CN101111242A - 含有鸟氨酸盐酸盐的片剂 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于，提供一种可以以高含量含有鸟氨酸盐酸盐的片剂及其制造方法，提供一种含有鸟氨酸盐酸盐和麦芽糖或直链状或者环状的糊精的片剂，提供一种含有鸟氨酸盐酸盐的片剂的制造方法等，其特征在于，利用直接压片法将含有鸟氨酸盐酸盐和、麦芽糖和直链状或者环状的糊精中至少一种的混合物进行压缩成形。

Description

含有鸟氨酸盐酸盐的片剂

技术领域

本发明涉及一种含有鸟氨酸盐酸盐的片剂及其制造方法。

背景技术

已知L-鸟氨酸具有以下作用：刺激脑垂体使其分泌生长激素(“临床内分泌学(Clinical Endocrinology)”，1982年，第17卷，第2号，p.119-122)；通过促进生长激素的分泌而促进蛋白质合成、增强肌肉合成(“外科学纪事(Annals of Surgery)”，1987年，第206卷，第5号，p.674-678)；改善由肝功能损伤引起的高氨血症、预防肝性脑病(“药理学和实验治疗学杂志(Journal of Pharmacology&Experimental Therapeutics)”，1997年，第283卷，第1号，p.1-6)。还已知含有L-鸟氨酸作为有效成分的药物制剂作为用于防止肥胖和促进皮肤修复的营养强化制品、肝脏损伤用药品(“氨基酸(AminoAcids)”，1992年，第3卷，p.147-153)。

鸟氨酸盐酸盐作为价廉又稳定的L-鸟氨酸原料而广泛使用。作为含有鸟氨酸盐酸盐的片剂，迄今为止，市售的有含有L-鸟氨酸盐酸盐占片剂质量的43.5％的片剂(协和发酵工业株式会社制「リメイクオルニチン」)。

另一方面，已知将环糊精作为添加剂用于片剂的制造。例如公开有：含有微晶纤维素之类的片剂用赋形剂和β-环糊精之类的粘合剂的直接形成片剂的助剂(参照专利文献1)；将环糊精类完全溶解的溶液，喷雾涂敷在包括单糖类以及二糖类和这些糖类的糖醇的糖类上，进行造粒得到的颗粒，以及由该颗粒得到的压缩片剂(参照专利文献2)等。

