WO2006080498A1 - オルニチン塩酸塩を含有する錠剤 - Google Patents

オルニチン塩酸塩を含有する錠剤 Download PDF

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Toshikazu Kamiya
Masao Kimura
Yasushi Sakai
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH

Definitions

  • the present invention relates to a tablet containing orthine hydrochloride and a method for producing the same.
  • L-Orthine stimulates the pituitary gland to secrete growth hormone ("Clinical Endocrinology"), 1982, Vol. 17, No. 2, ⁇ .119 -122), promoting protein synthesis and enhancing muscle synthesis by promoting the secretion of growth hormone ("Annals of Surgery", 1987, Vol. 206, No. 5, p.674-678) and improving hyperammonemia caused by hepatic dysfunction and preventing hepatic encephalopathy ("Journal of Pharmacolology” and Experimental Therapeutic (Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics), 1997, younger brother 283 ⁇ , No. 1, p. 6)
  • Preparations containing L-orthine as an active ingredient are anti-obesity and skin repair. Supplement products aimed at promoting health, and drugs for liver damage ("Amino 'Acids” Amino Acids) ", 1992, III, p.147-153).
  • Orthine hydrochloride is widely used as an inexpensive and stable raw material for L-orthine.
  • tablets containing 43.5% of L-orthine hydrochloride as a tablet containing orthine hydrochloride have been commercially available ("Remake Orthine” manufactured by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.). ).
  • a direct tableting aid containing a tablet excipient such as microcrystalline cellulose and a binder such as ⁇ -cyclodextrin see Patent Document 1
  • a binder such as ⁇ -cyclodextrin
  • monosaccharides and disaccharides and their A solution in which cyclodextrins are completely dissolved is sprayed on a saccharide such as sugar alcohol, and the granulated product obtained by granulation, and a compressed tablet derived from the granulated product (see Patent Document 2), etc.
  • cyclodextrin as an additive for the production of tablets.
  • Patent Document 1 JP-A-5-339197
  • Patent Document 2 JP 2002-255796 Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a tablet containing a high content of orthine hydrochloride and a method for producing the tablet.
  • the present invention relates to the following (1) to (9).
  • a tablet containing orthine hydrochloride and maltose or a linear or cyclic dextrin (1) A tablet containing orthine hydrochloride and maltose or a linear or cyclic dextrin.
  • a method for producing a tablet containing ornithine hydrochloride comprising compression-molding a mixture containing orthine hydrochloride and maltose or linear or cyclic dextrin by a direct compression method.
  • Orthine hydrochloride and tablets containing orthine hydrochloride characterized by comprising a step of granulating a mixture containing maltose or a linear or cyclic dextrin and a subsequent compression molding step Manufacturing method.
  • the tablet of the present invention contains ornithine hydrochloride and maltose or a linear or cyclic dextrin, and preferably further contains cellulose or a cellulose derivative.
  • the tablet of the present invention may contain a saccharide, a lubricant, a fluidizing agent, a sweetening agent, a sour agent, a binder, an antioxidant, a coloring agent, a flavoring agent, a disintegrating agent and the like as desired.
  • the ornithine hydrochloride in the present invention may be L-form, D-form, or a mixture of L-form and D-form! /, Preferably L-onorenitine hydrochloride ((S) -2, 5-diaminopentanoic acid monohydr chloride).
  • L-onorenitine hydrochloride ((S) -2, 5-diaminopentanoic acid monohydr chloride).
  • the purity of the orthine hydrochloride in the present invention is preferably crystalline or crystalline powder, and the purity is preferably 98% or more, and the loss on drying is preferably 0.2% or less.
  • the production method of orthine hydrochloride is not particularly limited, and can be produced by a production method including a fermentation method, a synthesis method, a purification method and the like.
  • ornithine hydrochloride is not particularly limited.
  • Orthine hydrochloride can be purchased from, for example, Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., Kyowa Wellness Co., Ltd. (Product name: Ornitine hydrochloride).
  • ortine hydrochloride can be contained in the tablet at 50% by mass or more, and can be contained at 60% by mass or more.
  • the maltose or linear or cyclic dextrin in the present invention is a saccharide having a skeleton in which 2 to tens of bilanose-type glucoses are linearly or cyclically bonded with a- 1,4 bonds.
  • a branched chain of 1 to 3 molecules of glucose or hydrogen of one or more hydroxyl groups on the skeleton is alkylated or hydroxylated with 1 to 6 carbon atoms.
  • C1-C6 alkyl, carboxylated C1-C6 alkyl or C1-C6 alkyloxycarbonylated C1-C6 alkyl is substituted and formed.
  • Including ether Maltose or linear or cyclic dextrin can be either a natural product or a commercially available product obtained by chemical synthesis, and it can be a purified product or a crude product.
  • linear or cyclic dextrin in the present invention examples include maltodextrin, dextrose, ⁇ -cyclodextrin, j8-cyclodextrin, and ⁇ -cyclodextrin. Preferred are oc-cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin and ⁇ -cyclodextrin, and more preferred is 13-cyclodextrin.
