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Die vorliegende Erfindung betrifft
sich intrabukkal auflösende
komprimierte Formteile, die in der Wangenhöhle schnell zerfallen und sich
auflösen
und eine angemessene Härte
haben, sowie Verfahren für
ihre Herstellung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung
sich intrabukkal auflösende
komprimierte Formteile, die in der Pharmazie von Nutzen sind.
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Der hierin verwendete Begriff „sich intrabukkal
auflösende
komprimierte Formteile" bezieht
sich auf komprimierte Formteile, die eine(n) praktisch ausreichende(n)
Zerfall und Auflösung
durch Speichel aufweisen, wenn sie einfach im Mund gehalten werden,
ohne dass Wasser in der Wangenhöhle
gehalten wird, und die eine angemessene Härte haben. Der hierin verwendete
Begriff „praktisch
ausreichende(r) Zerfall und Auflösung" bedeutet, dass die
Formteile in der Wangenhöhle
innerhalb von etwa 1 bis 120 Sekunden, vorzugsweise innerhalb von
etwa 1 bis 60 Sekunden und bevorzugter innerhalb von etwa 1 bis
40 Sekunden zerfallen oder sich auflösen. Der Begriff „angemessene
Härte" bedeutet, dass die
Formteile eine ausreichende Härte
haben, damit sie im Laufe der Herstellungsschritte und Vertriebsphasen
nicht zerbrechen.
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Dosierungsformen, die ein leichtes
Schlucken durch Patienten berücksichtigen,
sind rar, obwohl es verschiedene bekannte Dosierungsformen pharmazeutischer
Präparate
für die
orale Verabreichung gibt. Folglich besteht das Hauptanliegen in
der Entwicklung einer Dosierungsform, die vor allem von älteren Menschen und
Kindern leicht zu handhaben ist, denen das Schlucken von Präparaten
schwer fällt.
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Im Falle von Tabletten und Kapseln,
die häufig
als orale Präparate
verwendet werden, widerstrebt es vielen älteren Menschen und Kindern
mit schwacher Schluckkraft, diese festen Präparate einzunehmen, und sie
beklagen sich darüber,
dass das Arzneimittel schwer zu schlucken ist oder im Rachen oder
in der Speiseröhre
stecken bleibt. Kautabletten sind für ältere Menschen und Kinder mit
schwacher Kaukraft nicht geeignet.
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Pulver und Körnchen sind schwer zu schlucken,
weil sie dazu neigen, in der Wangenhöhle zu bleiben und ein unangenehmes
Gefühl
im Mund erzeugen. Gelegentlich verschlucken sich ältere Menschen
an Pulver oder haben Schmerzen oder ein unangenehmes Gefühl, wenn
Körnchen
zwischen falsche Zähne
gelangen. Darüber
hinaus müssen
zur Verwendung von Pulver und Körnchen
einzelne Packungen aufgerissen werden; älteren Menschen und Kindern
fällt es
jedoch oft schwer, eine Packung aufzureißen, oder sie verschütten einen Teil
ihres Inhalts.
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Diese oralen Präparate müssen mit Wasser eingenommen
werden; vor allem ältere
Menschen und Kinder benötigen
oft eine große
Wassermenge aufgrund ihrer Schwierigkeiten beim Schlucken. Es gibt
jedoch Situationen, in denen der Wasserkonsum mäßig sein sollte, vor allem
vor dem Zubettgehen, damit nachts nicht die Toilette aufgesucht
werden muss. Patienten, die orale Präparate ständig einnehmen müssen, während ihr tägliches
Leben weitergeht, steht Wasser nicht immer zur Verfügung, so
dass die Einnahme nicht immer eingehalten werden kann.
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Für ältere Menschen
und Kinder werden Sirups und dergleichen als erwünschte Dosierungsformen angesehen,
allerdings kann nicht davon ausgegangen werden, dass ältere Menschen
und Kinder, die Schwierigkeiten beim Abmessen der erforderlichen
Menge haben, solche Präparate
in der korrekten Dosis einnehmen. Da es außerdem viele ältere Patienten
gibt, die flüssige
Präparate
kaum alleine in ihrem Mund aufnehmen können, können solche Dosierungsformen
nicht immer als eine geeignete Dosierungsform für ältere Menschen und Kinder angesehen
werden, sofern der Patient nicht eine Krankenschwester um Hilfe
bitten kann.
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Unter Berücksichtigung dieser Situationen
wurden Versuche unternommen, die folgenden sich intrabukkal auflösenden Präparate zu
entwickeln, die für ältere Menschen
und Kinder geeignet sind. Diese sind jedoch aufgrund von Nachteilen
wie (1) komplexe Produktionsschritte und Investitionen in neue Anlagen
und Ausrüstungen,
die für
die Produktion solcher Präparate
erforderlich sind, (2) begrenzte Anwendung der Wirkstoffe und (3)
schwierige Handhabung der Präparate
aufgrund ihrer unzureichenden Härte,
die mit dem schnellen Zerfall und der schnellen Auflösung in
der Wangenhöhle
einhergeht, praktisch nicht ausreichend.
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Angesichts der bevorstehenden Überalterung
der Bevölkerung
scheint die Entwicklung eines praktischen Präparats, das vor allem von älteren Menschen
leicht verwendet werden kann, eine akute Notwendigkeit zu sein,
da die Morbiditätsrate
chronischer Erkrankungen mit fortgeschrittenem Alter zunimmt und ältere Patienten
Arzneimittel gewöhnlich über einen
langen Zeitraum einnehmen. Um die Lebensqualität aufrechtzuerhalten, ist es
außerdem
wünschenswert,
ein Präparat
zu entwickeln, das in Übereinstimmung
mit den Fähigkeiten
und den Lebensumständen
eines jeden Patienten leicht geschluckt und gehandhabt werden kann.
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Die geprüfte japanische Patentveröffentlichung
Nr. 58-24410 offenbart
ein Verfahren für
die Herstellung poröser
Tabletten mit einer ausgezeichneten Zerfallseigenschaft, umfassend
das Vermischen des Inhalts der Tablette mit einem Lösungsmittel,
das gegenüber
dem Tabletteninhalt inert ist und bei einer Temperatur zwischen –30°C und +25° gefriert,
wobei das genannte Lösungsmittel
in einer Menge von 5 bis 80 Gew.-% auf der Basis des Gesamtgemischs
verwendet wird, Verfestigen des Gemischs, indem das Gemisch in ein
inertes Kühlmedium
gegeben wird, Komprimieren des verfestigten Gemischs bei einer Temperatur,
die unter dem Gefrierpunkt des Lösungsmittels
liegt, um aus dem Gemisch Tabletten herzustellen, und anschließend Verflüchtigenlassen
des Lösungsmittels
durch Gefriertrocknung, spontane Trocknung oder dergleichen.
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Die ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung
Nr. 3-86837 offenbart ein leicht lösbares Trägermaterial mit einer ausreichenden
Festigkeit, das dadurch erhalten wird, dass eine Zusammensetzung, die
ein wasserlösliches,
wasserhaltiges Gel oder eine Schaumsubstanz umfasst, mit einem wasserfreien,
organischen, flüssigen
Trockenmittel wie wasserfreies Ethanol bei einer Temperatur von
etwa 0°C
oder darunter in Kontakt gebracht wird, bis der gesamte Wassergehalt
im Wesentlichen aus der Zusammensetzung entfernt ist.
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Jedes dieser Herstellungsverfahren
setzt jedoch komplexe Produktionsschritte und zusätzliche
Herstellungseinrichtungen wie einen Gefriertrockner und dergleichen
voraus, so dass sie mit hohen Produktionskosten verbunden sind.
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Die ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung
Nr. 2-32014 offenbart die Herstellung eines Feststoffs in der Form
von Tabletten durch Feuchtproduktion, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
Da diese Tabletten jedoch dadurch erhalten werden, dass eine feuchte
Masse mit Ethanol/Wasser oder nur Wasser hergestellt und die Masse
in einer Form getrocknet wird, hat das Verfahren zur Herstellung
dieser Tabletten eine schlechte Produktivität im Vergleich zu den gängigen Herstellungsverfahren.
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Die ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung
Nr. 61-15830 offenbart eine säurewidrige Zusammensetzung
mit einer porösen
ultrafeinen Kristallstruktur, die ein Antazidum, ein süßes Material
für Süßwarenzwecke
und eine Süßwarenbasis,
die einen Weichmacher enthält.
Die ungeprüfte
veröffentlichte
japanische Patentanmeldung Nr. 3-209336 offenbart eine pharmazeutische
Zusammensetzung, die durch gleichmäßiges Dispergieren von Partikeln
aus wenigstens einer pharmazeutisch aktiven Verbindung in den Kristallmatrizen
eines kristallinen Zuckeralkohols, der von wenigstens einem Monosaccharid
oder Polysaccharid stammt, erhalten wird. Alle diese Herstellungsverfahren
haben jedoch den Nachteil, dass die Wirkstoffverwendung aufgrund
des Schritts zum Schmelzen der Zuckerkomponenten bei 100°C oder darüber hinsichtlich der
Wärmebeständigkeit
begrenzt ist.
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Von der R. P. Scherer Company ist
zwar jetzt ein sich intrabukkal auflösendes pharmazeutisches Präparat unter
dem Markennamen „Zydis" im Handel erhältlich,
doch ist es sehr teuer, da es eine zusätzliche Herstellungseinrichtung
wie einen Gefriertrockner oder dergleichen voraussetzt, weil es
durch Gefriertrocknung hergestellt wird; außerdem ist seine Herstellung
zeitaufwendig. Da das durch Gefriertrocknung erzeugte pharmazeutische
Präparat
eine geringe Festigkeit hat, müssen
bei seiner Handhabung außerdem
besondere Vorsichtsmaßnahmen
beachtet werden, so dass es für
die Verwendung durch ältere
Menschen nicht geeignet ist. Zum Beispiel kann dieses Präparat im
Gegensatz zu gewöhnlichen
Tabletten nicht einfach aus einer Packung herausgedrückt werden
(PTP (press through package): Durchdrückpackung).
