roztworu maltozy dla pierwszej, 2,0 kg, porcji maltozy, przy czym granulowanie prowadzono dalej pod ciśnieniem natrysku wynoszącym 1,96 x 10) kPa, przy użyciu 20% wodnego roztworu maltozy dla następnej ilości, 0,4 kg, maltozy.

Osobno poddano granulowaniu 500 g paracetamolu, z zastosowaniem granulatora fluidyzacyjnego (Unigrat, produkcji firmy Ohgawara Seisakusho), przy użyciu 25 g maltozy w postaci 10% roztworu wodnego.

Zmieszano ze sobą 63 g porcję utworzonych granulek paracetamolu (średnica średnia cząstek : 120 pm) z 235,5 g poprzednio otrzymanych granulek mannitolu (średnica średnia cząstek : 134 pm) i 1,5 g stearynianu magnezowego, po czym utworzoną tak mieszaninę wprowadzono do tabletkarki rotacyjnej, ze stemplem 10 mmR, o φ = 10 mm. W ten sposób otrzymano tabletki, z których każda ważyła 300 mg. Wytworzone tabletki wykazywały czas rozpadu-rozpuszczania w przedsionku jamy ustnej wynoszący 20 sekund i twardość (n = 5 ) wynoszącą 4,0 kg.

Przykład 17

Przy użyciu wodnych roztworów maltozy, poddano granulowaniu mieszaninę złożoną z 487,5 g mannitolu i 162,5 g laktozy z zastosowaniem granulatora fluidyzacyjnego (Unigrat,

187 160 produkcji firmy Ohgawara Seisakusho). W przypadku tego przykładu, dokonano powleczenia drobnoziarnistych cząstek pod ciśnieniem natrysku wynoszącym 2,94 x 102 kPa, przy użyciu 10% wodnego roztworu maltozy dla pierwszej, 13 g, porcji maltozy, po czym powlekanie prowadzono dalej w tych samych warunkach, przy użyciu roztworu sporządzonego za pomocą rozpuszczenia 138 mg YM934 [N-tlenku 2-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-6-nitro-2H-1,4-benzoksazyn-4-ylo)pirydyny] w 50 ml metanolu. Następnie, granulowanie prowadzono dalej pod ciśnieniem natrysku wynoszącym 1,27 x 102 ^Pa, przy użyciu 19,6 g maltozy w postaci 20% roztworu wodnego.

Po wysuszeniu, zmieszano ze sobą 628,1 g otrzymanych tak granulek (średnica średnia : 161 pm) z 1,89 g stearynianu magnezowego i utworzoną tak mieszaninę wprowadzono do tabletkarki rotacyjnej, ze stemplem 10 mmR, o φ = 10 mm. W ten sposób otrzymano tabletki, z których każda ważyła 294 mg. Wytworzone tabletki wykazywały czas rozpadu wynoszący 25 sekund oznaczony w teście rozpadu JP, oraz twardość (n= 10) wynoszącą 4,4 N.

Przykład 18

Przy użyciu 2,67 kg 15%o wodnego roztworu maltozy poddano granulowaniu 8 kg mannitolu, z zastosowaniem granulatora fluidyzacyjnego (FLO-5, produkcji firmy Ohgawara Seisakusho), po czym otrzymany produkt wysuszono. W przypadku tego przykładu dokonano powleczenia drobnoziarnistych cząstek pod ciśnieniem nat^sku wynoszącym 2,94 x 102 kPa dla pierwszej, 1,0 kg, porcji wodnego roztworu maltozy, po czym granulowanie prowadzono dalej.

Osobno, 500 g węglanu wapniowego zawieszono w roztworze, sporządzonym za pomocą rozpuszczenia 50 g maltozy w 367 g wody. Utworzoną zawiesinę wysuszono metodą rozpyłowąprzy użyciu suszarki rozpyłowej produkcji firmy Ohgawara Kakoki.