专利文献1：JP-A-1993-339197号公报

专利文献2：JP-A-2002-255796号公报

发明内容

本发明的目的在于，提供一种以高含量含有鸟氨酸盐酸盐的片剂及其制造方法。

本发明涉及以下(1)～(9)个方面。

(1)一种片剂，其中，含有鸟氨酸盐酸盐，和麦芽糖和直链状或者环状糊精中的至少一种。

(2)如上述(1)所述的片剂，其中，鸟氨酸盐酸盐的含量占片剂质量的50％以上。

(3)如上述(1)或(2)所述的片剂，其中，麦芽糖和直链状或者环状糊精的至少一种的含量占片剂质量的5～20％。

(4)如上述(1)～(3)任一项所述的片剂，其中，麦芽糖和直链状或者环状糊精的至少一种是β-环糊精。

(5)如上述(1)～(4)任一项所述的片剂，其还含有纤维素或纤维素衍生物。

(6)如上述(5)所述的片剂，其中，纤维素或纤维素衍生物是微结晶纤维素，其粒径为20～60μm。

(7)如上述(1)～(6)任一项所述的片剂，其片剂的硬度是30～150N。

(8)一种含有鸟氨酸盐酸盐的片剂的制造方法，其特征在于，利用直接压片法，将含有鸟氨酸盐酸盐和，麦芽糖和直链状或环状的糊精中的至少一种的混合物进行压缩成形。

(9)一种含有鸟氨酸盐酸盐的片剂的制造方法，其特征在于，其包括：

将含有鸟氨酸盐酸盐和，麦芽糖和直链状或环状的糊精中的至少一种的混合物进行造粒的工序，和

压缩成形造粒后的混合物的工序。

根据本发明，可以提供一种以高含量含有鸟氨酸盐酸盐的片剂及其制造方法。

具体实施方式

本发明的片剂含有鸟氨酸盐酸盐和，麦芽糖和直链状或环状糊精中的至少一种，优选还含有纤维素或纤维素衍生物。

本发明的片剂，也可以根据要求含有糖类、润滑剂、助流剂、甜味剂、酸味剂、粘合剂、抗氧化剂、着色剂、香料、崩解剂等。

对本发明中的鸟氨酸盐酸盐而言，可以例举L体、D体、及L体与D体混合物的任一种，优选L-鸟氨酸盐酸盐((S)-diaminopentanoicacid monohydrochloride)。本发明中的鸟氨酸盐酸盐优选为结晶或结晶性的粉末，纯度优选为98％以上，干燥失重优选为0.2％以下。鸟氨酸盐酸盐的制造方法没有特别限制，可以用包括发酵法、合成法、精制法等的制造方法制造。鸟氨酸盐酸盐的粒度分布没有特别限定。鸟氨酸盐酸盐可以从例如协和发酵工业株式会社、株式会社协和ウエルネス等购入(产品名：L-鸟氨酸盐酸盐)。在本发明的片剂中，可以使鸟氨酸盐酸盐的含量占片剂的50质量％以上，也可以含有60质量％以上。

本发明中的麦芽糖和直链状或环状的糊精中的至少一种，是具有吡喃糖型的葡萄糖2～数十分子以α-1，4键键合成直链状或环状而成的骨架的糖。在该键合成直链状或环状的骨架上可以含有由葡萄糖1～3分子形成的支链或通过如下方法形成的醚，所述醚是通过如下方法形成的，用碳数为1～6的烷基、羟基化的碳数1～6的烷基、羧基化的碳数1～6的烷基或碳数1～6的烷氧基羰基化的碳数1～6的烷基取代该骨架上的1个以上的羟基的氢而形成的。麦芽糖、直链状或环状的糊精可以是从自然界得到的，也可以是通过化学合成法得到的，也可以使用市售的，精制品、粗精制品均可。

本发明中的直链状或环状糊精例如有：麦芽糖糊精、右旋糖、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精等。优选α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，更优选β-环糊精。

麦芽糖和直链状或者环状糊精中至少一种的平均粒径例如为1～150μm，优选为5～100μm，更优选为10～80μm，特别优选为30～60μm。平均粒径可以用例如激光衍射粒度分布测定装置(HEROS&RODOS、日本电子社制)测定。

麦芽糖和直链状或者环状糊精中至少一种的水含量优选为0～10质量％，更优选为0.01～5质量％。

本发明中的麦芽糖或直链状或者环状糊精的平均粒径以及水含量的上述值，即使在进一步防止因片剂的褐色化导致的片剂质量的降低的作用方面也是优选的。另外，麦芽糖或直链状或者环状糊精中，例如，在使用环状糊精时，在片剂更难以褐色化、有关片剂的质量方面，更优选选择环状糊精。

在本发明的片剂中，麦芽糖或直链状或者环状糊精所占的比例优选为1～50质量％，更优选为5～20质量％。

作为本发明中的纤维素或纤维素衍生物，可例举例如微晶纤维素、粉末纤维素、羧甲基纤维素钙等。优选微晶纤维素等。纤维素或纤维素衍生物的粒径没有特别限制，优选为约20～60μm。为了进一步提高片剂的硬度、崩解性等，纤维素或纤维素衍生物的粒子优选体积密度为0.15～0.4g/cm³的粒子，另外，为了进一步提高片剂的含量均匀性和制造速度等，优选静止角为40～50度的粒子。纤维素或纤维素衍生物的制造方法没有特别限制，例如，微晶纤维素可以如下制造：将例如纸浆纤维等水解，除去非微晶纤维素，进行粉碎、干燥。

在本发明的片剂中，纤维素或纤维素衍生物所占的比例，只要是制剂中的一般使用的量的范围，就没有特别限制，优选为1～30质量％，更优选为10～25质量％。

作为糖类，只要是可以在食品等中使用的糖类，就没有特别限制，例如有：单糖类、二糖类、糖醇、寡糖等，优选糖醇。

单糖类例如有：葡萄糖、木糖、半乳糖、果糖等。二糖例如有：海藻糖、蔗糖、乳糖、巴拉金糖(paratinose)等。糖醇例如有：麦芽糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、木糖醇等。寡糖例如有：棉子糖、菊粉低聚糖(inulooligosaccharide)(来自于菊苣的寡糖)、巴拉金糖寡糖等。