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Das oben erwähnte sich intrabukkal auflösende pharmazeutische
Präparat,
das durch Gefriertrocknung erhalten wird (nachfolgend „gefriergetrocknetes
Präparat" genannt), weist
vor allem einen ausgezeichneten Zerfall und eine ausgezeichnete
Auflösung
auf, ist jedoch hinsichtlich seiner Haltbarkeit unzufriedenstellend,
da es keine ausreichende Härte
hat, um seine Dosierungsformen im Laufe der Produktionsschritte
und Vertriebsphasen zu behalten.
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Neben den konventionellen Gefriertrocknungsmethoden
wurde noch über
andere sich intrabukkal auflösende
pharmazeutische Präparate
berichtet, die durch Tablettierung hergestellt werden.
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Die ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung
Nr. 5-271054 offenbart, dass sich intrabukkal auflösende Tabletten
mit einer angemessenen Festigkeit und einer porösen Struktur, die in der Wangenhöhle schnell
zerfallen und sich auflösen,
durch die Herstellung eines Gemischs aus einem Wirkstoff, einem
Saccharid und Wasser in einer ausreichenden Menge zur Befeuchtung
der Oberfläche
der Saccharidkörnchen,
Tablettieren des Gemischs zu Tabletten und Trocknen der Tabletten
erhalten werden können.
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Alle zuvor erwähnten sich intrabukkal auflösenden pharmazeutischen
Präparate,
die durch Tablettierung erhalten werden (nachfolgend „tablettiertes
Präparat" genannt) setzen
keine Herstellungsschritte zur Erzeugung gefriergetrockneter Präparate voraus
und sind aufgrund ihrer ausreichenden Härte, um ihre Dosierungsformen
während
der Vertriebsphasen zu behalten, hinsichtlich ihrer Haltbarkeit
zufriedenstellend. Da das tablettierte Präparat jedoch hergestellt wird,
indem ein Gemisch oder eine Mischung einfach einer Tablettierung
unterzogen wird, bleibt noch immer viel Raum zur Verbesserung seines
schnellen Zerfalls und seiner schnellen Auflösung in der Wangenhöhle, welches
die Charakteristiken von sich intrabukkal auflösenden pharmazeutischen Präparaten
sind.
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Die folgenden Dokumente konzentrierten
sich ferner auf die Formbarkeit des Saccharids und auf die direkte
Tablettierung. Die ungeprüfte
veröffentlichte
japanische Patentanmeldung Nr. 5-310558 offenbart, dass, wenn Mannitol oder
Lactose mit geringer Bindungseigenschaft und schlechter Formbarkeit
mit Sorbitolkörnchen
mit einer Schüttdichte
von weniger als 60 g/100 ml vermischt werden, die Mengen anderer
Zusätze mit
hoher Formbarkeit wie Celluloseverbindungen, Acrylsäureverbindungen,
Gelatine und dergleichen reduziert und pharmazeutische Feststoffzusammensetzungen
mit ausgezeichneten Zerfallseigenschaften erhalten werden können. In ähnlicher
Weise offenbaren die ungeprüfte
veröffentlichte
japanische Patentanmeldung Nr. 59-118058 und die DE-A-1617638 ein
Präparat,
in dem Sorbitol mit einer bestimmten Schüttdichte verwendet wird. Diese
Dokumente mögen
darauf schließen
lassen, dass Sorbitol mit einer bestimmten Schüttdichte als Bindemittel wirken
kann, wenn eine direkte Tablettierung stattfindet. Die Erfindungen
dieser Dokumente beziehen sich jedoch auf einen Zusatz und ein Herstellungsverfahren
zur Gewinnung von Tabletten mit verbesserter Härte unter dem üblichen
Tablettierungsdruck zur Herstellung von Tabletten, und ihr Ziel
ist die Herstellung eines Zusatzes für die direkte Tablettierung.
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Gemäß der ungeprüften veröffentlichten
japanischen Patentanmeldung Nr. 5-170669 wird die Formbarkeit von
Lactose durch die Zugabe eines Zuckeralkohols zu einer Lactose mit
einem hohen β-Lactose-Gehalt
und Trocknen ihrer wässrigen
Lösung
mit Hilfe von Walzentrocknung verbessert. Da jedoch spezielle Saccharide
erforderlich sind, sind diese Verfahren komplex und teuer und folglich
unpraktisch.
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Das US-Patent Nr. 4,698,101 offenbart
ein pharmazeutisches Adjuvans auf der Basis von Fructose, das durch
Granulieren von Fructose mit einer wässrigen Maltoselösung erhalten
wird und das einer direkten Tablettierung unterzogen werden kann.
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Die ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung
Nr. 4-505918, die auf einer PCT-Anmeldung beruht, offenbart ein
pharmazeutisches Adjuvans auf der Basis von Fructose, das durch
Granulieren von Fructose mit einer wässrigen Polyol-Lösung erhalten
wird, die Sorbitol, Maltitol, Lactitol, Xylitol, Mannitol, Isomaltol
oder ein Gemisch davon enthält,
und das direkt komprimiert werden kann.
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Fructose wird zwar als Kern für die Granulierung
verwendet, doch beziehen sich diese Dokumente auf konventionelle
Tabletten und nicht auf sich intrabukkal auflösende Tabletten. Darüber hinaus
gibt es bei der üblichen
Handhabung das Problem, dass die Körnchen aufgrund der hohen Hygroskopizität von Fructose Feuchtigkeit
absorbieren, so dass keine ausreichende Fluidität erreicht werden kann, was
gewöhnlich
die Tablettierung behindert.
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Die US-A-3,873,694 offenbart ein
Direkttablettiervehikel, das durch Vermischen eines kristallinen
Zuckers mit Maltodextrin und Granulieren des Gemischs mit formgebendem
Maltodextrin hergestellt wird. Die US-A-4,698,101 offenbart einen
Direkttablettier-Füllstoff,
der durch Granulieren kristalliner Fructose mit einem maltosehaltigen
Sirup hergestellt wird. Die US-A-5,204,115
offenbart Xylitolkörnchen
mit guter Fluidität,
die direkt tablettiert werden können
und die durch Granulieren von Xylitol mit einem polymerisierten
reduzierenden Zucker oder dergleichen hergestellt werden. Die US-A-3,627,583
offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten, umfassend
das Vermischen eines Aggregats, granuliert von einem feinen partikulären Saccharid
wie Mono-, Di- oder Tri-Saccharid und einer Polyhydroxyverbindung
wie Polyol oder einem Saccharid, mit einem Wirkstoff. Die US-A-3,619,292
offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten, umfassend
das Vermischen eines pulvrigen Aggregats, das durch Sprühtrocknen
einer Suspension (gesättigte
Lösung)
eines Stärkehydrolysats
(das Dextrose und Oligosaccharide als Unreinheiten enthält) erhalten
wird, mit einem notwendigen Füllstoff
(der auch ein Arzneimittel und dergleichen enthält) und anschließend das
Komprimieren des Gemischs. Diese Erfindungen sollen die Fluidität von Körnchen und
die Härte
von gewöhnlichen
Tabletten oder Kautabletten verbessern. Die bisherigen Produkte
können
eine hohe Härte
haben, allerdings erzielen die bisherigen Vorschläge keine
Kombination aus einer guten Härte
und einem schnellen Zerfall und einer schnellen Auflösung in
der Wangenhöhle.
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Die DE-A-2658282 offenbart das Formpressen
einer Zusammensetzung, die durch Trockenvermischen von Xylitol und
Polyol wie Sorbitol oder Mannitol gebildet wird; sie schlägt kein
Beschichten oder Granulieren des Xylitols vor.
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Die vorliegende Erfindung stellt
ein sich intrabukkal auflösendes
komprimiertes Formteil bereit, das in der Wangenhöhle innerhalb
von 1 bis 120 Sekunden zerfällt
und sich auflöst
und Folgendes umfasst: (a) Körnchen,
die ein erstes Saccharid umfassen, das mit einem zweiten Saccharid
als Bindemittel beschichtet und/oder granuliert ist, und (b) bei
Bedarf einen Wirkstoff, wobei das genannte erste Saccharid wenigstens
ein Saccharid ist, das ausgewählt
ist aus Lactose, Mannitol, Glukose, Saccharode und Xylitol und eine
Härte zwischen
0 und 2 kg aufweist, wenn 150 mg des Saccharids mit einer Stanze
mit einem Durchmesser von 8 mm unter einem Druck von 10 bis 50 kg/cm2 tablettiert werden, und wobei das genannte
zweite Saccharid wenigstens ein Saccharid ist, das ausgewählt ist
aus Maltose, Maltitol, Sorbitol und Lactosaccharose und eine Härte von
2 kg oder mehr aufweist, wenn 150 mg des Saccharids mit einer Stanze
mit einem Durchmesser von 8 mm unter einem Druck von 10 bis 50 kg/cm2 tablettiert werden.
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Sie stellt außerdem ein Verfahren zur Herstellung
eines erfindungsgemäßen Formteils
bereit, umfassend das Beschichten und/oder Granulieren des genannten
ersten Saccharids mit dem genannten zweiten Saccharid als Bindemittel
und Formpressen der resultierenden Körnchen.
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Die vorliegende Erfindung kann Folgendes
bereitstellen: (1) ein sich intrabukkal auflösendes komprimiertes Formteil,
das einen schnellen Zerfall und eine schnelle Auflösung in
der Wangenhöhle
aufweist und eine Härte
hat, die ausreicht, um ein Zerbrechen zu verhindern, (2) ein Verfahren
zur Herstellung des sich intrabukkal auflösenden komprimierten Formteils
durch üblicherweise
angewendete Herstellungsschritte, (3) ein sich intrabukkal auflösendes komprimiertes
Formteil, das leicht ohne Wasser eingenommen werden kann, und ein
Verfahren für
seine Herstellung und (4) ein nützliches
sich intrabukkal auflösendes
komprimiertes Formteil, das eine ausgezeichnete industrielle Produktivität und einen
gleichförmigen
Wirkstoffgehalt und konstante Dosierungsformen hat.
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Im Allgemeinen hatten Produkte, die
durch Kompression, wie z. B. Tablettierung, erzeugt wurden (komprimierte
Formteile wie Tabletten), als Formteile eine angemessene Härte. Sie
wurden jedoch ohne Berücksichtigung
eines schnellen Zerfalls und einer schnellen Auflösung in
der Wangenhöhle
hergestellt, da ihre Aufgabe darin bestand, die Absorption von Wirkstoffen
durch einen Zerfall und eine Auflösung der oral verabreichten
Formteile im Verdauungstrakt herbeizuführen. Demzufolge reichten ihr
Zerfall und ihre Auflösung
in der Wangenhöhle
für die
Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht aus.