  • the average particle size of maltose or linear or cyclic dextrin is, for example, 1 to 150 ⁇ m, preferably 5 to 100 ⁇ m, more preferably 10 to 80 ⁇ m, and particularly preferably 30 to 60 ⁇ m.
  • the average particle diameter can be measured, for example, using a laser diffraction type particle size distribution measuring apparatus (HEROS & RODOS, manufactured by JEOL Ltd.).
  • the water content of maltose or linear or cyclic dextrin is preferably 0 to 10% by mass, more preferably 0.01 to 5% by mass.
  • the above-mentioned values of the average particle size and the water content of maltose or linear or cyclic dextrin in the present invention are preferable in the action of further preventing the tablet from being browned and deteriorating the quality of the tablet.
  • maltose or linear or cyclic dextrin for example, when cyclic dextrin is used, it is more preferable to select cyclic dextrin from the viewpoint of tablet quality that makes the tablet less prone to browning.
  • the proportion of maltose or linear or cyclic dextrin in the tablet of the present invention is preferably 1 to 50% by mass, more preferably 5 to 20% by mass.
  • Examples of the cellulose or cellulose derivative in the present invention include microcrystalline cellulose, powdered cellulose, carboxymethylcellulose calcium and the like, and preferably microcrystalline cellulose and the like.
  • the particle size of cellulose or cellulose derivative is not particularly limited, but is preferably about 20 to 60 m.
  • the cellulose or cellulose derivative particles are preferably particles having a bulk density of 0.15 to 0.4 g / cm 3 in order to further enhance the hardness, disintegration, etc. of the tablet. In order to further increase the production rate and the like, particles having an angle of repose of 40 to 50 degrees are preferable.
  • the method for producing cellulose or cellulose derivatives is not particularly limited, but for example, microcrystalline cellulose
  • it can be produced by hydrolyzing pulp fibers, removing non-microcrystalline cellulose, pulverizing and drying.
  • the proportion of cellulose or cellulose derivative in the tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is within the range of general use in the preparation, but it is 1 to 30% by mass.
  • force S preferably 10 to 25% by mass.
  • the saccharide is not particularly limited as long as it can be used in foods and the like, and examples thereof include monosaccharides, disaccharides, sugar alcohols, oligosaccharides, and preferably sugar alcohols.
  • Examples of monosaccharides include glucose, xylose, galactose, and fructose.
  • examples of the disaccharide include trehalose, sucrose, lactose, palatinose and the like.
  • Examples of the sugar alcohol include maltitol, erythritol, sorbitol, xylitol and the like.
  • examples of the oligosaccharide include raffinose, inuro-oligosaccharide (ticorigo oligosaccharide), and noratinose oligosaccharide.
  • the shape of the saccharide is not particularly limited, but the average particle diameter, which is preferably in the form of microcrystals or fine particles, is, for example, 1 to 100 ⁇ m, preferably 5 to 80 ⁇ m, more preferably 10 to 60 ⁇ m m, particularly preferably 30 to 50 / ⁇ ⁇ .
  • the proportion of saccharides in the tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is within the range of general use in the preparation.
  • the lubricant is not particularly limited as long as it can be used in foods and the like.
  • stearic acid such as stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, or a metal salt thereof, sucrose fatty acid ester or Examples thereof include glycerin fatty acid esters, hardened fats and oils, silicon dioxide, and calcium phosphate.
  • the lubricant may be only on the surface of the tablet or may be dispersed inside the tablet.
  • the proportion of the lubricant in the tablet of the present invention is preferably 0.01 to 20% by mass, more preferably 0.3 to 5% by mass.
  • the fluidizing agent is not particularly limited as long as it can be used in foods and the like, and examples thereof include calcium phosphate, calcium hydrogen phosphate, fine-particle nitric acid, and the like.
  • the proportion of the liquid glaze in the tablet of the present invention is preferably 0 to 20% by mass, more preferably 0.01 to 10% by mass, and more preferably 0.05 to 5% by mass. Particularly preferred.
  • the sweetening agent is not particularly limited as long as it can be used for food and the like, and examples thereof include sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizin, aspartame, stevia, thaumatin and the like.
  • the proportion of the sweetener in the tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is within the range of general use in the preparation.
  • the acidulant is not particularly limited as long as it can be used for foods and the like. Examples include citrate, tartaric acid, malic acid and the like.
  • the proportion of the acidulant in the tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is within the range of general use in the preparation.
  • the binder is not particularly limited as long as it can be used for foods and the like, and examples thereof include gelatin, pullulan and the like.
  • the proportion of the binder in the tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is within the range of general use in the preparation.
  • the antioxidant is not particularly limited as long as it can be used in foods and the like, and examples thereof include tocopherol, ascorbic acid, cysteine hydrochloride, L-ascorbic acid stearate ester and the like.
  • the proportion of the antioxidant in the tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is within the range of general use in the preparation.
  • the colorant is not particularly limited as long as it can be used for foods and the like, and examples thereof include food yellow No. 5, food red No. 2, food blue No. 2, carotenoid pigment, tomato pigment and the like.