Następnie, zmieszano ze sobą 110 g otrzymanego jak wyżej produktu, wysuszonego metodą rozpyłową, 132 g poprzednio otrzymanych granulek mannitolu, 20 g wodorotlenku magnezowego i 1,2 g stearynianu magnezowego, po czym utworzoną tak mieszaninę wprowadzono do tabletkarki rotacyjnej, ze stemplem 11 mmR, o φ = 11 mm i stosując ciśnienie wynoszące 150,9 x 102 kPa/stempel otrzymano tabletki, z których każda ważyła 525 mg. Wytworzone tabletki wykazywały czas rozpuszczania w przedsionku jamy ustnej wynoszący 25 sekund i twardość (n = 5) wynoszącą 3,6 N.

Przykład 19

Zmieszano ze sobą w moździerzu, 10 mg kalcytoniny łososiowej, 100 mg żelatyny i 890 mg mannitolu, w wyniku czego otrzymano ucierany proszek zawierający 1% kalcytoniny łososiowej. Proszek ten zmieszano z 8 g granulek mannitolu wytworzonych w przykładzie 18, po czym otrzymaną mieszaninę wprowadzono do olejowej prasy hydraulicznej, ze stemplem

9,6 mmR, o φ = 8 mm i stosując ciśnienie wynoszące 19,6 x 10² kPa otrzymano tabletki, z których każda ważyła 112,5 mg (co odpowiada 500 jednostek międzynarodowych kalcytoniny łososiowej). Wytworzone tabletki wykazywały czas rozpuszczania w przedsionku jamy ustnej wynoszący 10 sekund i twardość wynoszącą 5,9 mg.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania rozpuszczalnej wewnątrzustnie formowanej tłocznie wypraski o twardości 3 kg lub więcej i odznaczającej się szybkim rozpadaniem i rozpuszczaniem w przybliżeniu od 1 do 40 sekund w przedsionku jamy ustnej, znamienny tym, że (1) tabletkuje się (i) kompozycję obejmującą granulki zawierające sacharyd o niskiej formowalności tłocznej powleczony i/lub zgranulowany z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej, który jest rozpylany jako środek wiążący i ze składnikiem aktywnym i/lub (ii) kompozycję obejmującą granulki zawierające sacharyd o niskiej formowalności tłocznej i składnik aktywny powleczony i/lub zgranulowany z sacharydem o wysokiej fomiowalności tłocznej , który jest rozpylany jako środek wiążący i/lub (iii) kompozycję obejmującą granulki zawierające sacharyd o niskiej formowalności tłocznej powleczony i/lub zgranulowany z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej, który jest rozpylany jako środek wiążący i składnik aktywny ewentualnie powleczony i/lub zgranulowany z sacharydem o wysokiej formowalności tłocznej, który jest rozpylany jako środek wiążący, (2) poddaje się tabletkę nawilżaniu kolejno po etapie (i), (3) suszy się tabletkę kolejno po etapie (2), przy czym jako sacharyd o niskiej formowalności tłocznej stosuje się co najmniej jeden sacharyd wybrany z grupy obejmującej laktozę, mannitol, glukozę, sacharozę i ksylitol, jako sacharyd o wysokiej formowalności tłocznej stosuje się co najmniej jeden sacharyd wybrany z grupy obejmującej maltozę, maltitol, sorbitol i laktosacharozę, a stosunek mieszanki sacharydu o wysokiej formowalności tłocznej i sacharydu o niskiej formowalności tłocznej wynosi od 2 do 20% wagowych.
2. 2. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że w mieszance, stosunek sacharydu o wysokiej formowalności tłocznej do sacharydu o niskiej formowalności tłocznej wynosi od 5 do 10% wagowych.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że substancję czynną stosuje się w ilości zawierającej się między ilością klinicznie efektywną a 50% wagowymi w przeliczeniu na całą tabletkę.
4. 4 . Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że substancję czynną stosuje się w ilości zawierającej się między ilością klinicznie efektywną a 20% wagowymi w przeliczeniu na całą tabletkę.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sacharyd o niskiej formowalności stosuje się laktozę lub mannitol.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sacharyd o wysokiej formowalności tłocznej stosuje się maltozę lub maltitol.