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Zur Lösung der oben erwähnten Probleme
muss ein Rohmaterial für
die Gestaltung von sich intrabukkal auflösenden komprimierten Formteilen
gleichzeitig die folgenden Charakteristiken haben: hohe Auflösungsgeschwindigkeit
in der Wangenhöhle
und hohe Formbarkeit, um eine angemessene Härte zu erzielen, wenn die Herstellung
durch Formpressen wie Tablettieren erfolgt.
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Die Autoren der vorliegenden Erfindung
haben als Rohmaterial für
die intrabukkalen komprimierten Formteile Saccharide untersucht,
die bisher im Allgemeinen als Zusatz wie z. B. als Vehikel verwendet
wurden.
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Es wurden die intrabukkale Auflösungszeit
und die Härte
der Tabletten gemessen, die erhalten werden, indem verschiedene
Saccharide, die gewöhnlich
als Zusätze
verwendet werden (wie z. B. als Vehikel für ein pharmazeutisches Präparat),
einer Tablettierung unter einem Druck von 10 bis 50 kg/cm2 unterzogen werden.
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Hieraus ergab sich kein Rohmaterial,
das gleichzeitig die beiden zuvor erwähnten Charakteristiken aufwies,
sondern stattdessen die unerwartete neue Erkenntnis, dass Saccharide
in zwei Gruppen unterteilt sind, und zwar solche, die eine hohe
Auflösungsgeschwindigkeit
in der Wangenhöhle
aufweisen, wenn aus ihnen Tabletten hergestellt werden, und solche
mit hoher Formbarkeit, um eine angemessene Härte zu erzielen.
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Als jedoch ein Saccharid mit geringer
Formbarkeit oder ein Saccharid mit hoher Formbarkeit alleine beim
Formpressen verwendet wurde, wurde nicht gleichzeitig eine angemessene
Härte und
ein schneller Zerfall und eine schnelle Auflösung in der Wangenhöhle erreicht.
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Saccharid mit geringer Formbarkeit
wies eine schlechte Formbarkeit auf, hatte jedoch eine bemerkenswert
hohe Auflösungsgeschwindigkeit
von nicht mehr als etwa 15 Sekunden in der Wangenhöhle, wenn Tabletten
daraus hergestellt wurden. Allerdings wurde keine ausreichende Härte erzielt.
Wird z. B. aus 150 mg Saccharid geringer Formbarkeit mit einer Stanze
mit einem Durchmesser (⌀)
von 8 mm unter einem Druck von 50 kg/cm2 eine
Tablette hergestellt, dann hat diese keine ausreichende Härte.
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Saccharid mit hoher Formbarkeit wies
natürlich
eine ausgezeichnete Formbarkeit auf, seine Zerfallseigenschaft in
der Wangenhöhle
war jedoch gegenüber
der des Saccharids geringer Formbarkeit schlechter.
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Wird zum Beispiel aus 150 mg Saccharid
hoher Formbarkeit mit einer Stanze mit einem Durchmesser (⌀) von
8 mm unter einem Druck von 50 kg/cm2 eine
Tablette hergestellt, dann wird kein schneller Zerfall und keine
schnelle Auflösung
in der Wangenhöhle
erreicht, allerdings weist die Tablette eine ausreichende Härte auf.
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Ferner wurde kein schneller Zerfall
und keine schnelle Auflösung
in der Wangenhöhle
erreicht, als ein Saccharid geringer Formbarkeit und ein Saccharid
hoher Formbarkeit einfach vermischt (physikalisches Vermischen)
und tablettiert wurden. Als z. B. 189 g Lactose, 10 g Maltitol und
1 g Magnesiumstearat vermischt wurden und das Gemisch mit einer
Drehtablettiermaschine mit einer Stanze mit einem Radius von 10
mm (R 10 mm) und einem Durchmesser von 10 mm unter einem Druck von
441 kg/cm2 zu Tabletten mit einem Gewicht
von jeweils 300 mg tablettiert wurde, wurde kein schneller Zerfall
und keine schnelle Auflösung
in der Wangenhöhle
erreicht.
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Die Autoren der vorliegenden Erfindung
haben umfangreiche Studien an der Kombination von Sacchariden geringer
Formbarkeit und hoher Auflösung
und Sacchariden hoher Formbarkeit, z. B. über deren Mischungsverhältnis und
Mischungsverfahren, mit dem Ziel durchgeführt, ein Verfahren zu finden,
das gleichzeitig die beiden Charakteristiken der verbesserten Formbarkeit
eines Saccharids geringer Formbarkeit, um eine angemessene Härte nach
dem Formpressen zu erhalten, erzielt, unter Beibehaltung einer hohen
Auflösungsgeschwindigkeit.
Als Ergebnis wurde ein Rohmaterial von Interesse erhalten, indem
die Mängel
von Sacchariden mit schlechterer Formbarkeit, aber mit ausgezeichnetem
Zerfall und ausgezeichneter Auflösung,
nämlich Saccharide
geringer Formbarkeit, und die Mängel
von Sacchariden hoher Formbarkeit verbessert wurden; dies wurde
dadurch erreicht, dass ein Saccharid geringer Formbarkeit mit einem
Saccharid hoher Formbarkeit als Bindemittel granuliert wurde. Komprimierte
Formteile, die von diesem Rohmaterial in einem allgemein angewendeten
Formpressschritt wie Tablettieren erzeugt wurden, wiesen eine angemessene
Härte und
einen schnellen Zerfall und eine schnelle Auflösung auf, wenn man sie im Mund
behielt.
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Mit anderen Worten haben die Autoren
der vorliegenden Erfindung umfangreiche Studien über sich intrabukkal auflösende komprimierte
Formteile mit dem Ziel durchgeführt,
die zuvor erwähnten
Probleme zu lösen,
und gefunden, dass, wenn ein Rohmaterial, das durch Granulieren
eines Saccharids geringer Formbarkeit, das einen schnellen Zerfall
und eine schnelle Auflösung
aufweist, mit einem Saccharid hoher Formbarkeit als Bindemittel
erhalten wird, einer konventionellen Formung unterzogen wird, die
resultierenden Formteile einen schnellen Zerfall und eine schnelle
Auflösung
in der Wangenhöhle
aufweisen, wenn man sie einfach im Mund behält, und eine angemessene Härte haben,
so dass die Dosierungsformen im Laufe der Herstellungsschritte und
Vertriebsphasen nicht zerbrechen. Auf der Basis dieser Erkenntnis
kam die vorliegende Erfindung zustande.
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Darüber hinaus unterscheiden sich
die sich intrabukkal auflösenden
komprimierten Formteile der vorliegenden Erfindung völlig von
den konventionellen sich intrabukkal auflösenden Präparaten hinsichtlich ihrer Zusammensetzung
und Gestalt, da ein Saccharid hoher Formbarkeit anstelle des normalerweise
verwendeten wasserlöslichen
Polymerbindemittels wie Hydroxypropylcellulose (HPC) und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)
im Granulierungsschritt als Bindemittel verwendet wird.
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Außerdem kam die vorliegende
Erfindung auch auf der Basis der weiteren Erkenntnis zustande, dass ein
Saccharid geringer Formbarkeit, das mit einem Saccharid hoher Formbarkeit
als Bindemittel granuliert wird, ein Rohmaterial ist, das für die Bereitstellung
sich intrabukkal auflösender
komprimierter Formteile, vorzugsweise sich intrabukkal auflösender Tabletten
nützlich
ist.
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Der hierin verwendete Begriff „Saccharid
geringer Formbarkeit",
der sich auf eine der Komponenten der vorliegenden Erfindung bezieht,
bedeutet ein Saccharid, das eine Härte von 0 bis 2 kg aufweist,
wenn aus 150 mg des Saccharids mit einer Stanze mit einem Durchmesser
von 8 mm (⌀)
unter einem Druck von 10 bis 50 kg/cm2 eine
Tablette hergestellt wird. Zu Beispielen für solche Saccharide, die in
der Erfindung verwendet werden, gehören Lactose, Mannitol, Glukose,
Saccharode und Xylitol, wobei Lactose und Mannitol bevorzugt werden.
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Diese Saccharide können alleine,
oder als ein Gemisch aus zwei oder mehr, als das genannte erste Saccharid
in der Erfindung verwendet werden.
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Der hierin verwendete Begriff „Saccharid
hoher Formbarkeit" betrifft
ein Saccharid, das eine Härte
von 2 kg oder mehr aufweist, wenn aus 150 mg des Saccharids mit
einer Stanze mit einem Durchmesser von 8 mm (⌀) unter einem Druck von 10
bis 50 kg/cm2 eine Tablette hergestellt
wird. Zu Beispielen für
solche Saccharide, die in der Erfindung verwendet werden, gehören Maltose,
Maltitol, Sorbitol und Lactosaccharose, wobei Maltose und Maltitol
bevorzugt werden. Ein geeignetes Lactosaccharosepulver ist Nyuka
Oligo LS-55P (Markenname), das von Hayashibara Shoji Co., Ltd. hergestellt
wird.
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Diese Saccharide können alleine,
oder als ein Gemisch aus zwei oder mehr, als das genannte zweite Saccharid
in der Erfindung verwendet werden.
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Für
das sich intrabukkal auflösende
komprimierte Formteil der vorliegenden Erfindung wird ein Saccharid
geringer Formbarkeit als Hauptkomponente verwendet, wobei ein Mischungsverhältnis zwischen
Saccharid hoher Formbarkeit und Saccharid geringer Formbarkeit bei
2 bis 20%, vorzugsweise bei 5 bis 10% liegt.
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Liegt das Mischungsverhältnis unter
2%, dann kann keine angemessene Härte der Tabletten erreicht werden,
was zu einem leichten Zerbrechen der Tabletten während ihrer Lagerung oder ihres
Transports oder bei der Entnahme aus der Packung führt. Liegt
das Mischungsverhältnis über 20%,
dann werden die Tabletten zu hart, so dass der gewünschte schnelle
Zerfall und die schnelle Auflösung
in der Wangenhöhle
nicht erreicht werden können.