  • the proportion of the colorant in the tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is within the range of the general use amount in the preparation.
  • the fragrance is not particularly limited as long as it can be used in foods and the like, and examples thereof include lemon flavor, lemon lime flavor, grape funo refreno, and upno re flavor.
  • the ratio of the fragrance in the tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is within the range of general use in the preparation.
  • the disintegrant is not particularly limited as long as it can be used in foods and the like, and examples thereof include corn starch and potato starch.
  • the ratio occupied by the disintegrant in the tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is within the range of general use in the preparation.
  • the tablet of the present invention has a hardness that does not cause, for example, breakage or breakage.
  • Tablet hardness is generally measured by the tablet hardness tester as the breaking strength in the diametrical direction of the tablet. The value is preferably 20 to 200 N, more preferably 30 to 150 N. 40 Particularly preferred is ⁇ 100N. Tablet hardness can be measured with a commercially available tablet breaking strength measuring machine, such as TH-203CP manufactured by Toyama Sangyo.
  • the shape of the tablet of the present invention is not particularly limited, and for example, a round tablet, a triangular tablet, a cannonball tablet, and the like are preferable.
  • the size of the tablet of the present invention is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 2 g in mass and 0.3 to 2.0 cm in diameter, for example.
  • the tablet of the present invention is prepared by, for example, mixing each component of the above-described tablet as a powder, or by mixing a part of the component into a granulated product, and then mixing the remaining components.
  • It can be produced by a production method including a step of granulating all of the above, and a step of producing a tablet by compression molding the mixture or granulated product obtained in the next step. More specifically, each component of the tablet containing orthohydrochloride and maltose or linear or cyclic dextrin, preferably cellulose or a cellulose derivative is mixed, and the resulting mixture is mixed.
  • a manufacturing method in which compression molding is performed by a direct tableting method can also produce tablets having a desired hardness.
  • Orthine hydrochloride and maltose or linear or cyclic dextrin preferably cellulose or Among the components of the tablet containing a cellulose derivative, a mixture containing at least orthine hydrochloride and maltose or a linear or cyclic dextrin is granulated, and then mixed with the remaining components. Even with a manufacturing method for compression molding (manufacturing method for compression molding by the indirect tableting method), tablets with the desired hardness can be obtained. It is possible to elephants.
  • the apparatus used for compression molding is not particularly limited, and for example, a compressor such as a rotary compression molding machine or a hydraulic press machine can be used.
  • the manufacturing method for compression molding by the direct tableting method described above is an extremely simple manufacturing method for compression molding by simply mixing each component of the tablet. Since no moisture etc. are added to it, it is preferable even though the stability of the components of the tablet is good.
  • the tablet of the present invention is a compression molding machine having a milling machine coated with a lubricant and coated with a trace amount of lubricant on the molding machine of the compression molding machine, and does not contain a lubricant.
  • V may be manufactured using the so-called external lubrication compression molding method!
  • a granulation method in the case of granulating all or a part of each component of the tablet of the present invention for example, a production method for compression molding by the indirect tableting method
  • a wet granulation method using purified water, ethanol, etc. a dry granulation method, etc.
  • the apparatus used for granulation is not particularly limited, and for example, a fluidized bed granulator, a rolling agitation granulator, an extrusion granulator, or the like can be used.
  • the content of at least 50% of ortho-hydrochloride, maltose, linear or cyclic dextrin, and cellulose or cellulose derivatives in the tablet mass is made uniform. Therefore, it is preferable. In addition, it is preferable to reduce the addition of moisture and the like as much as possible during granulation because of the stability of the components of the tablet.
  • the tablet of the present invention may be, for example, a sugar-coated tablet or a coated tablet coated with sugar, sugar alcohol or the like for the purpose of improving smoothing, moisture proofing, storage stability and the like. .
  • the tablet of the present invention can be ingested as food, pharmaceuticals, etc., and when ingested in the form of tablet food for daily nutritional intake, the intake as ortine hydrochloride is lOOmg to 2g. It is preferable that In the tablet of the present invention, it is possible to reduce the number of tablets to be taken by containing ortin hydrochloride in an amount of 50% by mass or more, preferably 60% by mass or more. It is possible to further reduce the number of tablets, and the number of tablets to be taken per day is preferably 1 to 15.
  • L-Orthine hydrochloride 68.1 g (Product name: L-Orthine hydrochloride (Kyowa Hakko)), Microcrystalline cellulose 18.0 g (Product name: Avicel FD101 (Asahi Kasei Chemicals)), The same), 3.3 g sucrose fatty acid ester (Product name: DK ester F-20W (Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.), the same applies below), 0.6 g calcium phosphate (Product name: Tricalcium phosphate (Taipei Sangaku Sangyo ), The same applies below) and j8-cyclodextrin lO.Og (product name: Celdettas B-100 (manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.)) (Table type molding machine 6B-2M (Kikusui Seisakusho)) with a tablet hardness (measuring instrument: hardness tester KHT-20N
  • Example 1 ⁇ -cyclodextrin 10.0g in Example 1 was changed to maltose 10.0g (product name: Sanmalto Midori (manufactured by Hayashibara Shoji Co., Ltd.)), and tablets were obtained in the same manner as Example 1.