糖类的形状没有特别限制，但是优选微晶或微粒子的形态。其平均粒径例如为1～100μm、优选5～80μm、更优选10～60μm、特别优选30～50μm。在本发明的片剂中，糖类所占的比例只要是制剂中的一般使用的量的范围，就没有特别限制。

作为润滑剂，只要是可以在食品等中使用的，就没有特别限制。例如有：硬脂酸，硬脂酸镁、硬脂酸钙等的硬脂酸金属盐，蔗糖脂肪酸酯或甘油脂肪酸酯，固化油脂，二氧化硅，磷酸钙等。润滑剂可以只存在于片剂的表面，也可以分散在片剂内部。在本发明的片剂中润滑剂所占的比例优选为0.01～20质量％，更优选为0.3～5质量％。

作为助流剂，只要是可以在食品等中使用的，就没有特别限制，例如有：磷酸钙、磷酸氢钙、微粒二氧化硅等。本发明的片剂中助流剂所占的比例，优选为0～20质量％，更优选为0.01～10质量％，特别优选为0.05～5质量％。

作为甜味剂，只要是在食品等中可以使用的，就没有特别限制。例如有：糖精钠、甘草酸二钾、天冬甜素、甜叶菊(stevia)、奇甜蛋白(thaumatin)等。在本发明的片剂中甜味剂所占的比例，只要是制剂中的一般使用量的范围，就没有特别限制。

作为酸味剂，只要是在食品等中可以使用的，就没有特别限制。例如有：柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。在本发明的片剂中酸味剂所占的比例，只要是制剂中的一般使用量的范围，就没有特别限制。

作为粘合剂，只要是在食品等中可以使用的，就没有特别限制。例如有：明胶、芽酶菌糖等。在本发明的片剂中粘合剂所占的比例，只要是制剂中的一般使用量的范围，就没有特别限制。

作为抗氧化剂，只要是在食品等中可以使用的，就没有特别限制。例如有：维生素E、抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、L-抗坏血酸硬脂酸酯等。在本发明的片剂中抗氧化剂所占的比例，只要是制剂中的一般使用量的范围，就没有特别限制。

作为着色剂，只要是在食品等中可以使用的，就没有特别限制。例如有：食用黄5号、食用红2号、食用蓝2号、类胡萝卜素、番茄色素等。在本发明的片剂中着色剂所占的比例，只要是制剂中的一般使用量的范围，就没有特别限制。

作为香料，只要是在食品等中可以使用的，就没有特别限制。例如有：柠檬香精、柠檬-白柠檬香精、葡萄柚香精、苹果香精等。在本发明的片剂中香料所占的比例，只要是制剂中的一般使用量的范围，就没有特别限制。

作为崩解剂，只要是在食品等中可以使用的，就没有特别限制。例如有：玉米淀粉、马铃薯淀粉等。在本发明的片剂中崩解剂所占的比例，只要是制剂中的一般使用量的范围，就没有特别限制。

本发明的片剂，优选具有不发生例如破片、破碎等的硬度。片剂的硬度一般情况下是用片剂硬度计测定片剂直径方向的破坏强度，其值优选为20～200N，更优选30～150N，特别优选40～100N。片剂的硬度可以用市售的片剂破坏强度测定机、例如富山产业制TH-203CP型等测定。

本发明的片剂的形状，没有特别限制。优选例如圆片、三角片、圆球状片等。本发明片剂的大小，没有特别限制。优选例如以质量计为0.1～2g、以直径计为0.3～2.0cm。