Bevorzugter kann das Mischungsverhältnis im Hinblick auf eine
wirksame Granulierung bei der Industrialisierung des Verfahrens
zwischen 5 und 10% liegen.
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Bevorzugter werden Körnchen für die vorliegende
Erfindung verwendet, die durch Granulieren von Lactose und/oder
Mannitol (geringe Formbarkeit) mit Maltose oder Maltitol (hohe Formbarkeit)
als Bindemittel in einer Menge von 5 bis 7,5 Gew.-% auf der Basis
des Gesamtgewichts des sich intrabukkal auflösenden komprimierten Formteils
erhalten werden.
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Der Wirkstoff kann vermischt werden
durch (1) Vermischen mit dem genannten ersten Saccharid oder (2)
Vermischen mit Körnchen,
die durch Beschichten und/oder Granulieren des genannten ersten
Saccharids mit dem genannten zweiten Saccharid als Bindemittel erhalten
werden. Alternativ kann der Wirkstoff vermischt werden durch (3)
Vermischen von Körnchen,
die durch Beschichten und/oder Granulieren des genannten ersten
Saccharids mit einem genannten zweiten Saccharid als Bindemittel
erhalten werden, und Körnchen,
die durch Beschichten und/oder Granulieren eines Wirkstoffs mit
dem genannten zweiten Saccharid als Bindemittel erhalten werden,
(4) Beschichten und/oder Granulieren des genannten ersten Saccharids
mit sowohl einem Wirkstoff als auch dem genannten zweiten Saccharid-Bindemittel
in einer beliebigen Reihenfolge, (5) Beschichten des genannten ersten
Saccharids (zentraler Kern) mit dem genannten zweiten Saccharid
als Bindemittel (erste Lage), anschließend mit einem Wirkstoff (zweite
Lage), und Beschichten des Produkts mit dem genannten zweiten Saccharid
als Bindemittel, oder (6) Beschichten des genannten ersten Saccharids
mit einem Wirkstoff und Beschichten und/oder Granulieren des beschichteten
Produkts mit dem genannten zweiten Saccharid als Bindemittel. Das
zweite Saccharid wird vorzugsweise in einer Menge von 5 bis 7,5
Gew.-% auf der Basis des Gesamtgewichts des sich intrabukkal auflösenden komprimierten
Formteils, z. B. des Gesamtgewichts von Saccharid oder des Gesamtgewichts
von Saccharid und Wirkstoff, verwendet.
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Die Partikelgrößenverteilung und der Partikeldurchmesser
der Körnchen
kann variieren, solange die Fluidität erhalten bleibt, und es kann
die übliche
Partikelgrößenverteilung
zur Tablettierung verwendet werden. Die Partikelgröße kann
zum Beispiel zwischen 1000 und 10 μm liegen.
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Im erfindungsgemäßen Präparat können Wirkstoffe enthalten sein,
die vorzugsweise Arzneimittel für Patienten,
die Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten haben, ältere Menschen
und Kinder, Arzneimittel für
Patienten, die im alltäglichen
Leben Arzneimittel ohne Wasser einnehmen müssen, Präparate für Patienten, die nur begrenzt
Wasser konsumieren können,
und Arzneimittel, die als Trank eingenommen werden, einschließen.
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Zu illustrativen Beispielen für Arzneimittel
mit hohem Nutzwert gehören:
Antazida
wie Natriumhydrogencarbonat, getrocknetes Aluminiumhydroxidgel,
Calciumcarbonat, Magnesiumhydroxid, Magnesiumalminatsilicat, synthetisches
Aluminiumsilicat, synthetisches Hydrotalcit, Magnesiumalminiumhydroxid,
Aluminiumhydroxidgel, copräzipitiertes
Produkt von Aluminiumhydroxid und Natriumhydrogencarbonat, getrocknetes
Gelgemisch aus Aluminiumhydroxid und Magnesiumcarbonat, copräzipitiertes
Produkt von Aluminiumhydroxid, Magnesiumcarbonat und Calciumcarbonat,
Aluminiummagnesiummetasilicat, Aluminiumbismagnesium-Wismutsilicat, copräzipiertes
Produkt von Magnesiumhydroxid und Aluminiumkaliumsulfat, pulverisierte
Austernschale, Aminoessigsäure
und Scopolia-Extrakt,
Serotonin-5HT3-Rezeptorantagonisten
wie (R)-5-[(1-Methyl-3-indolyl)carbonyl)]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazolhydrochlorid
und Salze davon, Ondansetron und Granisetron,
nicht-steroide
entzündungshemmende
Arzneimittel wie Indometacin, Ibuprofen, Ibufenac, Alclofenac, Diclofenac,
Mefenaminsäure,
Flurbiprofen, Flufenaminsäure,
Ketoprofen, Phenylbutazon und Methylsalicylat,
steroide entzündungshemmende
Arzneimittel wie Cortison, Hydrocortison, Prednisolon, Dexamethason,
Betamethasondipropionat, Betamethasonvalerat, Prednisolon, Triamcinolon
und Fluocinolonacetonid,
Diuretika wie Bendroflumethiazid,
Polythiazid, Methyclothiazid, Trichlormethiazid, Cyclopenthiazid,
Pentylhydrochlorthiazid, Hydrochlorthiazid und Bumetanid,
antipsychotische
Mittel wie Emonaprid, Diazepam, Nitrazepam, Flunitrazepam, Lorazepam,
Prazepam, Fludiazepam, Clonazepam, Chlorpromazin, Reserpin, Clofluperol,
Trifluperidol, Haloperidol, Moperon, Bromperidol und Etizolam,
Hypnotika
wie Barbital, Thiopental, Phenobarbital, Cyclobarbital, Lormetazepam,
Triazolam und Alprazolam, wie,
Antiepileptika wie Ethosuximid,
Natriumvalproat, Acetazolamid und Meprobamat,
Antiparkinsonismusmittel
wie Chlorzoxazon und Levodopa,
Antiemetika wie Metoclopramid
und Metoclopramidhydrochlorid,
Hormonmittel wie Insulin, Testosteron,
Methyltestosteron, Progesteron und Estradiol,
Analgetika wie
Morphin, Aspirin, Codein, Acetanilid, Aminopyrin und Loxoprofen,
Sulfonamidpräparate wie
Sulfamin, Sulfamonomethoxin und Sulfamethizol,
koronare Vasodilatoren
wie Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Pentaerythrityltetranitrat,
Propatylnitrat, Dipyridamol und Papaverin-HCl,
H2-Rezeptor-Antagonisten
wie Famotidin, Cimetidin, Ranitidin-HCl und Roxatidinacetat-HCl,
Antiarrhythmika
wie Ajimalin, Pindolol, Propranolol, Chinidin, Amrinon und Milrinon,
Kardiotonika
wie Koffein, Digoxin und Digitoxin,
Calciumantagonisten wie
Nicardipin-HCl, Diltiazem-HCl, Nivadipin, Nifedipin, Nitrendipin,
Nisoldipin, Nimodipin und Niludipin,
Antihistaminika wie Diphenhydramin-HCl,
Carbinoxamin, Diphenylpyrallin, Phenbenzamin, Chlorpheniraminmaleat,
Brompheniraminmaleat, Diphenylimidazol und Clemizol,
Antibiotika
wie Tetracyclin, Oxytetracyclin, Metacyclin, Doxycyclin, Minocyclin,
Chloramphenicole, Erythromycine, Lincomycin, Penizillin G, Clindamycin, Kanamycin,
Chloramphenicol, Fradiomycin, Streptomycin und Gentamicin,
Antitumormittel
wie 5-Fluoruracil, Uracil, Cytarabin, Floxuridin, Busulfan, Actinomycin,
Bleomycin und Mitomycin,
Antidiabetika wie Glibenclamid und
Epalrestat,
Arzneimittel zur Behandlung von Gicht wie Allopurinol,
Colchicin und Benzbromaron,
Antiallergika wie Ketotifenfumarat,
Natriumcromoglicat und Amlexanox,
Antihypertonika wie Clonidin,
Atenolol, Doxazosin, Bisoprolol, Cilazapril, Lisinopril, Nilvadipin,
Manidipin, Isosorbiddinitrat, Diltiazem, Nicorandil, Guanethidinsulfat,
Amosulalol-HCl, Alacepril, Delapril-HCl und Enalaprilmaleat,
auf
das Zentralnervensystem wirkende Mittel wie Indeloxazin-HCl, Tiaprid-HCl
und Bifemelan-HCl,
Kaliumkanalaktivator wie YM934 (2-(3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl)pyridin-N-oxid),
Skelettmuskelrelaxanzien
wie Natriumdantrolen,
Antispastika wie Eperison-HCl, Tizanidin-HCl,
Butylscopolamin und Atropinmethylbromid,
Antihyperlipämika wie
Simvastatin und Prevastatinnatrium,
Bronchodilatatoren wie
Formoterolfumarat, Salbutamolsulfat und Procaterol-HCl,
α-adrenerge
Rezeptorenblocker wie Tamsulosinhydrochlorid und Prazosin,
blutzuckersenkende
Mittel, orale Kontrazeptiva, Analgetika/entzündungshemmende Mittel wie Loxoprofen,
Arzneimittel
zur Verbesserung der Verdauungstraktmotilität wie Domperidon und Cisaprid,
Mittel
gegen Gastritis und Magengeschwüre
wie Teprenon,
Arzneimittel zur Behandlung von Osteoporose wie
Alfacalcidol,
Arzneimittel zur Behandlung von Prostatomegalie
wie Chlormadinonacetat,
Expektoranzien wie Ambroxol,
Arzneimittel
zur Behandlung von allergischer Rhinitis wie Oxatomid und Ketotifen,
Arzneimittel
zur Behandlung von Asthma wie Azelastin, Procaterol und Terfenadin,
und
Arzneimittel für
Tiere mit antipyretischen/ analgetischen/entzündungshemmenden Wirkungen und
Wirkungen gegen peptische Geschwüre
und Tierorganarzneimittel zur Behandlung reproduktiver Organe.
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Da das eingenommene sich intrabukkal
auflösende
komprimierte Formteil der vorliegenden Erfindung in der Wangenhöhle zerfällt und
sich auflöst,
kann es darüber
hinaus in solchen Fällen
verwendet werden, bei denen der Wirkstoff je nach Situation in der
Wangenhöhle
absorbiert wird. In dieser Hinsicht können die folgenden Peptide
neben den zuvor erwähnten
Wirkstoffen exemplifiziert werden.