  • maltose 10.0g product name: Sanmalto Midori (manufactured by Hayashibara Shoji Co., Ltd.)
  • Example 1 Except for ⁇ -cyclodextrin lO.Og in Example 1, 18.0 g of microcrystalline cellulose was changed to 28.4 g, 3.3 g of sucrose fatty acid ester was changed to 3.0 g, and 0.6 g of calcium phosphate was changed to 0.5 g, as in Example 1. Compression molded.
  • ⁇ -cyclodextrin lO.Og in Example 1 was 10.0 g of lactose (product name: TABL ETTOSE 80 (manufactured by MEGGLE)), D-mann-tol lO.Og (product name: D-man-tol (oral) X-Nippon Kasei Chemical Co., Ltd.)) and partially ex- ified starch lO.Og (product name: PCS FC-30 (manufactured by Asahi Kasei Chemical Co., Ltd.)) and compression molded in the same manner as in Example 1.
  • lactose product name: TABL ETTOSE 80 (manufactured by MEGGLE)
  • D-mann-tol lO.Og product name: D-man-tol (oral) X-Nippon Kasei Chemical Co., Ltd.
  • partially ex- ified starch lO.Og product name: PCS FC-30 (manufactured by Asahi Kasei Chemical
  • a mixture of 81.7 kg of orthine hydrochloride and 12.0 kg of j8-cyclodextrin is dissolved in 5 kg aqueous solution of 0.6 kg pullulan (product name: pullulan PI-20 (produced by Hayashibara)) in water. And granulate with a fluidized bed granulator (FLO-120 type (Freund Sangyo Co., Ltd.)). Add 17.5 kg of microcrystalline cellulose, 3.3 kg of sucrose fatty acid ester and 0.6 kg of calcium phosphate to the resulting granulated product (78.6 kg), and mix using a co-calender. The resulting mixture is compressed using a rotary compression machine at a compression pressure of 10 kN to produce tablets with a diameter of 8 mm and 250 mg.

Abstract

　本発明は、オルニチン塩酸塩を高含量で含有することが可能な錠剤およびその製造方法を提供することを目的とし、オルニチン塩酸塩、およびマルトースまたは直鎖状もしくは環状のデキストリンを含有する錠剤、オルニチン塩酸塩、およびマルトースまたは直鎖状もしくは環状のデキストリンを含有する混合物を直接打錠法により圧縮成形することを特徴とするオルニチン塩酸塩を含有する錠剤の製造方法等を提供する。

Description

明 細 書
オル二チン塩酸塩を含有する錠剤
技術分野
[0001] 本発明は、オル-チン塩酸塩を含有する錠剤およびその製造方法に関する。
背景技術
[0002] L-オル-チンは、下垂体を刺激し成長ホルモンを分泌させること ("タリ-カル'ェン ドクリノロジー (Clinical Endocrinology)", 1982年，第 17卷，第 2号， ρ.119-122)、成長ホ ルモンの分泌を促進させることでタンパク合成を促進し筋肉合成を増強すること ("ァ ナルズ ·ォブ 'サ一ガリ (Annals of Surgery)", 1987年，第 206卷，第 5号， p.674-678)お よび肝機能障害により引き起こされる高アンモニア血症を改善し肝性脳症を予防す ること ("ジャーナル ·ォブ ·ファーマコロジ一'アンド ·イクスペリメンタル ·セラピュテイク ス (Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics) , 1997年,弟 283卷,第 1 号， p.ト 6)が知られている。 L-オル-チンを有効成分として含む製剤は、肥満防止と 肌修復の促進を目的としたサプリメント製品や、肝臓障害用の医薬品 ("ァミノ'ァシッ ズ (Amino Acids)", 1992年，第 3卷， p.147-153)としても知られている。