本发明的片剂可以用包括如下工序的制造方法制造。例如，将上述该片剂的各构成成分以粉末状直接混合，或在将该构成成分的一部分作成颗粒后将剩余部分混合，或将该构成成分全部进行造粒的工序；然后将得到的混合物或颗粒通过压缩成形来制造片剂的工序。更具体地来讲，将含有鸟氨酸盐酸盐和，麦芽糖、直链状或者环状的糊精中至少一种、优选还含有纤维素或纤维素衍生物的该片剂的各构成成分混合，利用直接压片法将得到的混合物压缩成形的制造方法，可以制造具有所要求的硬度的片剂，或者，用如下制造方法(利用间接压片法压缩成形的制造方法)也可以制造具有所要求的硬度的片剂。即：在含有鸟氨酸盐酸盐和，麦芽糖、直链状或环状的糊精中至少一种、优选还含有纤维素或纤维素衍生物的该片剂的各构成成分中，至少将含有鸟氨酸盐酸盐和麦芽糖或直链状或环状的糊精的混合物造粒后，与剩余的构成成分混合后压缩成形的制造方法。用于压缩成形的机器没有特别限定，例如可以使用旋转压缩成形机、油压机等压缩机。利用上述直接压片法压缩成形的制造方法，因为是只将片剂各构成成分简单混合而压缩成形的极其简单的制造方法，故优选，又因为在制造工序中不向该构成成分中添加水分等，所以在片剂的构成成分的稳定性等方面也优选。

本发明的片剂，可以用如下方法制造，即，在压缩成形机的冲头和冲模上预先涂布极微量的润滑剂，用具有涂布了润滑剂的冲头和冲模的压缩成形机，将不含有润滑剂的混合物压缩成形的所谓的外部润滑压缩成形方法。

作为将本发明的片剂的各构成成分的全部或该构成成分的一部分造粒时(例如利用上述的间接压片法压缩成形的制造方法等)的造粒方法，可以举出例如用蒸馏水、乙醇等的湿式造粒法、干式造粒法等。造粒所用的机器没有特别限定，例如可以使用流化床制粒机、转动搅拌制粒机、挤压造粒机等。利用上述间接压片法压缩成形的制造方法，因使占片剂质量中50％以上的鸟氨酸盐酸盐、麦芽糖和直链状或者环状的糊精中的至少一种以及纤维素或纤维素衍生物的含量均匀而优选。另外，从片剂的构成成分的稳定性等方面考虑，优选在造粒时尽可能减少水分等的添加。

对本发明的片剂而言，为了进一步改善防湿性、保存稳定性等，例如，也可以是利用糖、糖醇等进行了表面涂层的糖衣片或涂层片。

本发明的片剂可以作为食品、药品等摄取，在为了摄取每日的营养而以片剂食品的形态摄取时，鸟氨酸盐酸盐的摄取量优选为100mg～2g。在本发明的片剂中，通过使鸟氨酸盐酸盐在片剂中占50质量％以上，可以减少所服用的片剂数。优选使其含有60质量％以上，可以更进一步减少服用的片剂数。每日服用的片剂数优选为1～15片。

下面，根据实施例进一步详细地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。

实施例1

将L-鸟氨酸盐酸盐68.1g(产品名：L-鸟氨酸盐酸盐(协和发酵社制))、微晶纤维素18.0g(产品名：Avicel FD101(旭化成ケミカルズ社制)、以下同)、蔗糖脂肪酸酯3.3g(产品名：DK ester F-20W(第一工业制药社制)、以下同)、磷酸钙0.6g(产品名；磷酸三钙(太平化学产业社制)、以下同)、和β-环糊精10.0g(产品名：Celdex B-100(日本食品化工社制)、以下同)在聚乙烯袋内充分混合后，用单发式压缩成形机(竖型制片机6B-2M(菊水制作所))，通过压缩成形使片剂硬度(测定机器：硬度测定器KHT-20N(藤原制作所制)、以下同)为80N，得到直径8mm的250mg的片剂。

本片剂可以没有发生压片障碍地进行制造。另外，即使在40℃温度下保存1个月，该片剂的外观和性状也没有变化。

实施例2

将实施例1中的β-环糊精10.0g变更为麦芽糖10.0g(产品名：サンマルトミドリ(林原商事社制))，其余和实施例1相同，得到片剂。

本片剂可以没有发生压片障碍地进行制造。

比较例1

不使用实施例1中的β-环糊精10.0g，将微结晶纤维素18.0g变更为28.4g、将蔗糖脂肪酸酯3.3g变更为3.0g、将磷酸钙0.6g变更为0.5g，和实施例1同样进行压缩成形。