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Als repräsentative Peptide können verschiedene
Polypeptide, Proteine und Derivate davon, die im oberen Verdauungstrakt
leicht abgebaut werden, im unteren Verdauungstrakt jedoch absorbiert
werden und physiologische Wirkungen haben, effektiv als Wirkstoff
für die
vorliegende Erfindung verwendet werden. Zu Beispielen für solche
Peptide gehören
Insulin, Calcitonin, Angiotensin, Vasopressin, Desmopressin, LH-RH (Luteotropinfreisetzungshormon),
Somatostatin, Glucagon, Oxytocin, Gastrin, Ciclosporin, Somatomedin,
Secretin, h-ANP
(humanes atriales natriuretisches Peptid), ACTH (adrenocorticotropes
Hormon), MSH (melanozytenstimulierendes Hormon), β-Endorphin,
Muramyldipeptid, Enkephalin, Neurotensin, Bombesin, VIP (vasoaktives
Intestinalpolypepid), CCK-8 (Cholecystokinin-8), PTH (Parathormon), CGRP (Calcitonin-gene-related-Peptide), TRH (Thyreotropin-Releasinghormon),
Endothelin, hGH (humanes Wachstumshormon) und Cytokine wie Interleukin,
Interferon, koloniestimulierender Faktor und Tumor-Nekrose-Faktor, sowie Derivate
dieser Peptide.
-
Die zuvor genannten Peptide und Proteine
schließen
ihre pharmakologisch aktiven Derivate und Homologe zusätzlich zu
den natürlich
abstammenden ein. Das in der vorliegenden Erfindung verwendbare
Calcitonin schließt
zum Beispiel seine Analoge wie [Asu1,7]-Aal-Calcitonin (Elcatonin)
zusätzlich
zu den natürlich vorkommenden
Produkten wie Lachs-Calcitonin, humanes Calcitonin, Schweine-Calcitonin,
Aal-Calcitonin und Geflügel-Calcitonin
ein. Im Falle von Insulin werden humanes Insulin, Schweine-Insulin und Rinder-Insulin sowie
deren Homologe wie genetische Rekombinanten eingeschlossen.
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Die in der vorliegenden Erfindung
bevorzugten Wirkstoffe sind Famotidin, Tamsulosinhydrochlorid und YM934.
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Als Wirkstoffe können nicht nur pharmazeutische
Arzneimittel, sondern auch verschiedene andere Substanzen in der
vorliegenden Erfindung verwendet werden, wobei man von ihrem charakteristischen
Wesen Gebrauch macht, wie z. B. Diagnosemittel wie Kontrastmittel,
gesunde Lebensmittel, physiologisch funktionelle Lebensmittel und
Bukkal-Tabletten
wie Mittel gegen schlechten Atem und Agenzien zur Enthüllung von Zahnbelag.
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Der Wirkstoff kann vorzugsweise in
einer Menge von 50 Gew.-% oder weniger, vorzugsweise 20 Gew.-% oder
weniger auf der Basis der gesamten Feststoffkomponenten eingesetzt
werden, die allerdings je nach der Art des jeweiligen zu verwendenden
Wirkstoffs variiert.
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Das Rohmaterial der sich intrabukkal
auflösenden
komprimierten Formteile der vorliegenden Erfindung wird durch Beschichten
und/oder Granulieren des genannten ersten Saccharids geringer Formbarkeit
mit dem genannten zweiten Saccharid hoher Formbarkeit als Bindemittel
erhalten, wodurch die Herstellung von sich intrabukkal auflösenden komprimierten
Formteilen möglich
ist, die in der Wangenhöhle
schnell zerfallen und sich schnell auflösen. Bei der Herstellung der
erfindungsgemäßen komprimierten
Formteile können
die erwünschten
Zielsetzungen folglich erreicht werden, indem ein Wirkstoff von
Interesse in einem beliebigen Schritt des Herstellungsverfahrens
zugegeben wird. Der Wirkstoff kann in einem beliebigen Anteil der
sich intrabukkal auflösenden
komprimierten Formteile der vorliegenden Erfindung vorliegen.
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Zu illustrativen Beispielen für die wirkstoffhaltigen
Rohmaterialien gehört
ein Rohmaterial, das Folgendes umfasst: (I) Körnchen, die durch Beschichten
und/oder Granulieren eines Wirkstoffs und des genannten ersten Saccharids
mit dem genannten zweiten Saccharid als Bindemittel erhalten werden;
(II) einen Wirkstoff und Körnchen,
die durch Beschichten und/oder Granulieren des genannten ersten
Saccharids mit dem genannten zweiten Saccharid als Bindemittel erhalten
werden; (III) Körnchen,
die durch Beschichten und/oder Granulieren des genannten ersten
Saccharids mit dem genannten zweiten Saccharid als Bindemittel erhalten werden,
und Körnchen,
die durch Beschichten und/oder Granulieren eines Wirkstoffs mit
dem genannten zweiten Saccharid als Bindemittel erhalten werden,
oder (IV) Körnchen,
die durch Beschichten und/oder Granulieren des genannten ersten
Saccharids mit sowohl einem Wirkstoff als auch dem genannten zweiten
Saccharidbindemittel in einer beliebigen Reihenfolge erhalten werden;
oder die (V) durch Beschichten des genannten ersten Saccharids (Kern)
mit dem genannten zweiten Saccharid als Bindemittel (erste Lage),
Beschichten des Produkts mit einem Wirkstoff (zweite Lage) und dann
Beschichten dieses Produkts mit dem genannten zweiten Saccharid
als Bindemittel (dritte Lage) erhalten werden; oder (VI) durch Beschichten
des genannten ersten Saccharids mit einem Wirkstoff und Beschichten
und/oder Granulieren des beschichteten Produkts mit dem genannten
zweiten Saccharid als Bindemittel erhalten werden.
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Der Wirkstoff kann zu einem beliebigen
Teil der Zusammensetzung oder in einem beliebigen Herstellungsschritt
zugegeben werden.
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Eine besonders bevorzugte Ausgestaltung
ist die obige Ausführung
(V), wenn die Wirkstoffdosis extrem klein und eine Gleichförmigkeit
des Wirkstoffgehalts schwierig zu erreichen ist. Wenn der Wirkstoff
eine geringe Formbarkeit hat, wird die obige Ausführung (I)
oder (III) bevorzugt.
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Jedes der sich intrabukkal auflösenden komprimierten
Formteile der vorliegenden Erfindung kann einen Wirkstoff, das genannte
erste Saccharid geringer Formbarkeit und das genannte zweite Saccharid
hoher Formbarkeit enthalten und wird dadurch erhalten, dass Körnchen,
die schließlich
mit dem genannten Saccharid-Bindemittel hoher Formbarkeit granuliert
wurden, formgepresst werden.
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Im Allgemeinen werden bevorzugt solche
Wirkstoffe verwendet, die zum Zeitpunkt ihrer Auflösung keinen
unangenehmen Geschmack hervorrufen. Wird eine Komponente verwendet,
die einen unangenehmen Geschmack erzeugt, dann wird die Anwendung
einer angemessenen Maskierungsbehandlung bevorzugt (z. B. WO 92/09275).
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Ist eine nachhaltig wirkende Wirkstoffform
erwünscht,
dann wird die Durchführung
einer angemessenen konventionellen Behandlung für eine nachhaltige Wirkung
bevorzugt (z. B. kanadisches Patent Nr. 2,038,400-0), so dass die
Freisetzung des Wirkstoffs aus den resultierenden Körnchen geregelt
werden kann.
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Das Feststoffpräparat der vorliegenden Erfindung
hat für
die Handhabung (vor allem für
die Handhabung in Verbindung mit der Herstellung) eine ausreichende
Festigkeit und kann daher in der Praxis in der gleichen Weise wie
gewöhnliche
Tabletten verwendet werden. Der hierin verwendete Begriff „eine ausreichende Festigkeit
für die
Handhabung in Verbindung mit der Herstellung" bedeutet eine Festigkeit, die wenigstens
der üblichen
Folienverpackung standhalten kann, wobei eine solche Festigkeit
auch anderen Handhabungsvorgängen
wie Lieferung und Transport standhalten wird.
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Die Härte in Längsrichtung der Tabletten kann
als ein Index für
die Festigkeit genommen werden, die für Folienpackungen geeignet
ist, nämlich
eine Festigkeit, die beim Herausnehmen der Tablette durch Herausdrücken aus
der Abdeckschicht einer gewöhnlichen
Folienpackung notwendig ist. Ein solche Härte variiert je nach der Größe und Gestalt
der Tabletten und kann vorzugsweise 1,0 kg oder mehr betragen, wenn
die Tablette einen Durchmesser von etwa 8,0 mm hat, 1,5 kg oder
mehr bei einem Durchmesser von etwa 10,0 mm und 2,0 kg oder mehr
bei einem Durchmesser von etwa 12,0 mm. Das Feststoffpräparat der
vorliegenden Erfindung hat eine ausreichende Festigkeit, um unabhängig von
seiner Größe aus einer
Folienpackung herausgenommen zu werden.
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Als erforderliche Festigkeit für die Flaschenverpackung
(ein Behälter,
der z. B. aus Glas oder Kunststoff besteht, in den die Tabletten
gegeben werden), d. h. die Festigkeit, die notwendig ist, um dem
Kontakt zwischen Tabletten und zwischen Tablette und Flaschenwand
standzuhalten, wenn die Flasche transportiert wird, kann die Tablette
vorzugsweise eine Härte
von 3 kg oder mehr haben. Das erfindungsgemäße Präparat hat eine ausreichende Festigkeit
für den
Transport in Flaschen, in denen das Präparat enthalten ist.
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Der hierin verwendete Begriff „schneller
Zerfall und schnelle Auflösung" bedeutet eine(n)
praktisch ausreichende(n) Zerfall oder Auflösung des Präparats durch Speichel in der
Wangenhöhle
ohne Aufnahme von Wasser. Der Begriff „praktisch ausreichende(r)
Zerfall oder Auflösung" bedeutet, dass das
Präparat
in der Wangenhöhle
innerhalb von etwa 1 bis 120 Sekunden, vorzugsweise innerhalb von
etwa 1 bis 60 Sekunden, bevorzugter innerhalb von etwa 1 bis 40
Sekunden zerfällt
oder sich auflöst,
wobei es jedoch bei individuellen Personen Abweichungen geben kann.