[0003] オル-チン塩酸塩は安価で安定な L-オル-チン原料として広く用いられて 、る。ォ ル-チン塩酸塩を含有する錠剤としてはこれまで、 L-オル-チン塩酸塩を錠剤質量 の 43.5%含有する錠剤が市販されている (協和発酵工業株式会社製「リメイクオル-チ ン」)。
[0004] 一方、例えば、微結晶セルロースのような錠剤用賦形剤と β -シクロデキストリンの ような結合剤を含む直接錠剤形成助剤 (特許文献 1参照)、単糖類及び二糖類並びに それらの糖アルコールカゝらなる糖類に、シクロデキストリン類が完全に溶解した溶液を 噴霧塗布し、造粒して得られる造粒物、並びに該造粒物に由来する圧縮錠剤 (特許 文献 2参照)等が開示され、シクロデキストリンを添加剤として錠剤の製造に用いること が知られている。
特許文献 1：特開平 5-339197号公報
特許文献 2：特開 2002-255796号公報 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、オル-チン塩酸塩を高含量で含有する錠剤およびその製造方 法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明は以下の (1)〜(9)に関する。
(1)オル-チン塩酸塩、およびマルトースまたは直鎖状もしくは環状のデキストリンを 含有する錠剤。
(2)オル-チン塩酸塩の含有量が、錠剤質量の 50%以上である前記 (1)記載の錠剤。
(3)マルトースまたは直鎖状もしくは環状のデキストリンの含有量が、錠剤質量の 5〜2 0%である前記 (1)または (2)記載の錠剤。
(4)マルトースまたは直鎖状もしくは環状のデキストリンカ、 j8 -シクロデキストリンであ る前記 (1)〜(3)のいずれかに記載の錠剤。
(5)さらにセルロースまたはセルロース誘導体を含有する前記 (1)〜(4)の 、ずれかに 記載の錠剤。
(6)セルロースまたはセルロース誘導体力 微結晶セルロースであり、その粒子径が 2 0〜60 μ mである前記 (5)記載の錠剤。
(7)錠剤硬度が 30〜150Nである前記 (1)〜(6)のいずれかに記載の錠剤。
(8)オル-チン塩酸塩、およびマルトースまたは直鎖状もしくは環状のデキストリンを 含有する混合物を直接打錠法により圧縮成形することを特徴とするオル二チン塩酸 塩を含有する錠剤の製造方法。
(9)オル-チン塩酸塩、およびマルトースまたは直鎖状もしくは環状のデキストリンを 含有する混合物を造粒する工程およびそれに続く圧縮成形工程を含むことを特徴と するオル-チン塩酸塩を含有する錠剤の製造方法。
発明の効果
[0007] 本発明によれば、オル-チン塩酸塩を高含量で含有する錠剤とその製造方法を提 供することができる。 発明を実施するための最良の形態
[0008] 本発明の錠剤は、オル二チン塩酸塩、およびマルトースまたは直鎖状もしくは環状 のデキストリンを含有し、好ましくはさらにセルロースまたはセルロース誘導体を含有 する。
[0009] 本発明の錠剤は、所望により糖類、滑沢剤、流動化剤、甘味剤、酸味料、結合剤、 抗酸化剤、着色剤、香料、崩壊剤等を含有していてもよい。
[0010] 本発明におけるオル二チン塩酸塩は、 L体、 D体、および L体と D体の混合物の!/ヽず れでもよく、好ましくは L—オノレニチン塩酸塩 ((S)— 2,5— diaminopentanoic acid monohydr ◦chloride)があげられる。本発明におけるオル-チン塩酸塩は、結晶または結晶性の 粉末であることが好ましぐ純度は 98%以上であることが好ましぐ乾燥減量は 0.2%以 下であることが好ましい。オル-チン塩酸塩の製造方法は特に限定されず、発酵法、 合成法、精製法等を含む製造法によって製造することができる。オル二チン塩酸塩 の粒度分布は特に限定されな 、。オル-チン塩酸塩は例えば協和発酵工業株式会 社、株式会社協和ウェルネス等から購入することができる (製品名丄-オル二チン塩酸 塩)。本発明の錠剤では、オル-チン塩酸塩を、錠剤中に 50質量 %以上含有させるこ とが可能であり、 60質量 %以上含有させることも可能である。
[0011] 本発明におけるマルトースまたは直鎖状もしくは環状のデキストリンは、ビラノース型 のグルコース 2〜数十分子が a -1,4結合で直鎖状または環状に結合した骨格を有す る糖のことであり、該直鎖状または環状に結合した骨格にグルコース 1〜3分子による 分岐鎖や、該骨格上の 1個以上の水酸基の水素が、炭素数 1〜6のアルキル、ヒドロ キシル化された炭素数 1〜6のアルキル、カルボキシル化された炭素数 1〜6のアルキ ルまたは炭素数 1〜6のアルキルォキシカルボ-ル化された炭素数 1〜6のアルキル によって置換されて形成されて 、るエーテルを含んで 、てもよ 、。マルトースまたは 直鎖状もしくは環状のデキストリンは、自然界力 得られるもの、化学合成法により得 られるもののいずれでもよぐ市販のものを用いることもでき、精製品でも粗精製品で ちょい。
[0012] 本発明における直鎖状または環状のデキストリンとしては、例えばマルトデキストリン 、デキストロース、 α -シクロデキストリン、 j8 -シクロデキストリン、 γ -シクロデキストリン 等があげられ、好ましくは oc -シクロデキストリン、 β -シクロデキストリンまたは γ -シク ロデキストリンがあげられ、より好ましくは 13 -シクロデキストリンがあげられる。
マルトースまたは直鎖状もしくは環状のデキストリンの平均粒子径は、例えば 1〜150 μ m、好ましくは 5〜100 μ m、より好ましくは 10〜80 μ m、特に好ましくは 30〜60 μ mで ある。平均粒子径は、例えばレーザー回折型粒度分布測定装置 (HEROS&RODOS、 日本電子社製)を用いて測定することができる。