成形中发生起层(lamination)，不能制造片剂。

比较例2～4

将实施例1中的β-环糊精10.0g分别变更为乳糖10.0g(产品名：TABLETTOSE 80(MEGGLE社制))、D-甘露醇10.0g(产品名：D-甘露醇(口服用)(日研化成社制))和部分凝胶化淀粉10.0g(产品名：PCSFC-30(旭化成ケミカル社制))，和实施例1同样进行压缩成形。

成形中都发生了起层，不能得到足够硬度的片剂。

表1

	实施例1	实施例2	比较例1	比较例2	比较例3	比较例4
							鸟氨酸盐酸盐	68.1	68.1	68.1	68.1	68.1	68.1
微晶纤维素	18.0	18.0	28.4	18.0	18.0	18.0
							β-环糊精	10.0	-	-	-	-	-
麦芽糖	-	10.0	-	-	-	-
							乳糖	-	-	-	10.0	-	-
D-甘露醇	-	-	-	-	10.0	-
							部分凝胶化淀粉	-	-	-	-	-	10.0
蔗糖脂肪酸酯	3.3	3.3	3.0	3.3	3.3	3.3
							磷酸钙	0.6	0.6	0.5	0.6	0.6	0.6
制片障碍	可以没有问题地压片	可以没有问题地压片	起层	起层	起层	起层

实施例3

使用有连续压片机的片剂的制造例(直接压片)

将鸟氨酸盐酸盐136.2kg、微晶纤维素36.0kg、蔗糖脂肪酸酯6.6kg、磷酸钙1.2kg和β-环糊精20.0kg用圆锥形搅拌机(CB-1200搅拌机(日本干燥机株式会社制)、以下同)混合。将得到的混合物用旋转压缩成形机(VIRGO524SS1AY(菊水制作所社制、以下同))、以压缩成形压10kN进行压缩成形，制造直径8mm的250mg的片剂。没有出现压缩成形障碍，片剂硬度是81N(n＝20的平均值)。

实施例4

使用有连续压片机的片剂的制造例(造粒)

将芽霉菌糖(pullulan)0.6kg(产品名：芽霉菌糖PI-20(林原社制))溶于水，制成5％水溶液，使用该水溶液用流化床制粒机(FLO-120型(フロイント产业社制))对鸟氨酸盐酸盐81.7kg和β-环糊精12.0kg的混合物进行造粒。在得到的颗粒(78.6kg)中，加入微晶纤维素17.5kg、蔗糖脂肪酸酯3.3kg和磷酸钙0.6kg，用圆锥形搅拌机混合。将得到的混合物用旋转压缩成形机、以压缩成形压10kN进行压缩成形，制造直径8mm的250mg的片剂。

根据本发明，可以提供一种以高含量含有鸟氨酸盐酸盐的片剂及其制造方法。

Claims (9)

1.片剂，其含有：鸟氨酸盐酸盐、和

麦芽糖和直链状或者环状糊精中的至少一种。

2.如权利要求1所述的片剂，其中，鸟氨酸盐酸盐的含量占片剂质量的50％以上。

3.如权利要求1或2所述的片剂，其中，麦芽糖和直链状或者环状糊精中的至少一种的含量占片剂质量的5～20％。

4.如权利要求1～3任一项所述的片剂，其中，麦芽糖和直链状或环状糊精中的至少一种是β-环糊精。

5.如权利要求1～4任一项所述的片剂，其还含有纤维素或纤维素衍生物。

6.如权利要求5所述的片剂，其中，纤维素或纤维素衍生物是微晶纤维素，其粒径为20～60μm。

7.如权利要求1～6任一项所述的片剂，其中，片剂硬度是30～150N。

8.含有鸟氨酸盐酸盐的片剂的制造方法，其特征在于，包括利用直接压片法，将含有鸟氨酸盐酸盐和、麦芽糖和直链状或环状的糊精中至少一种的混合物进行压缩成形。

9.含有鸟氨酸盐酸盐的片剂的制造方法，其特征在于，其包括：

将含有鸟氨酸盐酸盐和、麦芽糖和直链状或环状的糊精中至少一种的混合物进行造粒的工序，和

进行压缩成形造粒后的混合物的工序。