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Das erfindungsgemäße Präparat wird durch die Einwirkung
von Speichel in der Wangenhöhle
schnell brüchig
und zerfällt
oder löst
sich allmählich
auf; die Geschwindigkeit des Zerfalls oder der Auflösung nimmt zu,
wenn ein intrabukkaler Druck, nämlich
ein Druck zwischen Oberkiefer und Zunge, oder eine „Lutsch"-Bewegung auf das
Präparat
aufgebracht wird.
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Personen mit trockenem Mund oder
wenig Speichel in der Wangenhöhle
können
das erfindungsgemäße Präparat zusammen
mit einer Menge an kaltem oder warmem Wasser einnehmen, die ausreicht,
um die Wangenhöhle
zu befeuchten.
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Das erfindungsgemäße Präparat kann außerdem,
nachdem es in der Wangenhöhle
zerfallen ist oder sich aufgelöst
hat, oder in einem teilweise zerfallenen oder aufgelösten Zustand
zusammen mit einer kleinen Wassermenge heruntergeschluckt werden.
Selbst bei dieser Art der Arzneimitteleinnahme können die Vorteile des erfindungsgemäßen Präparats,
wie leichtes Herunterschlucken und geringe zu verwendende Wassermenge,
zutreffen.
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Selbstverständlich kann das erfindungsgemäße Präparat ohne
weiteres wie gewöhnliche
Tabletten zusammen mit Wasser eingenommen werden. Das erfindungsgemäße Präparat kann gemäß den Vorlieben
und der Verfassung des jeweiligen Patienten durch eine beliebige
dieser Möglichkeiten
zur Einnahme von Arzneimitteln eingenommen werden, vorausgesetzt,
es liegen keine Beschränkungen
mit Bezug auf den darin enthaltenen Wirkstoff vor.
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Nachfolgend werden Ausgestaltungen
des Verfahrens zur Herstellung von sich intrabukkal auflösenden komprimierten
Formteilen der vorliegenden Erfindung nur beispielhaft ausführlich beschrieben.
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Erstes Verfahren
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Ein Wirkstoff wird zum ersten Saccharid
geringer Formbarkeit gegeben, und das resultierende Gemisch wird
mit einem zweiten Saccharid hoher Formbarkeit als Bindemittel beschichtet
und/oder granuliert. In den resultierenden Körnchen sind Körnchen des
Wirkstoffs und Körnchen
des Saccharids geringer Formbarkeit mit dem Saccharid hoher Formbarkeit
verbunden. Vorzugsweise können
die resultierenden Körnchen
mit dem Saccharid hoher Formbarkeit als Bindemittel weiter granuliert
werden. Die resultierenden Körnchen
werden formgepresst, um z. B. sich intrabukkal auflösende Tabletten
zu erhalten.
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Zweites Verfahren
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Ein erstes Saccharid geringer Formbarkeit
wird mit einem zweiten Saccharid hoher Formbarkeit als Bindemittel
beschichtet und/oder granuliert. Die Körnchen werden mit einem Wirkstoff
vermischt und das Gemisch wird formgepresst, um zum Beispiel sich
intrabukkal auflösende
Tabletten zu erhalten.
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Drittes Verfahren
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Ein erstes Saccharid geringer Formbarkeit
wird mit einem zweiten Saccharid hoher Formbarkeit als Bindemittel
beschichtet und/oder granuliert. Separat wird ein Wirkstoff mit
einem zweiten Saccharid hoher Formbarkeit als Bindemittel beschichtet
und/oder granuliert. Diese Körnchen werden
vermischt und formgepresst, um zum Beispiel sich intrabukkal auflösende Tabletten
zu erhalten.
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Viertes Verfahren
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Ein erstes Saccharid geringer Formbarkeit
wird sowohl mit einem Wirkstoff als auch einem zweiten Saccharid-Bindemittel hoher
Formbarkeit in einer beliebigen Reihenfolge beschichtet und/oder
granuliert. Die Körnchen
werden formgepresst, um zum Beispiel sich intrabukkal auflösende Tabletten
zu erhalten.
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Fünftes Verfahren
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Ein erstes Saccharid geringer Formbarkeit
(zentraler Kern) wird mit einem zweiten Saccharid hoher Formbarkeit
als Bindemittel (erste Lage) beschichtet und anschließend mit
einem Wirkstoff (zweite Lage) beschichtet; das resultierende Produkt
wird mit einem zweiten Saccharid hoher Formbarkeit als Bindemittel
(dritte Lage) beschichtet. Die Körnchen
werden formgepresst, um z. B. sich intrabukkal auflösende Tabletten
zu erhalten.
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Sechstes Verfahren
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Ein erstes Saccharid geringer Formbarkeit
wird mit einem Wirkstoff beschichtet, und das beschichtete Produkt
wird mit einem zweiten Saccharid hoher Formbarkeit als Bindemittel
beschichtet und/oder granuliert. Die Körnchen werden formgepresst,
um zum Beispiel sich intrabukkal auflösende Tabletten zu erhalten.
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Die Granulierung kann zum Beispiel
mit einem Fließbettgranulator
(hergestellt von Ohgawara Seisakusho), einem Vertikalmischer (hergestellt
von San-ei Seisakusho) oder einer Rührgranuliermaschine (hergestellt
von Fukae Kogyo) durch Vermischen eines Wirkstoffs mit einem ersten
Saccharid geringer Formbarkeit und anderen Zusätzen und Beschichten und/oder
Granulieren des resultierenden Gemischs mit einer wässrigen
Lösung
aus einem zweiten Saccharid hoher Formbarkeit als Bindemittel erfolgen.
Wird, um dies mehr zu verdeutlichen, ein Fließbettgranulator verwendet,
dann findet eine Granulierung statt, um Körnchen mit einer gewünschten
Partikelgröße gemäß den allgemein
verwendeten Betriebsbedingungen zu erhalten, z. B. unter einem Sprühdruck von
0,3 bis 2 kg/cm2 und bei einer Temperatur
von 20 bis 30°C.
In diesem Fall werden die Effekte der vorliegenden Erfindung weiter
verbessert, wenn als Vorbehandlung vor dem Granulieren eine Feinkornbeschichtung
durch einen Nebensprühvorgang
mit einer Portion des Bindemittels stattfindet.
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Das Formpressen kann durch Tablettieren
mit einer Tablettiermaschine erfolgen, die gewöhnlich zum Formen von Tabletten
verwendet wird, wie z. B. eine Einzeltablettiermaschine (hergestellt
von Kikusui Seisakusho) oder eine Drehtablettiermaschine (hergestellt
von Hata Seisakusho). Der Formdruck zur Tablettierung kann je nach
der Härte
und den Auflösungseigenschaften
ausgewählt
werden, die für
die resultierenden Formteile notwendig sind.
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Die Härte einer Tablette kann nach
dem Tablettieren weiter verbessert werden, während gleichzeitig die Auflösungseigenschaften
beibehalten werden, indem ein angemessener Schritt durchgeführt wird,
der das Sprühen
von einem physiologisch akzeptablen organischen Lösungsmittel
oder Wasser und eine Trocknung umfasst, oder ein Schritt, der eine
Feuchtigkeitsbehandlung und Trocknung umfasst.
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Das erfindungsgemäße Präparat kann verschiedene Zusätze enthalten,
die im Allgemeinen in der Herstellung von Tabletten verwendet werden,
solange sie die Effekte der vorliegenden Erfindung nicht beeinträchtigen.
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Solche Zusätze schließen Zerfallsmittel, Bindemittel,
Säuerungsmittel,
blasenziehende Mittel, künstliche
Süßungsmittel,
Parfüms,
Schmiermittel und Färbemittel
ein.
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Zu illustrativen Beispielen für Zerfallsmittel
gehören
Stärken
wie Maisstärke
und Kartoffelstärke
sowie Carmellosecalcium.
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Zu illustrativen Beispielen für Bindemittel
gehören
pulverisiertes Akaziengummi, Gelatine und Pullulan.
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Zu illustrativen Beispielen für Säuerungsmittel
gehören
Zitronensäure,
Weinsäure
und Apfelsäure.
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Zu illustrativen Beispielen für blasenziehende
Mittel gehört
Natriumbicarbonat.
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Zu illustrativen Beispielen für künstliche
Süßungsmittel
gehören
Saccharinnatrium, Glycyrrhizindikalium, Aspartam, Stevia und Thaumatin.
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Zu illustrativen Beispielen für Parfüms gehören Zitrone,
Limette, Orange und Menthol. Zu illustrativen Beispielen für Schmiermittel
gehören
Magnesiumstearat, Saccharosefettsäureester, Polyethylenglykol,
Talkum und Stearinsäure.
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Zu illustrativen Beispielen für Färbemittel
gehören
Lebensmittelfarben wie Lebensmittelgelb Nr. 5, Lebensmittelrot Nr.
2 und Lebensmittelblau Nr. 2, sowie Lebensmittellackfarben und rotes
Eisen-(III)-oxid.
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Diese Zusätze können alleine oder als ein Gemisch
aus zwei oder mehr in einer angemessenen Menge in einem optionalen
Schritt des Herstellungsverfahrens der sich intrabukkal auflösenden komprimierten Formteile
verwendet werden – zum
Beispiel, wenn ein Wirkstoff mit einem ersten Saccharid geringer
Formbarkeit vermischt wird, wenn eine Beschichtungslösung, die
durch Auflösen
eines Wirkstoffs mit einem zweiten Saccharid hoher Formbarkeit in
Wasser hergestellt wird, vermischt wird, oder vor oder nach diesen
Schritten.
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Die sich intrabukkal auflösenden komprimierten
Formteile der vorliegenden Erfindung weisen eine ausgezeichnete
Auflösung
auf, die für
Saccharide geringer Formbarkeit typisch ist, und einen ausgezeichneten Zerfall,
der aus der hohen Auflösung
resultiert, da jedes der Formteile ein erstes Saccharid geringer
Formbarkeit als Hauptkomponente beinhaltet, wobei ein Mischungsverhältnis zwischen
einem zweiten Saccharid hoher Formbarkeit und einem ersten Saccharid
geringer Formbarkeit bei 2 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 10 Gew.-%
liegt, während
die Verwendung des zweiten Saccharids hoher Formbarkeit gleichzeitig
andere nützliche
physikalische Eigenschaften wie eine angemessene Härte erbringt,
die in konventionellen sich intrabukkal auflösenden komprimierten Formteilen
nicht zu finden ist.