[0013] マルトースまたは直鎖状もしくは環状のデキストリンの水分含量は 0〜10質量 %であ ることが好ましぐ 0.01〜5質量％であることがより好ましい。
[0014] 本発明におけるマルトースまたは直鎖状もしくは環状のデキストリンの平均粒子径 および水分含量の前記の値は、錠剤が褐色化して錠剤の品質が低下することをより 防止する作用においても好ましい。また、マルトースまたは直鎖状もしくは環状のデ キストリンのうち、例えば環状のデキストリンを用いた場合は、錠剤がより褐色化しにく ぐ錠剤の品質に関する点において環状のデキストリンを選択することがより好ましい
[0015] 本発明の錠剤中でマルトースまたは直鎖状もしくは環状のデキストリンが占める割 合は、 1〜50質量％であることが好ましぐ 5〜20質量％であることがより好ましい。
[0016] 本発明におけるセルロースまたはセルロース誘導体としては、例えば、微結晶セル ロース、粉末セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等があげられ、好ま しくは微結晶セルロース等があげられる。セルロースまたはセルロース誘導体の粒子 径は特に限定されないが、約 20〜60 mであることが好ましい。セルロースまたはセ ルロース誘導体の粒子は、錠剤の硬度、崩壊性等をより高めるために、嵩密度が 0.1 5〜0.4g/cm3の粒子であることが好ましぐまた、錠剤の含量均一性や製造速度等を より高めるために、安息角が 40〜50度の粒子であることが好ましい。セルロースまた はセルロース誘導体の製造方法は特に限定されな 、が、例えば微結晶セルロースは
、例えばパルプ繊維等を加水分解し、非微結晶セルロースを除去して粉砕、乾燥し て製造することができる。
[0017] 本発明の錠剤中でセルロースまたはセルロース誘導体が占める割合は、製剤にお ける一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されないが、 1〜30質量 %であるこ と力 S好ましく、 10〜25質量 %であることがより好ましい。
[0018] 糖類としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば単糖 類、二糖類、糖アルコール、オリゴ糖等があげられ、好ましくは糖アルコールがあげら れる。
[0019] 単糖類としては、例えばグルコース、キシロース、ガラクトース、フラクトース等があげ られる。二糖類としては、例えばトレハロース、蔗糖、乳糖、パラチノース等があげられ る。糖アルコールとしては、例えばマルチトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリ トール等があげられる。オリゴ糖としては、例えばラフイノース、ィヌロオリゴ糖 (チコリオ リゴ糖)、ノラチノースオリゴ糖等があげられる。
[0020] 糖類の形状は特に制限されないが、微結晶または微粒子の形態が好ましぐその 平均粒子径は、例えば 1〜100 μ m、好ましくは 5〜80 μ m、より好ましくは 10〜60 μ m 、特に好ましくは 30〜50 /ζ πιである。本発明の錠剤中で糖類が占める割合は、製剤 における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
[0021] 滑沢剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、 ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等のステアリン酸ま たはその金属塩、ショ糖脂肪酸エステルまたはグリセリン脂肪酸エステル、硬化油脂 、二酸化ケイ素、リン酸カルシウム等があげられる。滑沢剤は、錠剤の表面のみにあ つても、錠剤内部に分散していてもよい。本発明の錠剤中で滑沢剤が占める割合は 、 0.01〜20質量％であることが好ましぐ 0.3〜5質量％であることがより好ましい。
[0022] 流動化剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば 、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、微粒ニ酸ィ匕ケィ素等があげられる。本発 明の錠剤中で流動ィ匕剤が占める割合は、 0〜20質量 %であるのが好ましぐ 0.01〜10 質量％であるのがより好ましぐ 0.05〜5質量％であるのが特に好ましい。
[0023] 甘味剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、 サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン 等があげられる。本発明の錠剤中で甘味剤が占める割合は、製剤における一般的な 使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
[0024] 酸味料としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、 クェン酸、酒石酸、リンゴ酸等があげられる。本発明の錠剤中で酸味料が占める割合 は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
[0025] 結合剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、 ゼラチン、プルラン等があげられる。本発明の錠剤中で結合剤が占める割合は、製 剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
[0026] 抗酸化剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば 、トコフエロール、ァスコルビン酸、塩酸システィン、 L-ァスコルビン酸ステアリン酸ェ ステル等があげられる。本発明の錠剤中で抗酸化剤が占める割合は、製剤における 一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
[0027] 着色剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限はされないが、例えば 、食用黄色 5号、食用赤色 2号、食用青色 2号、カロチノイド色素、トマト色素等があげ られる。本発明の錠剤中で着色剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量 の範囲内であれば特に限定されな 、。
[0028] 香料としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、レ モンフレーバー、レモンライムフレーバー、グレープフノレーッフレーノ 一、アツプノレフ レーバー等があげられる。本発明の錠剤中で香料が占める割合は、製剤における一 般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
[0029] 崩壊剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、 コーンスターチ、バレイショデンプン等があげられる。本発明の錠剤中で崩壊剤が占 める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
[0030] 本発明の錠剤は、例えばかけ、くずれ等が生じない硬度を有しているのが好ましい 。錠剤の硬度は、一般的に錠剤硬度計で錠剤の直径方向の破壊強度として測定さ れるが、その値は 20〜200Nであるのが好ましぐ 30〜150Nであるのがより好ましぐ 40 〜100Nであるのが特に好ましい。錠剤の硬度は、市販の錠剤破壊強度測定機、例え ば、富山産業製 TH-203CP型等により測定できる。
[0031] 本発明の錠剤の形状は、特に制限されないが、例えば丸錠、三角錠、砲丸錠等が 好ましい。本発明の錠剤の大きさは、特に制限されないが、例えば質量で 0.1〜2g、 直径で 0.3〜2.0cmであるのが好ましい。 [0032] 本発明の錠剤は、例えば上述した該錠剤の各構成成分を粉末のまま混合するか、 該構成成分の一部を造粒物とした後に残りの成分を混合するか、該構成成分の全て を造粒する工程、次 ヽで得られた混合物または造粒物を圧縮成形することにより錠 剤を製造する工程を含む製造方法で製造することができる。より具体的には、オル- チン塩酸塩、およびマルトースまたは直鎖状もしくは環状のデキストリン、好ましくはさ らにセルロースまたはセルロース誘導体を含有する該錠剤の各構成成分を混合し、 得られた混合物を直接打錠法により圧縮成形する製造方法でも、所望の硬度を有す る錠剤を製造することができ、またオル-チン塩酸塩、およびマルトースまたは直鎖 状もしくは環状のデキストリン、好ましくはさらにセルロースまたはセルロース誘導体を 含有する該錠剤の各構成成分のうち、少なくともオル-チン塩酸塩、およびマルトー スまたは直鎖状もしくは環状のデキストリンを含有する混合物を造粒した後、残りの構 成成分と混合して圧縮成形する製造方法 (間接打錠法により圧縮成形する製造方法) でも、所望の硬度を有する錠剤を製造することができる。圧縮成形に用いる機器は、 特に限定されず、例えばロータリー圧縮成形機、油圧プレス機等の圧縮機を用いる ことができる。前記の直接打錠法により圧縮成形する製造方法は、錠剤の各構成成 分をただ単に混合するだけで圧縮成形に付する極めて簡便な製造方法であるので 好ましぐ製造工程中に該構成成分に水分等の添加をしていないので、錠剤の構成 成分の安定性等にぉ 、ても好まし 、。
[0033] 本発明の錠剤は、圧縮成形機の杵臼にあらカゝじめ極微量の滑沢剤を塗布し、滑沢 剤が塗布された杵臼を有する圧縮成形機で滑沢剤を含有しない混合物を圧縮成形 する、 V、わゆる外部滑沢圧縮成形方法を用いて製造してもよ!/、。
[0034] 本発明の錠剤の各構成成分の全てまたは該構成成分の一部を造粒する場合 (例え ば前記の間接打錠法により圧縮成形する製造方法等)においての造粒方法としては 、例えば精製水、エタノール等を用いた湿式造粒法、乾式造粒法等をあげることがで きる。造粒に用いる機器は、特に限定されず、例えば流動層造粒機、転動撹拌造粒 機、押し出し造粒機等を用いることができる。前記間接打錠法により圧縮成形する製 造方法は、錠剤質量中 50%以上のオル-チン塩酸塩、マルトースまたは直鎖状もしく は環状のデキストリン、およびセルロースまたはセルロース誘導体の含量を均一にす るためにおいて好ましい。また、造粒時にできるだけ水分等の添加を減らすことは、 錠剤の構成成分の安定性等にぉ 、て好まし 、。
[0035] 本発明の錠剤は、さら〖こ、防湿性、保存安定性等の向上のため、例えば糖、糖アル コール等によりコ一ティングされた糖衣錠又はコ一ティング錠であってもよ 、。
[0036] 本発明の錠剤は、食品、医薬品等として、摂取することができ、日々の栄養摂取を 目的に錠剤食品の形態で摂取する場合、オル-チン塩酸塩としての摂取量は lOOmg 〜2gであることが好ましい。本発明の錠剤では、オル-チン塩酸塩を、錠剤中に 50質 量 %以上含有させることで服用する錠剤数を減らすことが可能であり、好ましくは 60質 量 %以上含有させて、服用する錠剤数をさらに減らすことが可能であり、 1日に服用す る錠剤の個数は、 1〜15個となるようにすることが好ま 、。