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Die sich intrabukkal auflösenden komprimierten
Formteile der vorliegenden Erfindung werden durch konventionelle
Herstellungsschritte, nämlich
Granulierung und Tablettierung, hergestellt, ohne dass ein Gefriertrocknungsschritt
angewendet wird, der für
die Herstellung konventioneller sich intrabukkal auflösender komprimierter
Formteile wesentlich ist. Folglich können die erfindungsgemäßen Formteile
mit hoher industrieller Produktivität wirtschaftlich hergestellt
werden, da keine speziellen Einrichtungen zur Gefriertrocknung benötigt werden.
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Darüber hinaus ist durch die angemessene
Härte der
sich intrabukkal auflösenden
komprimierten Formteile der vorliegenden Erfindung eine leichte
Handhabung der Formteile im Laufe ihrer Herstellungsschritte und
Vertriebsphasen möglich.
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Das sich intrabukkal auflösende komprimierte
Formteil der vorliegenden Erfindung kann in solchen Fällen verwendet
werden, in denen ein Wirkstoff je nach Situation in der Wangenhöhle absorbiert
wird.
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Die Härte kann in der üblichen
Weise getestet werden, wie zum Beispiel durch Messen von Testproben mit
einem Tablettenhärtemessgerät von Schleuniger
(hergestellt von Schleuniger).
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Die folgenden Beispiele sollen die
vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen.
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(Testbeispiele)
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Zur ausführlicheren Beschreibung der
Effekte der vorliegenden Erfindung wurden die Eigenschaften der
in den Beispielen erhaltenen Tabletten in der folgenden Weise bewertet.
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(1) Härtetest
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Die Härte wurde mit einem Tablettenhärtemessgerät (hergestellt
von Schleuniger) gemessen. Jeder Test wurde 3 bis 10 Mal (n = 3
bis 10) durchgeführt,
und der Durchschnittswert wurde im Folgenden verwendet.
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(2) Test in Bezug auf
Zerfall/Auflösung
in der Wangenhöhle
ohne Wasser
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In die Wangenhöhle von gesunden, männlichen,
erwachsenen Probanden wurde jeweils eine komprimierte Formteilprobe
ohne Wasser gegeben (keine Aufnahme von Wasser im Mund), und es
wurde die Zeit gemessen, die für
den kompletten Zerfall und die komplette Auflösung der Probe durch Speichel
in der Wangenhöhle
nötig war.
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(3) Zerfallstest
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Der Zerfall wurde gemäß dem in
The Japanese Pharmacopoeia, 12. Revision beschriebenen Zerfallstest
gemessen (nachfolgend „JP-Zerfallstest" genannt). Jeder
Test fand 6 Mal statt, und der Durchschnittswert wurde im Folgenden
verwendet.
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Da die physikochemischen Eigenschaften
und die Menge des Wirkstoffs die Härte und Auflösungszeit in
der Wangenhöhle
der erfindungsgemäßen Formteile
nur in seltenen Fällen
beeinflussen, wurde der Wirkstoff in einigen der folgenden Beispiele
nicht verwendet.
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1. BEISPIEL
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Eine Portion von 20 g Maltose (hergestellt
von Hayashibara Shoji) wurde in 180 g Wasser aufgelöst. Unter
Verwendung der resultierenden wässrigen
Lösung
von Maltose wurden 400 g Mannitol (hergestellt von Towa Kasei Kogyo)
einer Granulierung mit einem Fließbettgranulator (hergestellt
von Ohgawara Seisakusho) unterzogen. In diesem Fall wurde eine Feinpartikelbeschichtung
unter einem Sprühdruck
von 3 kg/cm2 bei den ersten 10 g Maltose
durchgeführt
und anschließend
fand eine Granulierung unter einem Sprühdruck von 0,5 kg/cm2 (mittlerer Partikeldurchmesser 184 μm) statt.
Nach dem Trocknen wurde Magnesiumstearat in einer Menge von 0,5%
vermischt und die resultierenden Körnchen wurden in einer Drehtablettiermaschine
(hergestellt von Hata Seisakusho) mit einer Stanze mit R 10 mm und ⌀ 10 mm
zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 300 mg verarbeitet. Der
Härtetest
wurde 3 Mal (n = 3) wiederholt.
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2. BEISPIEL
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Das Verfahren aus dem 1. Beispiel
wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Maltitol (hergestellt von Towa
Kasei Kogyo) anstelle von Maltose verwendet wurde. Der mittlere
Partikeldurchmesser der Körnchen
betrug 158 μm.
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3. BEISPIEL
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Das Verfahren aus dem 1. Beispiel
wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Sorbitol (hergestellt von Towa
Kasei Kogyo) anstelle von Maltose verwendet wurde. Der mittlere
Partikeldurchmesser der Körnchen
betrug 146 μm.
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4. BEISPIEL
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Das Verfahren aus dem 1. Beispiel
wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Lactose (hergestellt von Domo
Milk) anstelle von Mannitol verwendet wurde. Der Härtetest
wurde 3 Mal (n = 3) wiederholt. Der mittlere Partikeldurchmesser
der Körnchen
betrug 136 μm.
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5. BEISPIEL
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Das Verfahren aus dem 1. Beispiel
wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass ein Oligosaccharid (Nyuka
Oligo LS-55P, hergestellt
von Hayashibara Shoji) anstelle von Maltose verwendet wurde. Der
Härtetest wurde
3 Mal (n = 3) wiederholt. Der mittlere Partikeldurchmesser der Körnchen betrug
192 μm.
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6. BEISPIEL
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Nach dem Vermischen von 200 g Lactose
mit 200 g Mannitol fand eine Granulierung mit einem Fließbettgranulator
unter Verwendung von 20 g Maltitol statt, das in 80 g Wasser aufgelöst war.
In diesem Fall erfolgte die Granulierung unter einem Sprühdruck von
0,5 kg/cm2 (mittlerer Partikeldurchmesser
202 μm).
Nach dem Trocknen wurde Magnesiumstearat in einer Menge von 0,5%
vermischt, und die resultierenden Körnchen wurden in einer Drehtablettiermaschine
mit einer Stanze mit R 10 mm und ⌀ 10 mm zu Tabletten mit einem Gewicht
von jeweils 300 mg verarbeitet. Der Härtetest wurde 3 Mal wiederholt
(n = 3).
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7. BEISPIEL
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Zur Herstellung von Körnchen (mittlerer
Partikeldurchmesser 295 μm)
wurde das Verfahren aus dem 1. Beispiel wiederholt, mit der Ausnahme,
dass Glucose (hergestellt von Nippon Shokuhin Kako) anstelle von Mannitol
verwendet wurde. Nach dem Trocknen wurden die Körnchen mit einer Ölpressmaschine
mit einer Stanze mit R 10 mm und ⌀ 10 mm unter einem Druck
von 20 kg/cm2 zu Tabletten mit einem Gewicht
von jeweils 300 mg verarbeitet.
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8. BEISPIEL
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Das Verfahren aus dem 7. Beispiel
wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Xylitol (hergestellt von Towa
Kasei Kogyo) anstelle von Glucose verwendet wurde.
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9. BEISPIEL
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Das Verfahren aus dem 7. Beispiel
wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Saccharose (hergestellt von
Nisshin Seito) anstelle von Glucose verwendet wurde. Der mittlere
Partikeldurchmesser der Körnchen
betrug 355 μm.
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10. BEISPIEL
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Nach dem Vermischen von 2,832 kg
Mannitol, 2,832 kg Lactose, 1,0 kg Famotidin und 0,225 kg Aspartam
fand eine Granulierung statt, wobei eine Feinpartikelbeschichtung
unter einem Sprühdruck
von 4,0 kg/cm2 beim ersten 1,0 kg von 15%iger
wässriger
Maltoselösung
durchgeführt
wurde und anschließend
eine Granulierung stattfand. Anschließend wurden 77,8 g β-Cyclodextrin
und 8,6 g Menthol, suspendiert in Wasser, in der gleichen Weise
auf die resultierenden Körnchen
gesprüht.
Nach dem Trocknen wurde Calciumstearat in einer Menge von 1% vermischt,
und die resultierenden Körnchen
wurden in einer Drehtablettiermaschine mit einer Stanze mit R 9,6
mm und ⌀ 8
mm unter einem Druck von 84 kg/Stanzvorgang zu Tabletten mit einem Gewicht
von jeweils 150 mg verarbeitet. Die resultierenden Tabletten wiesen
eine Zerfalls-/Auflösungszeit
in der Wangenhöhle
von 15 Sekunden und eine Härte
(n = 5) von 3,9 kg auf.
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11. BEISPIEL
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Nach dem Vermischen von 20 g Famotidin,
270 g Lactose, 40 g Mannitol, 8 g Aspartam und 2 g Natriumcitrat
fand eine Granulierung mit einem Fließbettgranulator (hergestellt
von Ohgawara Seisakusho) unter Verwendung von 16 g Maltose statt,
die in 144 g Wasser aufgelöst
waren. In diesem Fall fand eine Feinpartikelbeschichtung unter einem
Sprühdruck
von 3 kg/cm2 bei den ersten 8 g Maltose
und dann eine Granulierung unter einem Sprühdruck von 0,5 kg/cm2 (mittlerer Partikeldurchmesser 198 μm) statt.
Nach der Granulierung wurden 0,34 g Menthol und 2,46 g β-CD, suspendiert
in heißem
Wasser, in der gleichen Weise auf die resultierenden Körnchen gesprüht. Nach
dem Trocknen wurde Magnesiumstearat in einer Menge von 0,5% vermischt,
und die resultierenden Körnchen
wurden in einer Drehtablettiermaschine (hergestellt von Hata Seisakusho)
mit einer Stanze mit R 10 mm und ⌀ 10 mm unter einem Druck
von 133 kg/Stanzvorgang zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils
355,3 mg verarbeitet. Die resultierenden Tabletten hatten eine Zerfalls-/Auflösungszeit
in der Wangenhöhle
von 15 Sekunden und eine Härte
(n = 3) von 3,8 kg.