[0037] 以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施 例に限定されるものではない。
実施例 1
[0038] L-オル-チン塩酸塩 68.1g (製品名： L-オル-チン塩酸塩 (協和発酵社製))、微結晶 セルロース 18.0g (製品名:アビセル FD101 (旭化成ケミカルズ社製)、以下同様)、ショ糖 脂肪酸エステル 3.3g (製品名: DKエステル F- 20W (第一工業製薬社製）、以下同様)、 リン酸カルシウム 0.6g (製品名:リン酸三カルシウム (太平ィ匕学産業社製)、以下同様)お よび j8 -シクロデキストリン lO.Og (製品名:セルデッタス B- 100(日本食品化工社製）、以 下同様)を、ポリエチレン袋内で十分に混合した後、単発式圧縮成形機 (竪型成形機 6B- 2M (菊水製作所))で、錠剤硬度 (測定機器:硬度測定器 KHT- 20N (藤原製作所製) 、以下同様)が 80Nになるように圧縮成形することで、直径 8mm、 250mgの錠剤を得た 本錠剤は、打錠障害を起こすこと無く製造できた。また該錠剤を 40°Cで 1ヶ月保存し ても、外観および性状に変化は見られなカゝつた。
実施例 2
[0039] 実施例 1における β -シクロデキストリン 10.0gをマルトース 10.0g (製品名:サンマルトミ ドリ (林原商事社製))にし、実施例 1と同様に錠剤を得た。
本錠剤は、打錠障害を起こすこと無く製造できた。 [0040] 比較例 1
実施例 1における β -シクロデキストリン lO.Ogを除き、微結晶セルロース 18.0gを 28.4 gにし、ショ糖脂肪酸エステル 3.3gを 3.0gにし、リン酸カルシウム 0.6gを 0.5gにして、実 施例 1と同様に圧縮成形した。
成形中にラミネーシヨンが発生し、錠剤は製造できな力つた。
[0041] 比較例 2〜4
実施例 1における β -シクロデキストリン lO.Ogを、それぞれ乳糖 10.0g (製品名: TABL ETTOSE 80(MEGGLE社製))、 D-マン-トール lO.Og (製品名: D-マン-トール (経口用 X日研化成社製))および部分 ex化デンプン lO.Og (製品名： PCS FC- 30(旭化成ケミカ ル社製))にし、実施例 1と同様に圧縮成形した。
V、ずれも成形中にラミネーシヨンが発生し、十分な硬度の錠剤を得ることはできなか つた o
[0042] [表 1]
Figure imgf000010_0001
実施例 3
[0043] 連続打錠機を用いた錠剤の製造例 (直打）
オル-チン塩酸塩 136.2kg、微結晶セルロース 36.0kg、ショ糖脂肪酸エステル 6.6kg 、リン酸カルシウム 1.2kgおよび j8 -シクロデキストリン 20.0kgを、コ-カルプレンダー (C B-1200プレンダー (日本乾燥機株式会社製)、以下同様)を用いて混合した。得られた 混合物をロータリー圧縮成形機 (VIRG0524SS1AY (菊水制作所社製)、以下同様)を 用いて、圧縮成形圧 10kNで圧縮成形して、直径 8mm、 250mgの錠剤を製造した。圧 縮成形障害は認められず、錠剤硬度は 81N(n=20の平均値)であった。
実施例 4
[0044] 連続打錠機を用いた錠剤の製造例 (造粒）
オル-チン塩酸塩 81.7kgと、 j8 -シクロデキストリン 12.0kgとの混合物を、プルラン 0.6 kg (製品名プルラン PI-20(林原社製))を水に溶カゝして 5%水溶液にしたものを用い流動 層造粒機 (FLO- 120型 (フロイント産業社製))で造粒する。得られる造粒物 (78.6kg)に 微結晶セルロース 17.5kg、ショ糖脂肪酸エステル 3.3kgおよびリン酸カルシウム 0.6kg を加え、コ-カルプレンダーを用いて混合する。得られる混合物をロータリー圧縮成 形機を用いて、圧縮成形圧 10kNで圧縮成形して、直径 8mm、 250mgの錠剤を製造す る。
産業上の利用可能性
[0045] 本発明によれば、オル-チン塩酸塩を高含量で含有する錠剤とその製造方法を提 供することができる。

Claims

請求の範囲
[1] オル二チン塩酸塩、およびマルトースまたは直鎖状もしくは環状のデキストリンを含 有する錠剤。
[2] オル-チン塩酸塩の含有量が、錠剤質量の 50%以上である請求項 1記載の錠剤。
[3] マルトースまたは直鎖状もしくは環状のデキストリンの含有量力 錠剤質量の 5〜20
%である請求項 1または 2記載の錠剤。
[4] マルトースまたは直鎖状もしくは環状のデキストリンカ、 j8 -シクロデキストリンである 請求項 1〜3のいずれかに記載の錠剤。
[5] さらにセルロースまたはセルロース誘導体を含有する請求項 1〜4のいずれかに記 載の錠剤。
[6] セルロースまたはセルロース誘導体力 微結晶セルロースであり、その粒子径が 20
〜60 μ mである請求項 5記載の錠剤。
[7] 錠剤硬度が 30〜150Nである請求項 1〜6のいずれかに記載の錠剤。
[8] オル二チン塩酸塩、およびマルトースまたは直鎖状もしくは環状のデキストリンを含 有する混合物を直接打錠法により圧縮成形することを特徴とするオル二チン塩酸塩 を含有する錠剤の製造方法。
[9] オル二チン塩酸塩、およびマルトースまたは直鎖状もしくは環状のデキストリンを含 有する混合物を造粒する工程およびそれに続く圧縮成形工程を含むことを特徴とす るオル-チン塩酸塩を含有する錠剤の製造方法。
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