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12. BEISPIEL
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Eine Portion von 21 g Maltose wurde
in 189 g Wasser aufgelöst.
Unter Verwendung der resultierenden wässrigen Lösung von Maltose wurde ein
Gemisch aus 396,9 g Mannitol und 3,5 g Glibenclamid mit einem Fließbettgranulator
granuliert. In diesem Fall wurde eine Feinpartikelbeschichtung unter
einem Sprühdruck
von 3 kg/cm2 bei den ersten 8 g Maltose
durchgeführt,
und anschließend
fand eine Granulierung unter einem Sprühdruck von 0,6 kg/cm2 (mittlerer Partikeldurchmesser 127 μm) statt.
Nach dem Trocknen wurde Magnesiumstearat in einer Menge von 0,5
vermischt, und die resultierenden Körnchen wurden mit einer Drehtablettiermaschine
mit einer Stanze von R 10 mm und ⌀ 10 mm unter einem Druck
von 319 kg/Stanzvorgang zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils
300 mg verarbeitet. Die resultierenden Tabletten wiesen eine Zerfalls/Auflösungszeit
in der Wangenhöhle
von 15 Sekunden und eine Härte
(n = 10) von 3,0 kg auf.
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13. BEISPIEL
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Unter Verwendung von 10 g Maltose,
die in 90 g Wasser aufgelöst
waren, wurden 400 g Mannitol mit einem Fließbettgranulator (hergestellt
von Ohgawara Seisakusho) granuliert (mittlerer Partikeldurchmesser
98 μm).
In diesem Fall fand eine Feinpartikelbeschichtung unter einem Sprühdruck von
3 kg/cm2 statt. Nach dem Trocknen wurden
die resultierenden Körnchen
in einer Ölpressmaschine
mit einer Stanze mit R 10 mm und ⌀ 10 mm unter einem Druck
von 50 kg/cm2 zu Tabletten mit einem Gewicht
von jeweils 300 mg verarbeitet. Die resultierenden Tabletten hatten
eine Zerfalls-/Auflösungszeit
in der Wangenhöhle
von 15 Sekunden und eine Härte
(n = 3) von 4,8 kg.
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14. BEISPIEL
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Eine Portion von 35 g Maltose wurde
in 140 g Wasser aufgelöst.
Unter Verwendung der resultierenden wässrigen Lösung von Maltose wurden 350
g Mannitol einer Granulierung mit einem Fließbettgranulator (hergestellt
von Ohgawara Seisakusho) unterzogen. In diesem Fall fand eine Feinpartikelbeschichtung
unter einem Sprühdruck
von 3 kg/cm2 bei den ersten 16 g Maltose
und dann eine Granulierung unter einem Sprühdruck von 0,5 kg/cm2 statt (mittlerer Partikeldurchmesser 329 μm). Nach
dem Trocknen wurde Magnesiumstearat in einer Menge von 0,5% vermischt
und die resultierenden Körnchen
wurden in einer Drehtablettiermaschine mit einer Stanze mit R 10
mm und ⌀ 10
mm zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 300 mg verarbeitet.
Die resultierenden Tabletten hatten eine Zerfalls-/Auflösungszeit
in der Wangenhöhle
von 18 Sekunden und eine Härte
(n = 3) von 3,0 kg.
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15. BEISPIEL
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Unter Verwendung wässriger
Lösungen
von Maltose wurde ein Gemisch aus 4 kg Mannitol und 4 kg Lactose
einer Granulierung mit einem Fließbettgranulator (FLO-5, hergestellt
von Ohgawara Seisakusho) unterzogen. In diesem Fall fand eine Feinpartikelbeschichtung
unter einem Sprühdruck
von 3 kg/cm2 unter Verwendung einer 10%igen
wässrigen
Maltoselösung
bei den ersten 0,2 kg Maltose und dann eine Granulierung unter einem
Sprühdruck
von 1,5 kg/cm2 unter Verwendung einer 30%igen
wässrigen
Maltoselösung
bei den nächsten
0,4 kg Maltose statt (mittlerer Partikeldurchmesser 140 μm). Nach
dem Trocknen wurden 240,4 g der resultierenden Körnchen mit 8,3 g Famotidin
und 1,25 g Magnesiumstearat vermischt, und das resultierende Gemisch
wurde in einer Drehtablettiermaschine mit einer Stanze mit R 10
mm und ⌀ 10
mm zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 300 mg verarbeitet.
Die resultierenden Tabletten hatten eine Zerfalls-/Auflösungszeit
in der Wangenhöhle
von 20 Sekunden und eine Härte
(n = 5) von 3,6 kg.
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16. BEISPIEL
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Unter Verwendung wässriger
Lösungen
von Maltose wurden 8 kg Mannitol einer Granulierung mit einem Fließbettgranulator
(FLO-5, hergestellt von Ohgawara Seisakusho) unterzogen. In diesem
Fall fand eine Feinpartikelbeschichtung unter einem Sprühdruck von
2,5 kg/cm2 mit 10%iger wässriger Maltoselösung bei den
ersten 2,0 kg Maltose und dann eine Granulierung unter einem Sprühdruck von
1,5 kg/cm2 unter Verwendung von 20%iger
wässriger
Maltoselösung
bei den nächsten
0,4 kg Maltose statt.
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Separat wurden 500 g Acetaminophen
einer Granulierung mit einem Fließbettgranulator (Unigrat, hergestellt
von Ohgawara Seisakusho) mit 25 g Maltose als 10%ige wässrige Maltoselösung unterzogen.
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Eine Portion von 63 g der resultierenden
Acetaminophenkörnchen
(mittlerer Partikeldurchmesser 120 μm) wurde mit 235,5 g der zuvor
hergestellten Mannitolkörnchen
(mittlerer Partikeldurchmesser 134 μm) und 1,5 g Magnesiumstearat
vermischt, und das resultierende Gemisch wurde in einer Drehtablettiermaschine
mit einer Stanze mit R 10 mm und ⌀ 10 mm zu Tabletten mit einem
Gewicht von jeweils 300 mg verarbeitet. Die resultierenden Tabletten
hatten eine Zerfalls-/Auflösungszeit
in der Wangenhöhle
von 20 Sekunden und eine Härte
(n = 5) von 4,1 kg.
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17. BEISPIEL
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Unter Verwendung wässriger
Lösungen
von Maltose wurde ein Gemisch aus 487,5 g Mannitol und 162,5 g Lactose
einer Granulierung mit einem Fließbettgranulator (Unigrat, hergestellt
von Ohgawara Seisakusho) unterzogen. In diesem Fall fand eine Feinpartikelbeschichtung
unter einem Sprühdruck
von 3 kg/cm2 mit einer 10%igen wässrigen
Maltoselösung
bei den ersten 13 g Maltose und dann eine Beschichtung unter den
gleichen Bedingungen unter Verwendung einer Lösung statt, die hergestellt
wurde durch Auflösen
von 138 mg YM934 (2-(3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl)pyridin-N-oxid)
in 50 ml Methanol. Anschließend
fand eine Granulierung unter einem Sprühdruck von 1,3 kg/cm2 unter Verwendung von 19,6 g Maltose als
20%ige wässrige
Lösung
statt.
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Nach dem Trocknen wurden 628,1 g
der resultierenden Körnchen
(mittlerer Partikeldurchmesser 161 μm) mit 1,89 g Magnesiumstearat
vermischt, und das resultierende Gemisch wurde in einer Drehtablettiermaschine
mit einer Stanze mit R 10 mm und ⌀ 10 mm zu Tabletten mit einem
Gewicht von jeweils 294 mg verarbeitet. Die resultierenden Tabletten hatten
gemäß JP-Zerfallstest
eine Zerfallszeit von 25 Sekunden und eine Härte (n = 10) von 4,5 kg.
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18. BEISPIEL
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Unter Verwendung von 2,67 kg einer
15%igen wässrigen
Maltoselösung
wurden 8 kg Mannitol einer Granulierung mit einem Fließbettgranulator
(FLO-5, hergestellt von Ohgawara Seisakusho) unterzogen und getrocknet.
In diesem Fall fand eine Feinpartikelbeschichtung unter einem Sprühdruck von
3,0 kg/cm2 beim ersten 1,0 kg der wässrigen
Maltoselösung
und dann eine Granulierung statt. Separat wurden 500 g Calciumcarbonat
in einer Lösung
suspendiert, die durch Auflösen
von 50 g Maltose in 367 g Wasser hergestellt worden war. Die resultierende
Suspension wurde mit einer Sprühtrocknungsmaschine
von Ohgawara Kakoki sprühgetrocknet.
Eine Portion von 110 g des resultierenden sprühgetrockneten Produkts, 132
g der zuvor hergestellten Mannitolkörnchen, 20 g Magnesiumhydroxid
und 1,2 g Magnesiumstearat wurden vermischt, und das resultierende
Gemisch wurde in einer Drehtablettiermaschine mit einer Stanze mit
R 11 mm und ⌀ 11
mm unter einem Druck von 154 kg/Stanzvorgang zu Tabletten mit einem
Gewicht von jeweils 525 mg verarbeitet. Die resultierenden Tabletten
hatten eine Auflösungszeit
in der Wangenhöhle
von 25 Sekunden und eine Härte
(n = 5) von 3,7 kg.
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19. BEISPIEL
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Eine Portion von 10 mg Lachs-Calcitonin,
100 mg Gelatine und 890 mg Mannitol wurden in einem Mörser vermischt,
um Triturationspulver mit 1% Lachs-Calcitonin herzustellen. Dieses
Pulver wurde mit 8 g Mannitolkörnchen
vermischt, die im 18. Beispiel hergestellt wurden, und das resultierende
Gemisch wurde in einer Ölpressmaschine
mit einer Stanze mit R 9,6 mm und ⌀ 8 mm unter einem Druck von
20 kg/cm2 zu Tabletten mit einem Gewicht
von jeweils 112,5 mg verarbeitet (entsprechend 500 IU Lachs-Calcitonin).
Die resultierenden Tabletten hatten eine Auflösungszeit in der Wangenhöhle von
10 Sekunden und eine Härte
(n = 5) von 5,9 kg.
